Antimykotika R. Krause Sektion Infektiologie undTropenmedizin Universitätsklinik f. Innere Medizin Graz

Invasive Pilzinfektionen Candida Aspergillus Mucorales Others – Fusarium, Cryptococcus, Histoplasma, Pseudallescheria boydii/Scedosporium apiospermum (near drowning)…

Therapie invasiver Candida Infektionen Polyen – Lip. Ampho B Echinocandine – Caspofungin, Anidulafungin, Micafungin Azole – Fluconazol, Voriconazol, Posaconazol Andere – Z.B. Flucytosin

Cell wall Echinocandins -Caspofungin -Micafungin -Anidulafungin Groll, Piscetelli and Walsh Adv. Pharmacol 1998;44: Cell membrane Polyene antibiotics -Amphotericin B, L- AMB -Lipo. Nystatin Azole antifungals -Itraconazole -Fluconazole -Voriconazole -Posoconazole -Ravuconazole Antimykotika Nucleic acid (DNA, RNA) Flucytosin

Fluconazol Spektrum – Candida albicans – Cryptococcus spp. Resistenz/Unwirksamkeit – Candida glabrata (dosisabhängig), Candida krusei, Aspergillus, Mucorales

Fluconazol PK – 90% Bioverfügbarkeit Keine Beeinflussung durch Nahrung, pH Wert – Gute Penetration ins Gehirn und Auge – Hohe Konzentration im Harn – Renale Elimination – 30h Halbwertszeit Sanford guide 2014

Fluconazol Dosierung invasive Candidiasis u. Kryptokokkose – mg/kg KG (6-12mg/kg KG) – 10-15mg/kg KG bei RRT Prophylaxe – mg po Harnwegsinfektion – mg po Vaginalmykosen – 150mg 1x Brodt. Stille. Antibiotikatherapie. 12. Auflage ÖGIT. Pappas. Clinical Infectious Diseases 2009;48:503–35

Fluconazole PK und Überleben Pai. Antimicrob. Agents Chemother. 2007, 51(1):35

Fluconazole Break point ≤ 2mg/L (Eucast) AUC bei 800mg iv = 813mgh/L Z.B. MHK 2 – 800/2=400 The EUCAST breakpoints apply to oral and intravenous administration of fluconazole of 400 – 800 mg per day. Typically a loading dose of 800 mg day one followed by 400 mg should be used, however for severe infections, high body mass index (BMI) or infections involving C. glabrata the dose may be elevated to 800 mg daily. Pai. Antimicrob. Agents Chemother. 2007, 51(1):35

Fluconazole ÖGIT.

Fluconazole Nebenwirkungen – Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Durchfall – Transaminasenerhöhung (<10% der Pat) – ZNS Störungen (Kopfschmerzen, Schwindel, Krämpfe, Somnolenz) – Exanthem Interaktionen – Inhibitor von CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19

Itrakonazol Neutropenisches Fieber Ösophageale Candidiasis Invasive Candidiasis Aspergillose Manche endemische Mykosen

Itrakonazole Schlechte Resorption Daher kein Einsatz bei invasiver Aspergillose Lit1 Nicht besser als Fluconazole bei Candida Lit2,3 Schlechter als Posa in der Prophylaxe Lit4,5 Nicht besser als Fluconazole in der Prophylaxe Lit6 Reserve bei Histoplasmose und anderen endemischen Mykosen Lit 1: Walsh. Clinical Infectious Diseases 2008;46:327–60 Lit 2: Tuil. Crit Care. 2003; 7(Suppl 2): P131 Lit 3: Clin Microbiol Infect 2012; 18 (Suppl. 7): 53–67 Lit 4: Am J Health Syst Pharm Dec 1;65(23): Lit 5: Cornely. N Engl J Med Jan 25;356(4): Lit 6: Oren. Bone Marrow Transplant Jul;38(2):127-34

Voriconazol (Neutropenisches Fieber) Ösophageale Candidiasis Invasive Candidiasis Aspergillose Prophylaxe invasiver Mykosen bei HSCT Manche endemische Mykosen

