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Prinzipien der Insulintherapie bei Diabetes mellitus Torsten Donaubauer - www.kardiodiab.dewww.kardiodiab.de 31. März 2010.

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1 Prinzipien der Insulintherapie bei Diabetes mellitus Torsten Donaubauer März 2010

2 Pathophysiologie des Typ 2 Diabetes Nach: Pfützner A., Forst T, Diab. Stoffw. 14 (2004)

3 Pathophysiologie des Typ 2 Diabetes Nach: Pfützner A., Forst T, Diab. Stoffw. 14 (2004)

4 Pathophysiologie des Typ 2 Diabetes Nach: Pfützner A., Forst T, Diab. Stoffw. 14 (2004)

5 People with event (%) Years from randomization Intensive 25% risk reduction P<0.01 Intensive Conventional UKPDS Group. Lancet. 1998;352: Folgeschäden: mikrovaskulär nach UKPDS

6 Years from randomization Intensive Conventional UKPDS Group. Lancet. 1998;352: Folgeschäden: Herzinfarkte nach UKPDS 16% risk reduction P=0.052 People with event (%)

7 Folgeschäden: kardiovaskulär nach DCCT-EDIC (Typ 1 Diabetes) Nathan DM et al. N Engl J Med. 2005;353: At risk (n) Conventional Intensive Any Cardiovascular Outcome Years since entry Cumulative incidence (%) 42% risk reduction P=0.02 Conventional Intensive

8 Diabetes mellitus und KHK Straffe HbA1c-Einstellung bringt nur in den ersten 12 Jahren was. Danach schadet sie. Subgruppen- analyse aus VADT-Studie

9 Empfehlungen der DDG 2008 Leitlinie zur medikamentösen-antihyperglykämischen Therapie des Typ-2-Diabetikers Absenkung des HbA 1c -Ziels auf 6,5% vorteilhaft unter Vermeidung von: – Hypoglykämien (insbesondere schwere) – Wenig untersuchten OAD-Mehrfachkombinationen – OAD-Mehrfachkombinationen (> 2) bei zusätzlicher Gabe von Insulin Vermeidung von Nebenwirkungen hat Priorität – Hypoglykämien – Wesentliche Gewichtszunahme Medikamentöses Vorgehen – Präferenzieller Einsatz von Metformin als Mittel der 1. Wahl – Einsatz von Insulin, falls HbA 1c bei max. 2fach-OAD 6,5% – Einsatz von Insulin, falls HbA 1c mit Metformin 7,5% Mod. nach Matthaei S et al. Diabetologie und Stoffwechsel 2009, 4: 32-64

10 Empfehlungen von ADA und AHA 2009 Standards der medizinischen Versorgung HbA 1c -Ziel für die meisten Typ-2-Diabetiker bleibt < 7% – Evidenzgrad 1a aus kontrollierten klinischen Studien für mikrovaskuläre Ereignisse – Evidenzgrad 2b aus Langzeit-Kohortenstudien (DCCT, UKPDS) zur Reduktion des kardio-vaskulären Risikos Niedrigere HbA 1c -Ziele als das allgemeine Ziel < 7% für einige Typ-2-Diabetiker – Erreichbar ohne signifikante Hypoglykämien – Kurze Diabetesdauer, hohe Lebenserwartung und keine auffälligen kardio-vaskulären Erkrankungen (Evidenzgrad 2b) Weniger strenges HbA 1c -Ziel als das allgemeine Ziel < 7% für einige Typ-2- Diabetiker – Aufgetretene Hypoglykämien, geringere Lebenserwartung – Fortgeschrittene mikro- und makrovaskuläre Erkrankungen – Multiple Komorbiditäten und Schwierigkeiten bei der Zielwert-Erhaltung Mod. Skyler JS et al. Circulation. 2009; 119: 351-7

11 Algorithmus der medikamentösen Therapie des Typ-2-Diabetes nach ADA/EASD-Konsens Mod. Nathan DM et al. Diabetes Care 2009;32: Basalinsulin bei HbA 1c 7,0 % nach 3 Monaten Lebensstilmodifikation und Metformin Intensivierung Insulintherapie (+ Lebensstil + Metformin) + Sulfonylharnstoff bei HbA 1c 7,0 % nach 3 Monaten Diagnose Schritt 1 gut validierte Therapien Schritt 2 weniger gut validierte Therapien + Pioglitazon+ GLP-1 Agonist bei HbA 1c 7,0 % nach 3 Monaten Schritt 3 + Basalinsulin + Sulfonylharnstoff + Pioglitazon

