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HEREDITÄRE DISPOSITION ZU PROSTATAKARZINOM Dr.Rudolf Morant Tumor- und Brustzentrum ZeTuP AG (Chur, Rapperswil, St.Gallen) Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum.

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Präsentation zum Thema: "HEREDITÄRE DISPOSITION ZU PROSTATAKARZINOM Dr.Rudolf Morant Tumor- und Brustzentrum ZeTuP AG (Chur, Rapperswil, St.Gallen) Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum."—  Präsentation transkript:

1 HEREDITÄRE DISPOSITION ZU PROSTATAKARZINOM Dr.Rudolf Morant Tumor- und Brustzentrum ZeTuP AG (Chur, Rapperswil, St.Gallen) Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 1

2 Eine genetische Disposition zu Prostatakrebs existiert ! familiäre Anamnese in 10% bis 20% der Fälle Hereditäres Prostataca: monogenetisch, hohe Penetranz 5 -10% der Fälle Hinweis: zwei Verwandte < 56 J, oder Prostataca in drei aufeinanderfolgenden Generationen (mütterlicherseits oder väterliche Linie) Carter et al, J.Urol 1993, 150: : Hereditary prostate cancer Zwillinge: 4 x Risiko einer konkordanten Erkrankung wenn homozygot im Vergleich zu dizygot Lichtenstein et al. NEJM 2000,343: Environmental and heritable factors in the causation of cancer- analyses of cohorts fo twins.. Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 2

3 Bekannteste monogenetische Disposition zu Prostatakarzinom: mut. BRCA 1 und 2 BRCA 1 und 2 Gene bekannt seit 1994 = Ursache des Hereditären Brust- und Ovarialkarzinomsyndroms (HBOC) allgemein bekannt als „Angelina Jolie Syndrom“ Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 3

4 Fallbeschreibungen: 1) Herr EM, 58 j 2000 Maltlymphom des Magen, 4 Zyklen CHOP, Radiotherapie 3960 cG: anhaltende CR 2009 Diagnose eines Prostataca cT2 cN0 M0, Alter 52 J. RT der Prostataloge mit 74 Gy, zwei Jahre mit Lucrin 4/2004: Knochenmetastasen, PSA 163 ug/l, Lucrintherapie 05/2014 Radiotherapie LWK 5, Sakrum, ISG 01/2015 PSA Anstieg unter Lucrin: CRPC 03-06/2015 bei symptomatischem Tumorprogress 6 Zyklen Docetaxel: gute Response 08/2015 schneller PSA Anstieg nach Beendigung der Chemotherapie: Radiotherapie schmerzhafter Metastasen Schulter rechts, Abiraterone 11/2015 erneute Chemotherapie Carbo/Paclitaxel geplant, Olaparib anstreben Ausgeprägte Tumorbelastung in der Familie: Mutter an Brustkrebs erkrankt im Alter von 36 J Bruder an Prostatakrebs erkrankt eine Tante mütterlicherseits an Ovarialkarzinom, eine zweite an Pankreaskarzinom verstorben, eine weitere an Brustkrebs erkrankt, Cousine mütterlicherseits Mammaca Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 4

5 Brust- und Ovarialkarzinom – syndrom (= HBOC) - Ursache sind (angeborene) pathogene Mutationen in BRCA 1 oder BRCA 2 Genen = Brust Krebs Gen (Breast Cancer Gene) Vererbung gemäss dominantem Erbgang über väterliche oder mütterliche Linie - Normale Funktion liegt in der DNS Integrität/Reparatur Ein mutiertes Gen erhöht bei Frauen die Wahrscheinlichkeit, im Laufe des Lebens an Brustkrebs zu erkranken von ca 8% auf 80% Erhöht auch Wahrscheinlichkeit des Auftretens anderer Krebserkrankungen, so Ovarialca ( von<2% auf ca 40%), Prostataca (von 8.2% auf ca 20%) Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 5

6 Erhöhtes Krebsrisiko bei BRCA Mutationen Prostataca: für BRCA 2 ca. 20%. vs. 8.2%, (bis Alter 70) für BRCA 1 16% vs 8.2% Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 6

