Flamingo (96-Wochen-Ergebnisse)

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1 Flamingo (96-Wochen-Ergebnisse)
Wirksamkeit und Sicherheit von Dolutegravir (DTG) vs. Darunavir/Ritonavir (DRV/r) bei nicht-vorbehandelten Patienten

2 „Dieser Foliensatz wurde von der ViiV Healthcare GmbH mit großer Sorgfalt erstellt, um Fachkreisen ausgewogene Informationen über ViiV Produkte und/oder Anwendungsgebiete zur Verfügung zu stellen.  Sollten Sie Folien entfernen oder hinzufügen, tun Sie dies bitte unter Wahrung der Kerninhalte in Ihrer fachlichen Verantwortung. Da sich wissenschaftliche Informationen im Lauf der Zeit ändern, bitten wir Sie, bei jeder Verwendung des Foliensatzes zu prüfen, ob die darin enthaltenen Informationen noch aktuell sind.“ Stand der Information: April 2016

3 Phase iii STUDIEN ZU DTG MIT Nicht-vorbehandelten ERWACHSENEN HIV-PATIENTEN
SINGLE1 n=833 Phase III randomisierte, doppelblinde, double-dummy, multizentrische Nicht-Unterlegenheitsstudie mit: DTG (50 mg OD) mit ABC/3TC plus ATRIPLA® Plazebo ATRIPLA® (OD) plus DTG und ABC/3TC Plazebo FLAMINGO2 n=484 Phase IIIb randomisierte, aktiv kontrollierte, multi-zentrische, open-label Nicht-Unterlegenheitsstudie mit: DTG (50 mg OD) + 2 NRTIs DRV/r (800 mg*/100 mg OD) + 2 NRTIs SPRING-23 n=822 Phase III randomisierte, doppelblinde, double-dummy, multizentrische Nicht-Unterlegenheitsstudie mit: DTG (50 mg OD) plus RAL Plazebo (BID) + 2 NRTIs RAL (400 mg BID) plus DTG Plazebo (OD) + 2 NRTIs *Gegeben als 2 x 400 mg Tabletten NRTI: Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor OD: einmal täglich; BID: zweimal täglich; 1. Walmsley S, et al. N Engl J Med. 2013;369:1807–18, 2. Clotet B, et al. Lancet 2014;383: , 6.. Raffi F et al. Lancet 2013;381:735–43,

4 Flamingo: laufende phase III studie mit nicht vorbehandelten hiv-Patienten
DTG 50 mg OD + 2 NRTIs* (n=242) DRV/r 800/100 mg OD† + 2 NRTIs* Open-label Nicht vorbehandelt HIV-1 RNA >1000 Kopien/ml Stratifiziert nach Baseline HIV-1 RNA (> oder ≤ Kopien/ml) und NRTI- Hintergrundtherapie* Screeningphase Randomisierte Phase Randomisierung (Tag 1) Analyse Woche 48 Analyse Woche 96 Screening DTG 50 mg OD + 2NRTIs* Extensionsphase Primärer Endpunkt: Anteil Patienten mit HIV-1 RNA <50 Kopien/ml zu Woche 48 (FDA Snapshot, -12% Nicht-Unterlegenheitsspanne und vordefinierten Tests auf Überlegenheit) *Stratifiziert nach HIV-1 RNA > oder ≤ Kopien/ml und ABC/3TC oder TDF/FTC † Gegeben als 2 x 400 mg Tabletten Adaptiert von Clotet B, et al. Lancet 2014;383:

5 Baseline Charakteristika
DTG 50 mg OD (n=242) DRV/r 800/100 mg OD (n=242) Alter, Jahre Median (Spanne) 34 (18-67) 34 (19-67) Geschlecht, n (%) Männlich 211 (87%) 201 (83%) Weiblich 31 (13%) 41 (17%) Rasse, n (%) Weiß 173 (71%) 176 (73%) Afroamerikaner/Afrikaner 60 (25%) 53 (22%) Andere 8 (3%) 13 (5%) Baseline Plasma HIV-1 RNA Median (log10 Kopien/ml) 4,49 4,48 > Kopien/ml, n (%) 61 (25%) CD4+ T-Zellzahl, Zellen/mm3 (median) 390 400 HBV/HCV positiv, n (%) 9 (4%)/17 (7%) 4 (2%)/15 (6%) Nach Ermessen des Studienarztes ABC/3TC, n %) 79 (33%) 80 (33%) Adaptiert von Clotet B, et al. Lancet 2014;383:

6 mit HIV-1 RNA <50 Kopien/ml
DTG - statistisch überlegene Wirksamkeit vs. DRV/r über 96 WOCHEN Bei nicht-vorbehandelten Patienten1,2 DTG: 90% DTG: 80% DRV/r: 83% mit HIV-1 RNA <50 Kopien/ml Anteil Patienten (%) Differenz im Ansprechen nach 48 Wochen (95% KI):* 7,1% (0,9%, 13,2%) p=0,025 DRV/r: 68% Differenz im Ansprechen nach 96 Wochen (95% KI): 12,4% (4,7%, 20,2%) p=0,002 Schnelleres virologisches Ansprechen unter DTG vs. DRV/r: 87% vs. 31% zu Woche 8 * Adjustierte Differenz (DTG - DRV/r) basiert auf Cochran-Mantel-Haenszel, stratifizierte Analyse nach Baseline HIV-1 RNA und NRTI Hintergrundtherapie 1. Adaptiert von Clotet B, et al. Lancet 2014;383: 2. Adaptiert von Molina JM, et al. Vortrag HIV Drug Therapy 2014

7 DTG - VirologischeS Ansprechen (HIV-1 RNA <50 Kopien/ml) ist DRV/r zu Woche 48 statistisch überlegen Ergebnisse (Snapshot) zum primären Endpunkt Woche 48, n (%) DTG 50 mg OD (n=242) DRV/r 800/100 mg OD Virologisches Ansprechen (HIV-1 RNA <50 Kopien/ml) 217 (90%) 200 (83%) Kein virologisches Ansprechen 15 (6%) 18 (7%) Im Zeitfenster nicht <50 Kopien/ml 6 (2%) 11 (5%) Therapieabbruch wegen fehlender Wirksamkeit 1 (<1%) Therapieabbruch aus anderen Gründen, während nicht <50 Kopien/ml 3 (1%) 5 (2%) Therapieänderung Keine virologischen Daten zu Woche 48 10 (4%) 24 (10%) Therapieabbruch aufgrund von Nebenwirkungen oder Tod* 9 (4%) Therapieabbruch aus anderen Gründen Fehlende Daten im Zeitfenster, jedoch weiterhin in der Studie 4 (2%) Snapshot-Analyse zu Woche 48 Clotet B, et al. Lancet 2014;383:

8 DTG - wirksamkeit zu woche 48 unabhängig von der Ausgangsviruslast
DRV\r 800 /100mg OD (n=242) DTG 50mg OD (n=242) Anteil Patienten (%) mit HIV-1 RNA <50 Kopien/ml Statistische Überlegenheit von DTG bei Patienten mit baseline HIV-1 RNA Viruslast > Kopien/ml (p<0.005)²* (n=362) (n=122) *25% der nicht-vorbehandelten Patienten hatten eine Ausgangsviruslast von > Kopien/ml1 Adaptiert nach Feinberg J et al., ICAAC 2013 Abstract H-1464a, 2. Clotet B, et al. Lancet 2014;383: (appendix) Snapshot-Analyse zu Woche 48

9 DTG - VirologischeS Ansprechen (Snapshot, HIV-1 RNA <50 Kopien/ml) ist DRV/r zu Woche 96 statistisch überlegen DTG 50 mg OD (n=242) DRV/r 800 mg/100 mg OD (n=242) bevorzugt DRV/r 95% KI 0% -12% W48 W96 7,1% 12,4% 0,9% 4,7% 20,2% 13,2% bevorzugt DTG Anteil Patienten (%) 25% Virologisches Ansprechen Kein virologisches Ansprechen Keine virologischen Daten Adaptiert von Molina JM, et al. Vortrag HIV Drug Therapy 2014

10 mit HIV-1 RNA <50 Kopien/ml (%)
DTG - wirksamkeit unabhängig von Ausgangsviruslast und NRTI Hintergrundtherapie über 96 Wochen DTG 50 mg OD (n=242) DRV/r 800 mg/100 mg OD (n=242) Baseline HIV-1 RNA mit HIV-1 RNA <50 Kopien/ml (%) Anteil Patienten n=159 n=325 Adaptiert von Molina JM, et al. Vortrag HIV Drug Therapy 2014

