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1 Endiin Cytostatica: Ein Beispiel für eine radikalische Reaktion in der Biochemie Review: K.C. Nicolaou, W.-M. Dai; Angew. Chem. 103 (1991), 1453-1481.

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1 1 Endiin Cytostatica: Ein Beispiel für eine radikalische Reaktion in der Biochemie Review: K.C. Nicolaou, W.-M. Dai; Angew. Chem. 103 (1991),

2 2 Die Bergman-Cyclisierung Edukt: Endiin-Struktur Reaktionsbedingungen: thermisch, d.h. hohe Temperatur Radikalisches Zwischenprodukt... …reagiert mit H-Donor zu einem arylischen System

3 3 Endiin-Cytostatica: Esperamicin A 1 Aus Actinomadura verrucosospora isolierter Naturstoff Extrem wirksames Breitbandantibioticum und Cytostaticum

4 4 Endiin-Cytostatica: Esperamicin A 1 Auffällige Endiinstruktur wird mit einigen anderen bekannten Cytostatica geteilt Auf der Suche nach dem Wirkmechanismus wurde dieser Strukturteil intensiv untersucht

5 5 Die Endiin-Stuktur wurde als essentiell für die biologischen Aktivität erkannt. Die cytotoxische Wirkung beruht auf einer Spaltung der DNA. UV-Bestrahlung oder Gegenwart von Thiolen fördert diese DNA-Spaltung. Die Seitenketten sind v.a. für den Transport und die Stabilität des Wirkstoffs wichtig. Untersuchungen zum Wirkmechanismus

6 6 Nucleophiler Angriff… …gefolgt von konjugater Addition… …führt zu einer räumlichen Nähe der Enden des Endiinsystems. Wirkmechanismus von Endiin-Cytostatica

7 7 Diese räumliche Nähe ermöglicht die Bergman-Cyclisierung. Es entsteht ein Biradikal, … …daß unter H-Abstraktion von der DNA abreagiert. Diese H-Abstraktion führt zur Spaltung der DNA.

8 8 Spaltung der DNA durch H-Abstraktion Ausschnitt aus der Polynucleotidkette der DNA H-Abstraktion an C5´ Anschließende Bildung eines Hydroperoxids

9 9 Spaltung der DNA durch H-Abstraktion Nochmal das Hydroperoxid Reduktion zum Halbacetal Endgültige Spaltung des DNA Stranges


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