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Sepsismarker und Rolle des Labors Pathophysiologie der Sepsis Aarau, 23. Juni 2011 Prof. Dr. med. Andreas Huber Zentrum für Labormedizin Kantonsspital.

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1 Sepsismarker und Rolle des Labors Pathophysiologie der Sepsis Aarau, 23. Juni 2011 Prof. Dr. med. Andreas Huber Zentrum für Labormedizin Kantonsspital Aarau Schweiz

2 Bedeutung der Labormedizin nDie Laborkosten betragen etwa 3% der Kosten des Gesundheitswesens. 3 % 97 % 3 % 58.2 % 38.8 % nLaborbefunde steuern in 60% der Fälle die klinischen Entscheide.

3 Nutzen von Labortests: Prävention, Diagnose, Monitoring

4 Einsatz von Labortests Krankheit / FrageParameter als Beispiel AusschlussInfarkt Prostata Carcinom Myoglobin PSA DiagnoseInfarkt Infekt Troponin Mikrobiologie StratifizierungAtemnot Dickes Bein Fieber BNP D-Dimere PCT MonitoringMalignom Medikation HIV Tumormarker Medikamenten-Spiegel Viralload und CD4/8

5 Meisser M, CCA, 2002; 323:17-28 Assay performance Bsp. PCT

6 Assay/Labor performance Range Analytische Sensitivität Präzision, Robustheit Präanalytik Probenmaterial (Liquor, Blut, Exsudate…) Turn-around-time, Erhältlichkeit Methode, Standardisierung Qualität/Personal

7 Einsatz von Labortests Krankheit / FrageParameter als Beispiel AusschlussInfarkt Prostata Carcinom Myoglobin PSA DiagnoseInfarkt Infekt Troponin Mikrobiologie StratifizierungAtemnot Dickes Bein Fieber BNP D-Dimere PCT MonitoringMalignom Medikation HIV Tumormarker Medikamenten-Spiegel Viralload und CD4/8

8 Nutzen: Weichenstellung / Patientenpfad

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10 Prognostische Faktoren… erlauben eine Vorhersage des Krankheitsverlaufes und somit die Abschätzung des individuellen Rezidiv- und Sterberisikos (erlaubt Risikostratifizierung) LOH (Glioblastom) Zytogenetische Aberationen (AML) 5q- (ET) 2 Microglobulin (Myelom) Hypoalbuminämie, Anämie, …

11 Prädiktive Faktoren bezeichnen… Merkmale einer Erkrankung, die helfen, die Wahrscheinlichkeit des Therapieerfolgs vorherzusagen und damit zu einer selektiven Therapiewahl beizutragen KRAS, BRAF (anti-EGFR-MAb-Therapie) EGFR-Mutationen (anti-VGF) Her-2-Amplifikation (Herzeptin) Östrogen-Rezeptor 9/22 (Bcrabl), 15/17-Translokationen 5q-

12 Kernprozess Patientenpfad Faktor Zeit EintrittLabor Anamnese Bericht Radiologie Röntgen Labor Mikro- biologie Labor Pathologie Ops Nuklear- medizin Radio- therapie Apotheke Medikation Austritt Kernprozess Patientenpfad Kosten / Nutzen 3% der Gesundheitskosten (330 Mio), aber bei 60-80% Entscheidungsrelevanz

13 Umgesetzt in Sepsis (Entzündung) Viele Ursachen, heterogen Krankheits-Kontinuum Kurze Latenz Redundanz der Mediatoren Unspezifität Irreversibilität Wirt oft wichtiger als Erreger (Leukozyten, Gefässreaktion) Physiologische, prinzipiell gute Reaktionen

14 Umgesetzt in Sepsis Resultat-Interpretation ist u.u.abhängig von Alter, Neugeborene (Referenzwerte) Geschlecht (Grund-) Krankheit Zeitpunkt der Entnahme

15 Andere Normwerte bei Neugeborenen in den ersten beiden Lebenstagen Bei Neugeborenen ist der PCT-Spiegel physiologisch und altersabhängig erhöht. Maximum nach 24 h Median bei 2 ng/ml 95%-Perzentile bei 20 ng/ml Normalisierung nach 48 h