11 CD4+ T-Zellzahl vom Ausgangswert (Zellen/mm3) Mittlere Veränderung der
Nachgewiesenes immunologisches Ansprechen: Zunahme an CD4+ T-Zellen zu Woche 481,2 Die mittlere Veränderung vom Ausgangswert der CD4+ T-Zellzahl zu Woche 48 betrug +210 (Zellen\mm3) in beiden Armen (DTG und DRV/r)2 +210 CD4+ T-Zellzahl vom Ausgangswert (Zellen/mm3) Mittlere Veränderung der 1. Feinberg J et al., ICAAC 2013 Abstract H-1464a, 2. Clotet B, et al. Lancet 2014;383:

12 Keine ini, NRTi oder PI Mutationen während 96 wochen1,2
Während 96 Wochen traten unter der Behandlung mit DTG oder DRV/r keine bedeutenden INI, NRTI oder PI Resistenzmutationen auf DTG 50 mg OD DRV/r 800/100 mg OD Protokoll-definiertes virologisches Versagen (n%) 2 (<1%) 4 (2%) INI Mutationen, n N/A NRTI Mutationen, n PI Mutationen, n Zwei Patienten mit PDVF PDVF in der DTG Gruppe zu Woche 24 4 Patienten in der DRV/r Gruppe mit PDVF nach Woche 24 PDVF definiert als zwei aufeinander folgende Plasma HIV-1 RNA Messwerte >200 Kopien/ml zu oder nach Woche 24 1. Adaptiert von Clotet B, et al. Lancet 2014;383: 2. Adaptiert von Molina JM, et al. Vortrag HIV Drug Therapy 2014

13 Dtg – gut verträglich mit wenig Therapieabbrüchen über 96 WOCHEN
50 mg OD (n=242) DRV/r 800 mg/100 mg OD (n=242) Insgesamt, n(%) 222 (92%) 217 (90%) Häufige unerwünschte Ereignisse ( 15% in beiden Armen) Diarrhoe 44 (18%) 74 (31%) Übelkeit 40 (17%) 48 (20%) Kopfschmerzen 26 (11%) Therapieabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse 7 (3%)a 15 (6%)b Medikamenten-assoziiert Grad 3-4 2 (<1%) 4 (2%) Schwer – alle Ereignisse 36 (15%) 21 (9%) Schwer Medikamenten-assoziiert 3cd Tödliche Nebenwirkungen 1e a Suizid, akute Hep C, Nephroliithiasis* b Hepatitis C, Diarrhoe/Übelkeit, Geschmacksstörungen, Nierenkoliken, Drogenmissbrauch* c DTG + ABC/3TC, Suizidversuch (Patient mit Suizidgefährdung in der Vergangenheit) d Inkl. a, plus n=2 Patienten unter DTG+TDF/FTC (Polyarthritis, Sehnenriss) e DTG + TDF/FTC, Suizid, nicht mit dem Studienmedikament assoziiert * Analyse nach 48 Wochen Adaptiert von Molina JM, et al. Vortrag HIV Drug Therapy 2014

14 Dtg – gut verträglich mit wenig Therapieabbrüchen über 96 WOCHEN
DRV/r 800 /100mg OD (n=242) DTG 50mg OD (n=242) Woche 481 Woche 962 Therapieabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse (%) Weniger Therapieabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse über 96 Wochen 1. Adaptiert von Clotet B, et al. Lancet 2014;383: 2. Adaptiert von Molina JM, et al. Vortrag HIV Drug Therapy 2014

15 Patienten mit Diarrhoe (%)
Dtg – gut verträglich mit weniger Fällen von Diarrhoe Vs. DRV/r über 96 WOCHEN DRV/r 800 /100mg OD (n=242) DTG 50mg OD (n=242) Patienten mit Diarrhoe (%) Diarrhoe Rate Häufigste unerwünschte Ereignisse über 96 Wochen in allen Therapiearmen: Diarrhoe, Übelkeit und Kopfschmerzen Adaptiert von Molina JM, et al. Vortrag HIV Drug Therapy 2014

16 vom Ausgangwert (mmol/l)
Dtg - besseres Lipid-Profil vs. drv/r über 96 Wochen vom Ausgangwert (mmol/l) Mittlere Veränderung Mittlere Veränderung vom Ausgangwert Gesamt- cholesterin LDL Cholesterin Triglyceride TC/HDL ratio DTG 50 mg OD DRV/r 800 mg/100 mg OD LDL: Mehr Fälle von LDL Laborwertveränderungen (nüchtern) ≥ Grad 2 unter DRV/r (22%) vs. DTG (7%), p<0,001 KREATININ : Mittlere Veränderung des Serum-Kreatinins: höher im DTG Arm (15,35 µmol/l) vs. DRV/r (3,93 µmol/l) Adaptiert von Molina JM, et al. Vortrag HIV Drug Therapy 2014