7 7 7 Beteiligte Gene für Aufrechterhalten der DNS Stabilität

8 Testung auf BRCA Mutationen durch Sequenzierung der Gene in einer Blutprobe möglich: Voraussetzungen Klinische: Hinweise, dass diese genetische Disposition eines HBOC Syndroms vorliegen könnte Testresultat soll Folgen für Vorsorge und/oder Therapie beim Patienten und/oder seiner Familie haben Bezahlung Die Testung ist weiterhin teuer (ca 3600 CHF) Rechtlich vorgeschriebene genetische Beratung aufwendig die Kostenübernahme durch Krankenkassen ist limitiert Vorgängige Kostengutsprache der Krankenkasse von Vorteil Rechtliche Voraussetzungen: Testung gemäss gesetzlichen Vorgaben und Analysenliste Geregelte Zusammenarbeit mit einem Humangenetiker Bei Bestimmung von mehr als 10 Genen: Bestätigung durch Genetiker notwendig Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 8

9 Wann soll getestet werden ? Klinische Hinweise auf genetische Prädisposition 1) Familiärität : Stammbaum aufstellen 2) Tumoren treten in jüngerem Alter auf, Prostataca < 56 Jahren 3) Assoziiert mit anderen typischen Karzinomen: HBOC: Auftreten in der Familie von Pat. mit Brust- oder Ovarialkarzinom Guidelines für BRCA Testung: 2015 EAU: Hereditäre Prostata-Karzinome erwähnt, ca 9%, aber keine spezifische Richtlinien für Testung oder Behandlung NCCN guideline: in der Richtlinie über HBOC, nicht jedoch beim Prostataca Schweizerische Guidelines Mathematische Modelle: z.B. BRCAPRO Nach Angabe der Familienanamnese Errechnen der Wahrscheinlichkeit einer Mutation in BRCA 1 oder 2 > 10%. Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 9

10 Genetische Abklärung indiziert: Begründung in unserem Fall: auffällige Klinik, verdächtig auf BRCA Mutation: Prostataca jung, Alter 53 J. auffällige Familienanamnese: Bruder Prostataca, Mutter Mammaca, 3 Tanten mütterlicherseit: Brust-Ovarial-Pankreasca NCCN guidelines/Schweizerische Guidelines erfüllt für Testung auf BRCA 1/2 BRCAPRO Modell: Wahrscheinlichkeit einer pathogenen Mutation beträgt 25%, BRCA1 20% BRCA2 5% Wahrscheinlichkeit von Brustkrebs: 0.89% vs 0.1% 2010 Diagnose einer pathogenen BRCA 2 Mutation Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 10

11 BRCA Mutationsträger: Vorgehen bei Prostataca im Vergleich zu Brust- Ovarialca PROSTATA w. BRUST OVARIALCA Früherkennung: PSA MR Mammograpie/ keine ab 40 Sonographiefunktionierende Risikored. Operation NEIN Mastektomie Adnexektomie (Prinzipiell möglich) Medikamentöse Finasteride ? Tamoxifen Hormonelle Prophylaxe Antikonzeption PARP Inhibitoren JAJAJA Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 11

12 Wie können BRCA mutierte Patienten mit Prostatakarzinom behandelt werden ? Operation, Strahlentherapie, hormonelle Therapien wie bei Prostatakarzinomen ohne BRCA Mutationen Chemotherapie: Taxane sind wirksam Aus theoretischen Gründen: platinhaltige Therapien wirksam Speziell: Sehr interessante Daten in Bezug auf PARP Inhibitoren! Daten für Olaparib (Astra-Zeneca) Aber in der CH (noch) nicht zugelassen, Zuerst für Brust-Ovarialca, erst später für Prostataca zu erwarten Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 12

13 Die verschiedenen DNS Reparaturwege Modified from Jackson SP, Bishop CL. Drug Discovery World 2003; Fall: Modified from Jackson SP. Detecting, signalling and repairing DNA double-strand breaks. Biochem Soc Trans 2001; 29: Baseexcisionrepair Single-strand breaks (SSBs) PARPPARG Double-strand breaks (DSBs) Double Strand Break repair ATRDNA-PK HRRNHEJ Type of damage: Repair pathway: Repair enzymes: BulkyAdducts e.g. Pt Insertions & deletions O6- alkylguanine Nucleotide Excision Repair Translesion synthesis Mismatch repair Direct reversal ERCC1, TLS poly- merases MSH2, MLH1 AGT (MGMT) ATM BRCA1/2 10,000-20,000 DNA SSBs occur each day in cells