16 Umgesetzt in Sepsis Resultat-Interpretation ist u.u.abhängig von Alter, Neugeborene (Referenzwerte) Geschlecht (Grund-) Krankheit Zeitpunkt der Entnahme …

17 Verlauf der Parameter

18 Kardinalsymptome lokal

19 Endotoxin Role in Sepsis Cascade Multi-organ failure (MOF) Hypotension (shock) Organ Damage Endothelium damage Sepsis Bacteria G- Monocyte Endotoxin LPS cytokines nitric oxide Systemic inflammation Systemische Akute Phase

20 Akute Phase Proteine

21 Akut-Phasen-Antwort (APA) Thomas, Labor & Diagnose

22 Serum-Protein-Elektrophorese Neg. AP-Proteine Neg. AP-Proteine Albumin, Transferrin, alpha-Fetoprotein, ILGF Apolipoproteine Albumin, Transferrin, alpha-Fetoprotein, ILGF Apolipoproteine Pos. AP-Proteine Pos. AP-Proteine Proteinase-Inhibitoren Komplement-Faktoren Gerinnungsproteine Transport-Proteine Andere (CRP, SA A, LPB) Proteinase-Inhibitoren Komplement-Faktoren Gerinnungsproteine Transport-Proteine Andere (CRP, SA A, LPB)

23 weitere mögliche Marker

24 Und weitere

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26 Linksverschiebung LC Differenzierung war arbeitsintensiv LC Differenzierung war arbeitsintensiv Reproduzierbarkeit ist abhängig von: 1. der gewählten Methode (Faden- vs. Drittelsmethode) 2. Training/Erfahrung Reproduzierbarkeit ist abhängig von: 1. der gewählten Methode (Faden- vs. Drittelsmethode) 2. Training/Erfahrung Stabkernige > 20% (Sensitivität 53%, Spezifität 79%) Stabkernige > 20% (Sensitivität 53%, Spezifität 79%) Sensitivität (80%) durch Erfassung von toxischen Granulationen, Döhlekörperchen und zytoplasmatischen Vakuolen (Spezifität 58%) Sensitivität (80%) durch Erfassung von toxischen Granulationen, Döhlekörperchen und zytoplasmatischen Vakuolen (Spezifität 58%) Seebach J, Am J Clin Pathol. 1997;107:582

27 Scattergramme Sysmex XE-2100

28 IMI - Messkanal

29 Shrive et al. Nat struc Biol 1996; 3: 346 C-reaktives Protein Gehört zur Familie der Pentraxine Gehört zur Familie der Pentraxine Stark konservierte Proteine (Pfeilschwanzkrebs- Mensch) Stark konservierte Proteine (Pfeilschwanzkrebs- Mensch) Zyklisches Protein mit 5 identischen Untereinheiten à 23.5 kDA Zyklisches Protein mit 5 identischen Untereinheiten à 23.5 kDA Gen liegt auf Chromosom 1 Gen liegt auf Chromosom 1 Nach Stimulation durch IL 6 Synthese v.a. in Hepatozyten Nach Stimulation durch IL 6 Synthese v.a. in Hepatozyten HWZ 19 Std. HWZ 19 Std. Messbarer Anstieg nach 6-12 Std. Messbarer Anstieg nach 6-12 Std. Schlüsselkomponente in der unspezifischen Immunabwehr Schlüsselkomponente in der unspezifischen Immunabwehr