17 Flamingo: Zusammenfassung
DTG - statistisch überlegene Wirksamkeit vs. DRV/r bei nicht-vorbehandelten Patienten 90% vs. 83% waren zu Woche 48 unterhalb der Nachweisgrenze (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml, p=0,025)1,2 80% vs. 68% blieben zu Woche 96 unterhalb der Nachweisgrenze (p=0,002)3 DTG – hohe Wirksamkeit unabhängig von der Ausgangsviruslast Nach 48 Wochen waren 93% und nach 96 Wochen 82% der nicht-vorbehandelten Patienten mit HIV-1 RNA > Kopien/ml unter DTG erfolgreich supprimiert1,2,3 DTG - keine primären INI, PI oder NRTI Mutationen in beiden Armen über 96 Wochen3 DTG – gut verträglich über 96 Wochen3 Diarrhoe trat häufiger bei Patienten unter DRV/r auf (18% vs. 31%) Signifikant weniger LDL-Wert-Veränderungen ≥ Grad 2 unter DTG vs. DRV/r (7% vs. 22%; p < 0,001) Weniger Therapieabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse unter DTG vs. DRV/r (3% vs. 6%) 1. Clotet B, et al. Lancet 2014;383: 2. Clotet B, et al. Lancet 2014;383: (Supplement) 3. Molina JM, et al. Vortrag HIV Drug Therapy 2014

18 Abkürzungen 3TC: Lamivudin FTC: Emtricitabin ABC: Abacavir
AE: Nebenwirkung ART: antiretrovirale Therapie BID: zweimal täglich DRV/r: Darunavir/Ritonavir DTG: Dolutegravir FC: Fold change FDC: Fixkombination FTC: Emtricitabin HIV: Humanes Immundefizienz-Virus INI: Integrase-Inhibitor IQR: Interquartilsabstand KI: Konfidenzintervall NRTI: Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor PDVF: Protokoll-definiertes virologisches Versagen PI: Protease-Inhibitor RAL: Raltegravir RNA: Ribonukleinsäure OD: einmal täglich

19 Sicherheitsinformationen
Auswahl klinisch relevanter Sicherheitsinformationen zu Tivicay® Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile; gleichzeitige Einnahme von Dofetilid. Warnhinweise: Auftreten eines Immun-Reaktivierungs-Syndroms; Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen; Vorliegen der Integrase-Mutation Q148 in Kombination mit mehr als 2 der Sekundärmutationen G140A/C/S, E138A/K/T, L741; engmaschige Überwachung bei gleichzeitiger Gabe von Metformin. Nebenwirkungen: Die am häufigsten unter Dolutegravir berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Kopfschmerzen, Übelkeit, Durchfall, Gastrointestinale Nebenwirkungen. Auswahl klinisch relevanter Sicherheitsinformationen zu Triumeq® Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe, gleichzeitige Einnahme von Dofetilid. Warnhinweise: Hypersensitivitätsreaktion gegen Abacavir oder Dolutegravir; da Triumeq Abacavir enthält, muss vor der Anwendung der HLA-B*5701 Status des Patienten überprüft werden, da Träger eine erhöhtes Risiko einer Hypersensitivitätsreaktion gegen Abacavir haben. Auftreten eines Immun-Rekonstitutions-Syndroms; eine kausale Beziehung zwischen der Behandlung mit Abacavir und dem Risiko für einen Myokardinfarkt kann derzeit weder bestätigt noch widerlegt werden. Nebenwirkungen: Überempfindlichkeitsreaktionen, Immun-Rekonstitutions-Syndrom, Laktatazidose, Pankreatitis, Rhabodmyolyse, schwerwiegende Hautreaktionen, aplastische Anämie. Für eine vollständige Auflistung der Kontraindikationen, Warnhinweise und Nebenwirkungen siehe Fachinformation.