14 “Synthetische Letalität”: Defizite in der DNS Reparatur werden für die Behandlung ausgenützt Survival Normal cell Repair by homologous recombination (HR) No effective repair (No HRR pathway) Cell death Cancer cell with HRD, eg BRCAm Replicating cells Olaparib PARP Modified from Fong PC, et al. N Engl J Med 2009;361(2):123–34 During replication unrepaired SSBs bound by trapped PARP result in fork collapse and DNA DSBs

15 Offene Phase II Studie mit Olaparib- Monotherapie bei vorbehandelten Pat. Kaufman B et al. J Clin Oncol Nov 3. 4/8 = 50% Ansprechen bei Prostatakarzinom Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 15

16 Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 16 Phase II Studie mit 50 Pat. mit vorbehandeltem CRPC Olaparib 2 x 400 mg täglich RR 16 von 49 = 33% Defekte der DNS Reparatur in Tumorgewebe nachgewiesen: BRCA, ATM, PALP2, CHEK2 16 Pat. mit Defekten der DNS Reparatur: RR 14/16 = 88%

17 Olaparib Monotherapie in CRPC (TOPARP-A) BRCA Mutationen Keimbahn: 3 Patienten, im Tumor: in 7 Pat ! RR : 7/7 = 100% ! ATM Gen: in 5 Tumorproben, davon 3 auch in Keimbahn RR: 4/5 =80% gleiche Patientengruppe könnte auch gut auf Platinhaltige Therapien ansprechen Satraplatin, Taxol/Carboplatin

18 Mateo J et al. N Engl J Med 2015;373: Genomic Aberrations in DNA Repair in Patients with Metastatic, Castration- Resistant Prostate Cancer.

19 Fall 2: Brustkrebs und Prostatakrebs 70 j. Patient mit Prostatakrebs Brustkrebs im Alter von 60 Jahren 10/2014 bereits multiple ossäre Metastasen bei Prostataca, PSA 80 wiederholte Diskussionen, Pat. wählt Orchiektomie gutes Ansprechen mit PSA Abfall auf 1.6 nach einem Jahr, Oktober 2015 leichter Anstieg auf 2.1 hat ein zerebral behindertes Kind keine weiteren Verwandten mit Tumorerkrankungen Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 19

20 Genetische Abklärung indiziert ? NCCN Guidelines für HBOC: Abklärung indiziert bei Männern mit Brustkrebs Mathematisches Modell BRCAPRO: 11.9% Wahrscheinlichkeit einer Mutation von BRCA 1 oder 2 dh. Patient hat mit 11.9% trotz fehlender Familienanamnese eine Mutationswahrscheinlichkeit von BRCA 1 (1.37%) oder 2 (10.47%) spielt behindertes Kind eine Rolle für die Genetik ? Resultat: Mutation ATM, nicht BRCA Gene Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 20

21 Krebsrisiko bei heterozygoter pathogener ATM Mutation ATM: Ataxia teleangiectatica: Gen, das zu Brustkrebs und Pankreaskrebs prädisponiert, wie auch neurologische Probleme machen kann, falls homozygot. Brustkrebs bei Frauen: bis ca 50% vs 10.2% Pankreaskarzinom erhöht, keine genauen Zahlen, vs 1% Prostatakarzinom erhöht, keine genauen Zahlen z.B. missense Variante P1054R verdoppelt Prostatacarisiko Meyer et al. Radiotherapy and Oncology, 2007;83: Inzidenz von ATM in US: homozygot 1 : to 100‘000 Geburten heterozygot: 1.5 to 2% Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 21

22 Verschiedene Gene prädisponieren zu aggressivem Prostatakarzinom BRCA 1 BRCA 2 CHEK2 erhöhtes Brustkrebsrisiko und andere Risiko für Prostataca erhöht, keine genauen Angaben ATM erhöhtes Risiko für Brust- und Pankreaskarzinom inkonsistente Angaben bezüglich erhöhtem Risiko für Prostataca PALB2 erhöhtes Risiko für Mammaca, Pankreasca BRIP1 erhöhtes Risiko für Ovarialca und weniger auch für Brustca MUTYH Polyposis PMS2 Lynch Syndrom Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 22