30 Serum Amyloid A (SAA) Physiologie:- Heterogene Familie von Apolipoproteinen (ca. 12 kD). Bindet an HDL, LDL und VLDL v.a. HDL3 Physiologie:- Heterogene Familie von Apolipoproteinen (ca. 12 kD). Bindet an HDL, LDL und VLDL v.a. HDL3 Messmethode:- Immunnephelometrisch/ -turbidimetrisch ELISA. RIA, Messmethode:- Immunnephelometrisch/ -turbidimetrisch ELISA. RIA, Referenzbereich: < 10 mg/l Referenzbereich: < 10 mg/l Indikation:- Entzündungsmarker für Infektionskrankheiten Indikation:- Entzündungsmarker für Infektionskrankheiten - Marker bei Transplantatabstossung - Abklärung einer Amyloidose Gegenüber CRP vergleichbar sensitive Messung einer APA Gegenüber CRP vergleichbar sensitive Messung einer APA Anstieg nach 8h, übersteigt aber früher oberer Referenzbereich Anstieg nach 8h, übersteigt aber früher oberer Referenzbereich bessere Diskrimination einer leichten APA von normal bessere Diskrimination einer leichten APA von normal

31 LBP

32 Ann Int Med, 1995 Endotoxin Role in Sepsis Cascade

33 EAA Results EAA < 0.4 ( ) Low Level of EA No Gram negative infection EAA 0.6 High Level of EA High Risk Marshall J.C., Foster D., Vincent J.L., Cook D.J., Cohen J., Dellinger R.P., Opal S., Abraham E.; Diagnostic and Prognostic Implications of Endotoxemia in Critical Illness: Results of the MEDIC Study. The Journal of Infectious Diseases 2004; 190:527–34 EAA Intermediate Level of EA Patient observation for 24 hours

34 Mikroskopie Gram-Färbung Gram-negativ Stäbchen E. coli C. jejuni

35 Mikroskopie Vorteile Schnell, informativ 1 Stunde Liquor Aszites, Punktate Tb-Diagnostik Pilzerkrankungen Parasitologie Geringe Kosten Nachteile Wenig sensitiv Nachweisgrenze 10 4 /ml Unspezifisch säurefest… Kokken…

36 Kultur Vorteile Schnell Falls übliche Flora ! Qualitative Beurteilung Normale vs. pathogene Automatisierbar Blutkulturen Resistenzprüfung Epidemiologie Nachteile Langwierig Mykobakterien, spez. Keime, Dermatophyten, Viren Unterschiedlich sensitiv Präanalytik ? Nach AB-Anbehandlung Gonokokken, Bordetella, Spirochäten zT. nicht kultivierbar Chlamydien, Mycoplasmen, Bartonellen, Rickettsien, uva. Viren, Protozoen

37 Neue Tools MultiplexPCR /Sequenzierung Massenspektrometrie Maldi-TOF Matrix-assisted laser desorption/ionisation – time of flight ID innerhalb Minuten Direkt ab Kolonienmaterial zT direkt aus klinischer Probe Bakterien, Pilze, Hefen

38 Desorption Ionisation Beschleunigung Auftrennung Detektion Ionendetektor Matrix / Target Matrix/Analyt Kristalle Spannungsfeld Beschleunigungszone Flugrohr Ringelektrode Spektrum MALDI © BioMérieux 2010

39 Sequenzieren 16SrDNA !

40 Zusammenfassung Verschiedene, teils gut validierte Entzündungs- Biomarker stehen zu Verfügung Korrekte Fragestellung, gute und rasche Analytik sind wichtig Marker haben teils prognostischen und prädiktiven Wert, erlauben so Risikostratifizierung und Therapieauswahl Neue Marker sind am Horizont Neue Methoden sind vielversprechend Die Erforschung geschieht aber nicht nur alleine im Labor

41 Zukunft der Labordiagnostik Diagostische Möglichkeit Geräte Parameter Sensitivität, Spezifität Diagnostische Zweckmässigkeit Positiver Prädiktiver Wert Negativer Prädiktiver Wert Wahrscheinlichkeit Diagnostische Effektivität/Wirtschaftlichkeit

42 Documentation of economic benefits of laboratory medicine (Comparative Effectiveness Research, CER, NEJM gestern) There is an urgent need for studies, especially when introducing new methods. Analytic and diagnostic characteristics are not enough. Outcome studies: Performing laboratory tests leads e.g. to reduction of Mortality, morbidity Reduction of hospital stay Reduction of medication (spending) Reduction of side effects of drug therapy Reduction of health care spending Of note: Aim is not investigation of sensitivity/specificity/ PPV/NPV/LR

43 Danke !

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