Voriconazol Behandlung der invasiven Aspergillose Behandlung der Candidämie bei nicht neutropenischen Patienten Behandlung von Fluconazol-resistenten, schweren invasiven Candida-Infektionen (einschließlich durch C. krusei) Behandlung schwerer Pilzinfektionen, hervorgerufen durch Scedosporium spp. und Fusarium spp. /EPAR_- _Product_Information/human/000387/WC pdf

Voriconazol Spektrum – Candida spp. – Aspergillus spp. – Scedosporium und Fusarium Resistenz/Unwirksamkeit – Candida krusei – Mucor spp.

Voriconazol PK – 96% Bioverfügbarkeit – Schlechtere Resorption mit fettreicher Nahrung – Nicht-lineare Dosis-Spiegel Kinetik – Gute Penetration ins Gehirn und Auge – Hepatische Elimination Hönigl, Krause. Curr Pharm Des. 2013;19(20):

Voriconazol Dosis – Po 2x400mg Tag 1, dann 2x200-2x300mg – Iv 2x6mg/kg KG, dann 2x4mg/kg KG – Spiegelmessungen am Tag 4 – Keine Dosisänderung bei NINS – Bei Leberinsuff Child A/B Startdosis gleich, Erhaltungsdosis 50% Nicht untersucht bei Child C

Nebenwirkungen Hypersensitivität Herzrhythmusstörungen Lebertoxizität (Hepatitis, Cholestase, Versagen) 13,5 bis 21,5% – Kontrolle der Leberparameter 1x/Woche im 1. Monat, dann 1x pro Monat Sehstörungen 21% Nierenfunktionsstörung Haut – Plattenepithelkarzinom _Product_Information/human/000387/WC pdf

Voriconazole Metabolisiert durch und Inhibitor von – Cytochrome P450 Isoenzymen CYP2C19, CYP2C9, and CYP3A4  6 Seiten in Fachinfo wg. Interaktionen

Voriconazol Voriconazolspiegel  – Rifampicin, Ritonavir, Carbamazepin und Phenobarbital Voriconazolspiegel  – Cimetidin Voriconazol erhöht Arzneimittelspiegel _Product_Information/human/000387/WC pdf

Voriconazol Gegenanzeigen 1 – Die gleichzeitige Anwendung der CYP3A4-Substrate Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid oder Chinidin mit VFEND ist kontraindiziert, da erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zu QTc- Verlängerung und selten zu Torsade de pointes führen können – Die gleichzeitige Anwendung von VFEND mit Rifampicin, Carbamazepin und Phenobarbital ist kontraindiziert, da diese Arzneimittel die Plasmakonzentration von Voriconazol wahrscheinlich signifikant verringern können

Voriconazol  Rifampicin (CYP450-Induktor) Rifampicin (600 mg einmal täglich) verringerte die Plasmakonzentration und AUC von Voriconazol um 93 % bzw. 96 % Die gleichzeitige Verabreichung von Voriconazol und Rifampicin ist kontraindiziert /EPAR_- _Product_Information/human/000387/WC pdf

Voriconazol Gegenanzeigen 2 – Die gleichzeitige Anwendung von VFEND mit hoch dosiertem Ritonavir (zweimal täglich 400 mg oder mehr) ist kontraindiziert, da Ritonavir in dieser Dosierung bei gesunden Menschen die Plasmakonzentration von Voriconazol signifikant verringert

Voriconazol Gegenanzeigen 3 – Die gleichzeitige Anwendung von Ergot-Alkaloiden (Ergotamin, Dihydroergotamin), die CYP3A4- Substrate sind, ist kontraindiziert, da es durch erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zu Ergotismus kommen kann – Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Sirolimus ist kontraindiziert, da Voriconazol wahrscheinlich die Plasmakonzentration von Sirolimus signifikant erhöht – Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Johanniskraut ist kontraindiziert