23 Fall 3 gehäuftes Prostataca Prostataca im Alter von 68 Jahren, Prostatektomie Geschwister: - 1 Schwester mit Nierenca - 4 Brüder, davon einer mit Pankreasca und 3 mit Prostataca ! Beurteilung: auffällig gehäuftes Auftreten von Prostataca Verdacht auf genetische Komponente Testung vorgeschlagen mit MyRisk Test Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 23

24 Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 24 Gen-Panels = Simultane Untersuchung auf wichtigste Krebs-Syndrom-Gene mit NGS (z.B. MyRisk)

25 genetische Testung: Negativ ! noch unbekannte Gene ? Polygenetisch ? Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 25

26 Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 26 Hinweise auf genetische Belastung, wann ist eine Testung sinnvoll ? 1) Hinweise aus Familiengeschichte: Gehäuft Karzinome in Familie Junges Alter bei Auftreten Mehrere Karzinome bei gleichem Patienten Typische Konstellationen in der Verwandtschaft : z.B. Brust und Eierstockkrebs kombiniert. 2) Richtlinien Guidelines: Schweizerische Guidelines, NCCN und andere 3) Mathematische Modelle: z.B. BRCAPRO (bezieht sich nur auf BRCA 1 2 Mut !) kein anerkannter Grenzwert, oft bei Wahrscheinlichkeit einer Mutation >=10%

27 Nutzen einer genetischen Testung: Keimbahn (Testung aus Blut): Screening (Früherkennung) für weitere Tumoren beim Probanden spezifische Therapien planen, PARP Inhibitor Einsatz Entwarnung oder Aufforderung zum Screening für weitere Familienangehörige Testung im Tumorgewebe entdeckt deutlich mehr Mutationen von BRCA und anderen Genen mit Auswirkung auf DNS Reparatur, Nutzen liegt in der prädiktive Vorhersage, speziell auf Behandlung mit PARP Inhibitoren (z.B. Olaparib), = Biomarker. Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 27

28 Zusammenfassung Verschiedene mutierte Gene können eine monogenetisch bedingte Disposition zu Prostatakrebs zur Folge haben Bekannteste Ursache: BRCA 1 oder 2 Mutationen, Penetration geringer als für Brustca bei Frauen Das Resultat einer genetischen Untersuchung kann Einflüsse auf Vorsorge und Behandlung haben, beim Patienten aber auch in seiner Familie Im Gewebe finden sich deutlich mehr Mutationen als in der Keimbahn (Blutuntersuchungen) =Prädiktiv,Biomarker. PARP Inhibitoren sind eine vielversprechende Option bei fortgeschrittenen Tumoren mit BRCA (oder auch ATM, CHEK2, PALB2 ) Mutationen im Tumorgewebe Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 28

29 Ende Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 29

30 PARP PARP recruitment PARP DNA damage Chromatin modification PARP auto-modification PARP DNA dissociation Repair of DNA SSB PARP u. Reparatur von DNS Einzelstrangbrüchen pol β XRCC1 LigIII PNK 1 Assembly of repair factors NAD+ PAR PAR degradation PARG Liglll, ligase 3; pol β, polymerase β; PNK 1, polynucleotide 1; XRCC1, x-ray repair cross-complementing protein 1 Hoeijmakers JH. Nature 2001;411:366–74

31 Testung ergibt pathogene Mutation ATM: Mutiertes Ataxia teleangiectatica Gen Neurologische Erkrankung bei homozygoter Mutation: Zerebelläre Ataxie (Kind des Patienten betroffen) abnormale Augenbewegungen Oculokutane Teleangiektasien Immunschwäche sensitiv auf Strahlentherapie ! Disposition auch zu Leukämien, Lymphomen, Brustkrebs, Prostataca, Inzidenz von ATM in US: 1 : to 100‘000 Geburten - heterozygot: 1.5 to 2%

32 Originally generated at KuDOS (KU-59436) and developed by AstraZeneca as AZD2281 IC 50 on PARP-1 = 5 nM 1,2 IC 50 on PARP-2 = 1 nM 1,2 IC 50 on PARP-3 = 4 nM 2 IC 50 on Tankyrase = 1500 nM 1 1 Menear et al. J. Med. Chem. 2008:51; Olaparib ein oraler PARP Inhibitor


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