Endiin Cytostatica: Ein Beispiel für eine radikalische Reaktion in der Biochemie Review: K.C. Nicolaou, W.-M. Dai; Angew. Chem. 103 (1991), 1453-1481.

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1 Endiin Cytostatica: Ein Beispiel für eine radikalische Reaktion in der Biochemie
Review: K.C. Nicolaou, W.-M. Dai; Angew. Chem. 103 (1991),

2 Die Bergman-Cyclisierung
Edukt: Endiin-Struktur Reaktionsbedingungen: thermisch, d.h. hohe Temperatur Radikalisches Zwischenprodukt... …reagiert mit H-Donor zu einem arylischen System

3 Endiin-Cytostatica: Esperamicin A1
Aus Actinomadura verrucosospora isolierter Naturstoff Extrem wirksames Breitbandantibioticum und Cytostaticum

4 Endiin-Cytostatica: Esperamicin A1
Auffällige Endiinstruktur wird mit einigen anderen bekannten Cytostatica geteilt Auf der Suche nach dem Wirkmechanismus wurde dieser Strukturteil intensiv untersucht

5 Untersuchungen zum Wirkmechanismus
Die Endiin-Stuktur wurde als essentiell für die biologischen Aktivität erkannt. Die cytotoxische Wirkung beruht auf einer Spaltung der DNA. UV-Bestrahlung oder Gegenwart von Thiolen fördert diese DNA-Spaltung. Die Seitenketten sind v.a. für den Transport und die Stabilität des Wirkstoffs wichtig.

6 Wirkmechanismus von Endiin-Cytostatica
Nucleophiler Angriff… …gefolgt von konjugater Addition… …führt zu einer räumlichen Nähe der Enden des Endiinsystems.

7 Wirkmechanismus von Endiin-Cytostatica
Diese räumliche Nähe ermöglicht die Bergman-Cyclisierung. Es entsteht ein Biradikal, … …daß unter H-Abstraktion von der DNA abreagiert. Diese H-Abstraktion führt zur Spaltung der DNA.

8 Spaltung der DNA durch H-Abstraktion
Ausschnitt aus der Polynucleotidkette der DNA H-Abstraktion an C5´ Anschließende Bildung eines Hydroperoxids

9 Spaltung der DNA durch H-Abstraktion
Nochmal das Hydroperoxid Reduktion zum Halbacetal Endgültige Spaltung des DNA Stranges