Voriconazol  ? – Phenprocoumon, Acenocoumarol (CYP2C9-/CYP3A4- Substrate) Obwohl keine diesbezüglichen Untersuchungen vorliegen, kann Voriconazol die Plasmakonzentrationen von Cumarinderivaten erhöhen und so die Prothrombinzeit verlängern Wenn Patienten, die Cumarinpräparate erhalten, gleichzeitig mit Voriconazol behandelt werden, sollte die Prothrombinzeit engmaschig überwacht und die Dosierung der Antikoagulanzien entsprechend angepasst werden. /EPAR_- _Product_Information/human/000387/WC pdf

Voriconazol Phenytoin  Voriconazol  (CYP2C9-Substrat und ausgeprägter CYP450-Induktor) Voriconazol  Phenytoin  Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Phenytoin muss vermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko  Phenytoin Plasmaspiegel überwachen  Voriconazol Dosis erhöhen (2x5 mg/kg KG iv, 2x400mg po) /EPAR_- _Product_Information/human/000387/WC pdf

Voriconazol Rifabutin (CYP450-Induktor) Rifabutin  Voriconazol  Voriconazol  Rifabutin  Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Rifabutin muss vermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko  Voriconazol Dosis erhöhen (2x5 mg/kg KG iv, 2x350mg po)  Wenn Rifabutin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, wird eine sorgfältige Überwachung des Blutbildes und der Nebenwirkungen von Rifabutin (z. B. Uveitis) empfohlen. /EPAR_- _Product_Information/human/000387/WC pdf

Voriconazol Omeprazol (CYP2C19-Hemmer; CYP2C19- und CYP3A4-Substrat) Omeprazol  Voriconazol  (40 mg einmal täglich) erhöhte die Cmax und AUC von Voriconazol um 15 % bzw. 41 % Voriconazol  Omeprazol   Omeprazol halbieren  Voriconazol unverändert dosieren /EPAR_- _Product_Information/human/000387/WC pdf

Voriconazol vs lip Ampho B bei neutropen. Fieber 415 Pat. Voriconazol iv 6mg/kgKG Tag1, 3 (4)mg/kgKG 422 lip-Ampho B 3 (6)mg/kgKG Voriclip Ampho Erfolg 25%31% Durchbruch2%5% Durchbr. hoch Ris.1.4%9.1% (Leukämierelaps, allogene Tx) Not FDA approved for this indication. Walsh, NEJM 2003,346:225-34

Voriconazole L-AMB % Difference (95% CI) / / / / / / / / / /422 6/13 4/6 Voriconazole vs. Ambisome As Empirical Therapy in Febrile Neutropenia (N Eng J Med 2002;346:225-34) (26% ) (31%)

Voriconazol vs Ampho B bei invas. Aspergillose AnsprechenVoriAmB gesamt53 %32 % Neutropenie51 %32 % Überleben W1271 %58 % n=277 (55% Hämato-Neo, 45% Neutropenie) Herbrecht NEJM 2002;347:408-15

Voriconazol vs Ampho B bei invas. Aspergillose Herbrecht, et al. N Engl J Med 2002;347:

Voriconazol vs Ampho B bei invas. Aspergillose

Voriconazole bei invas. Aspergillose Walsh. Clinical Infectious Diseases 2008;46:327–60

Voriconazole Drug Monitoring Spiegelmessung bei Vori Prophylaxe bei Lungen TX Lit 2 – Voriconazol Talspiegel 1,5-4mg/L Spiegelmessungen bei SCT – Posaconazol > 1,5mg/L (>0,5mg/l) Hönigl. Int J Antimicrob Agents Jun;39(6): Mitsani AAC 2012;56:

Voriconazole TDM Pascual. Clinical Infectious Diseases 2008;46:201–11

Vori Therapeutic drug monitoring Pascual. Clinical Infectious Diseases 2008;46:201–11 1-5,5mg/l