20 Fachkurzinformationen
Diese Arzneimittel unterliegen einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Fachinformation Abschnitt 4.8. Tivicay 50 mg Filmtabletten. Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg Filmtabletten; Qualitative und Quantitative Zusammensetzung: Tivicay: Jede Filmtablette enthält Dolutegravir-Natrium, entsprechend 50 mg Dolutegravir. Sonstige Bestandteile: Tablettenkern: Mannitol (E421), Mikrokristalline Cellulose, Povidon K29/32, Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz, Natriumstearylfumarat. Filmüberzug: Poly(vinylalkohol), Titandioxid (E171), Macrogol, Talkum, Eisen(III)-hydroxid-oxid (E172). Triumeq: Jede Filmtablette enthält 50 mg Dolutegravir (als Natrium-Salz), 600 mg Abacavir (als Sulfat) und 300 mg Lamivudin. Sonstige Bestandteile: Tablettenkern: Mannitol (E421), Mikrokristalline Cellulose, Povidon K29/32, Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz, Magnesiumstearat, Filmüberzug: Opadry II Violett 85F90057 bestehend aus: Poly(vinylalkohol), Titandioxid, Macrogol, Talkum, Eisen(II,III)-oxid, Eisen(III)-oxid. Pharmakotherapeutische Gruppe: Tivicay: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, andere antivirale Mittel, ATC-Code: J05AX12. Triumeq: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Antivirale Mittel zur Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen, ATC-Code: J05AR13. Anwendungsgebiete: Tivicay: Tivicay ist angezeigt in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) bei Erwachsenen und bei Jugendlichen im Alter von über 12 Jahren. Triumeq: Triumeq ist angezeigt zur Behandlung von Infektionen mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV) bei Erwachsenen und Jugendlichen im Alter von über 12 Jahren, die mindestens 40 kg wiegen (siehe Fachinformation Abschnitt 4.4 und 5.1). Vor Beginn der Behandlung mit Abacavir-haltigen Arzneimitteln sollte unabhängig von der ethnischen Zugehörigkeit jeder HIV-infizierte Patient auf das Vorhandensein des HLA-B*5701-Allels hin untersucht werden (siehe Fachinformation Abschnitt 4.4). Patienten, bei denen bekannt ist, dass sie das HLA-B*5701-Allel tragen, sollten Abacavir nicht anwenden. Gegenanzeigen: Tivicay: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in der Fachinformation im Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Gleichzeitige Anwendung mit Dofetilid (siehe Fachinformation Abschnitt 4.5). Triumeq: Überempfindlichkeit gegen Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin oder einen der in der Fachinformation im Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Siehe Fachinformation Abschnitte 4.4 und 4.8. Gleichzeitige Anwendung mit Dofetilid (siehe Fachinformation Abschnitt 4.5). Inhaber der Zulassung: ViiV Healthcare UK Limited, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Vereinigtes Königreich. Rezeptpflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten. Zulassungsnummer: Tivicay: EU/1/13/892/001, EU/1/13/892/002. Triumeq: EU/1/14/940/001, EU/1/14/940/002 Weitere Angaben zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstigen Wechselwirkungen, Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit und Nebenwirkungen entnehmen Sie bitte der veröffentlichten Fachinformation. Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur  verfügbar. Stand der Fachkurzinformation: September 2015 Hinweise zur Dosierung und Art der Anwendung: Tivicay: 50 mg (eine Tablette) einmal täglich für therapienaive Patienten oder solche ohne dokumentierte Integrase Inhibitor Resistenz. Zweimal täglich 50 mg bei bestimmten Begleitmedikationen (z.B. Efavirenz, Nevirapin, Tipranavir/Ritonavir oder Rifampicin) und bei vorliegen einer Integrase-Inhibitor-Resistenz bevorzugt mit einer Mahlzeit einnehmen. Triumeq: Die empfohlene Dosis von Triumeq® beträgt eine Tablette einmal täglich bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren, die mindestens 40 kg wiegen. Triumeq® kann mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden. Triumeq® ist eine fixe Kombination und darf nicht für Patienten verschrieben werden, die eine Dosisanpassung benötigen (darunter: Patienten mit einer dokumentierten oder klinisch vermuteten Integrase-Inhibitor-Resistenz, bei denen Dolutegravir 50 mg zweimal täglich zusammen mit einer Mahlzeit verabreicht werden soll). Monopräparate mit Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin stehen zur Verfügung. Die Patientensicherheit steht für GSK stets an oberster Stelle. Jeder Verdacht auf eine unerwünschte Wirkung, die bei einem Patienten auftritt, ist dem Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen/ Medizinmarktaufsicht in Übereinstimmung mit dem nationalen Erfassungssystem für Spontanberichte zu melden. Gerne steht Ihnen auch unsere Pharmakovigilanzabteilung für die Erfassung dieser Informationen zur Verfügung. Sie erreichen uns telefonisch unter 01 / – 0 oder schriftlich unter