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Pathophysiologie des Morbus Rendu-Osler Neue Einblicke in das TGF- -Signalling Tobias Schäfer, Nephrologie, Inselspital Bern 23.06.2004.

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1 Pathophysiologie des Morbus Rendu-Osler Neue Einblicke in das TGF- -Signalling Tobias Schäfer, Nephrologie, Inselspital Bern

2 Steckbrief M. Osler autosomal- dominante Erkrankung Selten (?) (1: – 1:2.500) Arterio-venöse Malformationen Leitsymptom: rez. Epistaxis

3 Curaçao-Kriterien Epistaxis: spontanes, remittierendes Nasenbluten Teleangiektasien: multiple, v.a. Lippen, Mundhöhle, Finger, Nase Viszerale Läsionen: GIT-Teleangiektasien, pulmonale, hepatische, zerebrale und spinale AVM positive Familienanamnese: Verwandte 1. Grades mit HHT nach diesen Kriterien Die Diagnose des HHT ist definitiv mit 3 erfüllten Kriterien, möglich mit 2 Kriterien und unwahrscheinlich mit weniger als 2 Kriterien. Shovlin et.al. Am J Med Gen 91:66-67 (2000)

4 Eine Erkrankung... HHT 1 9q33-34 Endoglin HHT 2 12q13 ALK-1 Andere Genorte...viele Mutationen PAVM 30-41%PAVM 0-14%

5 Unvollständige Penetranz asymptomatische Carrier (v.a. HHT 2) unterschiedliche Ausprägung und Prädilektonsstellen in der selben Familie unbekannte Modifier-Gene Mausmodelle

6 Bourdeau, A (2000) Trends Cardiovasc Med 10:279– 285.

7 TGF -Signalling

8 Endoglin Dominant-negativ: verkürztes Protein interagiert mit TGF oder TGF R => Störung des Signalling mutierte Proteine werden nur intrazellulär gefunden und können nicht mit TGF interagieren aber: 1 Mutation ( GC Exon 11) mit dominant-negativer Wirkung beschrieben (Lux 2000) Haploinsuffizienz: 50% Reduktion des oberflächlichen Proteins, gilt für die meisten Mutationen (favorisiertes Modell, Bourdeau 2000) Second Hit: könnte Prädilektionsstellen (Gesicht) erklären Reduzierte Endoglin-Expression in normalem Endothel

9 Viszerale Läsionen 30% pulmonale AVMs 30% hepatische AVMs 15% gastointestinale Blutungen 10% zerebrale AVMs 1% spinale AVMs Abdalla SA et. al. J Med Genet 2003;40:494–502

10 Viszerale Läsionen 30% pulmonale AVMs 30% hepatische AVMs 15% gastointestinale Blutungen 10% zerebrale AVMs 1% spinale AVMs Moussouttas M (2000). Neurology 55:

11 Viszerale Läsionen 30% pulmonale AVMs 30% hepatische AVMs 15% gastointestinale Blutungen 10% zerebrale AVMs 1% spinale AVMs Begbie ME (2003). Postgrad Med J 79:18-24.

12 Viszerale Läsionen 30% pulmonale AVMs 30% hepatische AVMs 15% gastointestinale Blutungen 10% zerebrale AVMs 1% spinale AVMs Moussouttas M (2000). Neurology 55:

13 Viszerale Läsionen 30% pulmonale AVMs 30% hepatische AVMs 15% gastointestinale Blutungen 10% zerebrale AVMs 1% spinale AVMs Gelsthoff UW HNO 50:

14 Viszerale Läsionen 30% pulmonale AVMs 30% hepatische AVMs 15% gastointestinale Blutungen 10% zerebrale AVMs 1% spinale AVMs Gelsthoff UW HNO 50:

15 Viszerale Läsionen 30% pulmonale AVMs 30% hepatische AVMs 15% gastointestinale Blutungen 10% zerebrale AVMs 1% spinale AVMs Begbie ME (2003). Postgrad Med J 79:18-24.

16 Viszerale Läsionen 30% pulmonale AVMs 30% hepatische AVMs 15% gastointestinale Blutungen 10% zerebrale AVMs 1% spinale AVMs

17 Erkrankungen im TGFR-Komplex Eng C. (2001) Nature Genetics 28:

18 Vortrag online unter

19 Viszerale Läsionen 30% pulmonale AVMs 30% hepatische AVMs 15% gastointestinale Blutungen 10% zerebrale AVMS 1% spinale AVMs Abdalla SA et. al. J Med Genet 2003;40:494–502 Begbie ME (2003). Postgrad Med J 79:18-24.


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