Vfend TDM Park. CID 2012;55(8):1080–7

Vfend TDM Park. CID 2012;55(8):1080–7

Vfend TDM Park. CID 2012;55(8):1080–7

Vfend TDM Weniger Therapie-Abbrüche Besserer Erfolg  Vori TDM unbedingt notwendig – Tag 4 – falls Dosisänderung 2 Tage später Park. CID 2012;55(8):1080–7

Voriconazole Drug Monitoring Spiegelmessung bei Vori Prophylaxe bei Lungen TX Lit 2 – Voriconazol Talspiegel 1,5-4mg/L Spiegelmessungen bei SCT – Posaconazol > 1,5mg/L (>0,5mg/l) Hönigl. Int J Antimicrob Agents Jun;39(6): Mitsani AAC 2012;56:

Posaconazol Oropharyngeale Candidose Second line bei – Invasiver Aspergillose – Fusariose – Chromoblastomykose und Myzetom – Kokzidioidomykose ary/EPAR_- _Product_Information/human/000610/WC pdf

Posaconazol Prophylaxe bei – Chemotherapie bei akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischen Syndromen (MDS) mit längerfristiger Neutropenie – Empfänger einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT), die eine Hochdosis- Immunsuppressions-Therapie bei einer Graft-versus- Host Disease erhalten und bei denen ein hohes Risiko für die Entwicklung invasiver Mykosen besteht. ary/EPAR_- _Product_Information/human/000610/WC pdf

Posaconazole Spektrum – Wie Vorivonazole – Plus einige Mucor spp. PK – Variable Resorption – Bessere Resorption bei fettreicher Nahrung – Lineare Dosis-Spiegel Kinetik – Hepatische Elimination – Keine Dosisanpassung bei Leber- oder Niereninsuff

Posaconazole Dosis po – Prophylaxe 3x200mg (=3x5ml) (mit Nahrung) – Therapie 4x200 oder 2x400 (mit Nahrung) – Oropharyngeale Candidiasis 1x200mg d1, dann 1x100mg bis d14

Posaconazole NW – Herzrhythmusstörungen – Lebertoxizität (GOT, GPT, Bili, AP, GGT) – GI Störungen Durchfall – Neutropenie – ZNS Toxizität Parästhesien, Schwindel, Somnolenz, Kopfschmerzen

Posaconazol Posaconazol ist ein Substrat für das Efflux- Transporter P-Glycoprotein (Pgp) – Erhöhung (bei Hemmung) oder Erniedrigung (bei Induktion) dieses Proteins Posaconazol ist ein potenter CYP3A4-Inhibitor – Erhöht Spiegel von Medika, die über CYP3A4 abgebaut werden ary/EPAR_- _Product_Information/human/000610/WC pdf

Posaconazol Posaconazolspiegel  – Verapamil, Ciclosporin, Chinidin, Clarithromycin, Erythromycin Posaconazolspiegel  – Rifampicin, Rifabutin, Phenytoin, Efavirenz, Cimetidin, Esomeprazol Posaconazol erhöht Arzneimittelspiegel – Rifabutin, Sirolimus, Tacrolimus, Digoxin, Statine, Calciumantagonisten u.a. _Product_Information/human/000610/WC pdf

Posaconazol Gegenanzeigen – Gleichzeitige Anwendung von Mutterkornalkaloiden – Gleichzeitige Anwendung der CYP3A4-Substrate Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin oder Chinidin, da dies zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration der genannten Arzneimittel und dadurch zu einer QTc-Verlängerung und in seltenen Fällen zum Auftreten von Torsades de Pointes führen könnte – Gleichzeitige Anwendung der HMG-CoA-Reduktase- Inhibitoren Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin _Product_Information/human/000610/WC pdf

Posaconazol TDM „Levels below the target of 0.5 μg/mL were detected in 24 (71%) of the 34 cases in 15 (63%) of these 24 cases concentrations were found to be <0.20 μg/mL“  Posa TDM unbedingt notwendig  Patientenschulung notwendig – Verbesserung von 43% der Pat mit insuff. Spiegel Hönigl. Krause. Int J Antimicrob Agents. 2012;39:510-3 Hönigl. Int J Antimicrob Agents Aug;44(2):140-4

Echinocandine Caspofungin Anidulafungin Micafungin

Caspofungin Invasive Candidiasis Neutropenisches Fieber Invasive Aspergillose second line

Caspofungin Spektrum – Candida spp. – Aspergillus Resistenz/Unwirksamkeit – Mucor spp. – Schwäche bei Candida parapsilosis

Therapie invasiver Candida Infektionen Groll A. Chemotherapie Journal 2011;3:67

Caspofungin PK – Verteilungsvolumen unbekannt – Nach 2 Tagen 92% der Dosis im Gewebe – Kein ZNS und Augenpenetration – 3 phasige Elimination (3 Halbwertszeiten) – Spontane Zersetzung – Ausscheidung renal und über Stuhl

Caspofungin Dosis iv – 70mg Tag 1, dann 50mg (70mg bei>70kg KG) – Nicht mit Glukose mischen – 35mg bei Leberinsuff Child B

Caspofungin NW gering – Leber – Blutbild – Phlebitis – Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen –...

Caspofungin vs lipAmphoB bei neutropenischem Fieber 1095 neutrop. febrile Patienten u. 4d ABs AML 65% Overall Response –Caspo 33,9% –lipAmpho 33,7% Walsh, NEJM 2004;351:1391

Caspofungin vs lipAmphoB bei neutropenischem Fieber Walsh, NEJM 2004;351:1391

Caspofungin vs lipAmphoB bei neutropenischem Fieber Walsh, NEJM 2004;351:1391

Caspofungin vs Ampho B bei invasiver Candidiasis Duarte NEJM 2002;347: AnsprechenCaspoAmB gesamt73 %62 % Neutropenie50 %40 % n=224 (30% Malignom, Neutropenie 10%, ZVK 75%) Meist Candidämie, sonst Peritonitis u.a.

Caspofungin In-vitro-Studien zeigen, dass Caspofungin(acetat) keines der Enzyme im Cytochrom-P450(CYP)- System hemmt Jedoch wurde in pharmakologischen und klinischen Studien gezeigt, dass Wechselwirkungen zwischen Caspofungin und anderen Arzneimitteln auftreten _Product_Information/human/000379/WC pdf

Caspofungin erhöht durch... Ciclosporin A – Caspofungin AUC um 35% erhöht Rifampicin – Caspofungin AUC um 60% erhöht – Caspofungin Plasmaspiegel um 170% erhöht – Nach 2 Wochen Caspofungin Plasmaspiegel 30% niedriger _Product_Information/human/000379/WC pdf

Caspofungin verringert bei... Bei Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Dexamethason, Phenytoin oder Carbamazepin – Kann die AUC von Caspofungin verringert werden – Bei gleichzeitiger Anwendung mit Induktoren von Stoffwechselenzymen sollte bei erwachsenen Patienten erwogen werden, die Tagesdosis auf 70 mg CANCIDAS im Anschluss an die Initialdosis von 70 mg zu erhöhen _Product_Information/human/000379/WC pdf

Anidulafungin Zur Behandlung von invasiver Candidiasis bei erwachsenen, nicht neutropenischen Patienten. Neu: neutropenische Patienten _Product_Information/human/000788/WC pdf

Anidulafungin Spektrum und Resistenz – Wie Caspofungin PK – Kein ZNS und Augenpenetration – Hohe Gewebsverteilung – Abbau durch Peptidasen – Langsame Elimination über Faeces Dosis iv – 1x200mg d1, dann 1x100mg – Keine Anpassung bei Leber- oder Niereninsuff

Anidulafungin 6 g Ethanol pro 100 mg „...kann gefährlich sein...muss berücksichtigt werden...kann andere Arzneimittel beeinflussen“ _library/EPAR_- _Product_Information/human/000788/WC pdf

Anidulafungin Anidulafungin ist kein klinisch relevantes Substrat, kein Induktor oder Hemmer von Cytochrom-P450- Isoenzymen Keine klinisch relevanten Interaktionen _library/EPAR_- _Product_Information/human/000788/WC pdf

Caspo od. Anidulafungin ? Anidulafungin -nur für nicht neutropenische Pat (3 Anidula vs 4 Flu) -Keine C. krusei Daten -Geringe Flu Vergleichsdosis -Therapieabbruch wg NW 1,5% Caspofungin -Etwas mehr Neutropenische (14 Caspo vs 10 Amp) -C. glabrata und C. krusei Daten -Keine Studie vs. Flu -Therapieabbruch wg NW 2,6% -Ampho Therapieabbruch wg NW 23%

Micafungin Erwachsenen, Jugendlichen, Kinder Neugeborene – Behandlung einer invasiven Candidose – Behandlung der ösophagealen Candidose – Prophylaxe von Candida -Infektionen bei Patienten, die sich einer allogenen, hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterziehen oder wenn eine Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl < 500/µl) von mindestens 10 oder mehr Tagen zu erwarten ist EMEA: „Die Entscheidung, Mycamine anzuwenden, sollte in Betracht ziehen, dass ein Risiko zur Lebertumorbildung besteht (siehe Abschnitt 4.4). Mycamine ist daher nur anzuwenden, wenn andere Antimykotika nicht geeignet sind.“ „....nicht adäquat sind.“ Fachinfo

Micafungin Spektrum und Resistenz/Unwirksamkeit – Wie Caspo und Anidulafungin PK – Geringere Verteilung als Anidulafungin – Keine ZNS und Augenpenetration – Elimination über Faeces, wenig über Urin

Micafungin Dosis * Bis 200mg bei fehlendem Erfolg Nicht einsetzten bei Child C Leberinsuff Fachinfo

Micafungin NW – Hämolyse – Wie Caspo und Anidulafungin – NINS

Micafungin Micafungin hat ein geringes Potenzial von Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die über CYP3A- vermittelte Bahnen metabolisiert werden _Product_Information/human/000734/WC pdf

Micafungin Interaktion mit – Nifedipin  – Sirolimus  – Itrakonazol  – Ampho B Deoxycholat  – toxische Wirkung von Sirolimus, Nifedipin oder Itraconazol sind zu überwachen – Bei Bedarf ist die Dosierung von Sirolimus, Nifedipin oder Itraconazol zu reduzieren ibrary/EPAR_- _Product_Information/human/000734/WC pdf

Amphotericin B Neutropenisches Fieber Ösophageale Candidiasis Invasive Candidiasis Aspergillose Manche endemische Mykosen

Liposomales Ampho B Spektrum – Aspergillus, Candida, Mucor, Kryptokokkus, Histoplasma, Leishmania spp. Resistenz – Aspergillus terreus, Candida lusitaniae PK – Gute Penetration in Leber, Niere, Lunge – Gering in Gehirn, Auge – Hepatische Elimination

Liposomales Amphotericin B Dosis 3-5mg/kg KG – Bei Kryptokokken 6mg/kg KG – Single dose 10mg/kg KG bei viszeraler Leishmaniose NW – Nephro und Hepatotoxizität – Fieber, Schüttelfrost, Erbrechen, Gliederschmerzen – Thrombophlebitis – Anämie, Dyspnoe

Antimykotika u. Indikation CandidaAspergillusZygomyceten CaspofunginFirstSecond- AnidulafunginFirst-- MicafunginFirst, Prophylaxe-- VoriconazolProphylaxeFirst, Prophylaxe- PosaconazolProphylaxeSecond, Prophylaxeschwach Fluconazol(First), Prophylaxe-- Lip AmphoB(First), AlternativeFirst, Alternative, Prophylaxe mäßig Groll A. Chemotherapie Journal 2011;3:67 Freifeld. CID 2011;52:e56 Walsh. CID 2008;46:327–60 Pappas. CID 2009;48:503–35