12 Vorgehen bei Insulintherapie des Typ-2-DM (Konsens der amerikanischen und europäischen Diabetesgesellschaft) Bei Hypoglykämien oder NBZ < 70 mg/dl Dosisreduktion 4 E (bzw. 10% bei Gesamt > 60 E) Dosissteigerung 2 E alle 3 Tage bis NBZ mg/dl (3,9-7,2 mmol/l) Morgendliche oder abendliche Gabe eines langwirksamen Insulins (z.B. Insulin glargin (Lantus ® )) oder Bed-time-Gabe eines intermediären Insulins (z.B. NPH-Insulin) Start mit 10 E oder 0,2 Einheiten/kg HbA 1c 7,0 % nach 2-3 Monaten Blutglukose-Überprüfung in Nüchtern-Phasen vor Mittag, Abend und Nacht NBZ im Zielbereich NBZ außerhalb Zielbereich Weiterführung und Kontrolle HbA 1c alle 3 Monate Vor Mittag zu hoch: kw. Insulin zum Frühstück Vor Abend zu hoch: kw. Insulin zum Mittag Vor Nacht zu hoch: kw. Insulin zum Abend HbA 1c < 7,0 % nach 2-3 Monaten HbA 1c 7,0 % nach 2-3 Monaten Mod. Nathan DM et al. Diabetes Care 2009;32:

13 Schrittweise Insulinierung (Typ 2) Progressive Verschlechterung der -Zellfunktion Fortschreiten der Erkrankung Veränderung des Lebensstils OAD OAD + Basalinsulin (BOT) + bedarfsgerechtes Mahlzeiteninsulin BOTplus OAD + Kurzinsulin (SIT) CSII ICT CSII Continuierliche subkutane Insulin-Infusion (Pumpe) ICT Intensivierte conventionelle Insulin-Therapie (Basis- Bolus) BOT plus BOT + zur Hauptmahlzeit Kurzzeit-Insulin CT Conventionelle Insulin-Therapie SIT Supplementäre Insulin-Therapie (=prandiale Insulin-Therapie) BOT Basalinsulin- unterstützte orale Therapie CT

14 Insulinsekretion und Insulinzufuhr Diabetologie in Klinik und Praxis, Mehner, Standl, Usadel, Häring, Thieme-Verlag S. 246, 5. Auflage

15 BOT: Basalinsulin unterstütze orale Therapie Insulin glargin ersetzt zum Teil die Basalrate und unterstützt die Betazelle Dadurch ist endogenes Insulin zu den Mahlzeiten vermehrt vorhanden, unterstützt durch orale Antidiabetika BOT

16 BOT mit Lantus – Die 2 in 3-Regel Start mit 10 E Insulin glargin Erhöhung der Insulin glargin-Dosis – 2 in 3-Regel: schrittweise mit 2 E alle 3 Tage und wiederholen so lange bis NBZ 100 mg/dl bzw. 5,6 mmol/l Ryysy l et al. Diabetologia 2004; 47 (Suppl. 1): A271 Abstr. 749 Davies M et al. Diabetes Care 2005;28:12828

17 BOT: Basalinsulin-unterstützte orale Therapie Wenn Nüchtern-BZ zu hoch langwirksame Insulinanaloga (z.B. LANTUS) Beibehalten der oralen Therapie (insbes. Metformin)

18 BOT plus: Basalinsulin-unterstützte orale Therapie + 1x kurzes Analoginsulin Wenn bei trotz BOT postprandial zur Hauptmahlzeit zu hoch langwirksame Insulinanaloga (z.B. LANTUS) + kurzes Analogon Beibehalten der oralen Therapie (insbes. Metformin)

19 SIT: Supplementäre Insulin-Therapie Bei guten NüchernBZ Postprandial zu hoch. Insulinbedarf präprandial: – Früh1...3IE/BE – Mittags0,5...1,5IE/BE – Abends1...2IE/BE Anpassung des Insulins an aktuellen BZ-Wert (Korrektur-Insulin) und an BE möglich Beibehalten der oralen Therapie (insbes. Metformin)

20 CT: Konventionelle Therapie 2 x tgl. Injektion eines Mischinsulins bestehend aus Normal- und Verzögerungs-(NPH)- Insulin Fixes Injektionsschema

21 Vor- und Nachteile der CT Vorteile Nur 2 Injektionen pro Tag BZ-Selbstmessung nicht zwingend erforderlich Nur unwesentliche Mitarbeit des Patienten erforderlich Relativ einfach durch Dritte applizierbar Nachteile Unzureichendes unphysiologisches Insulinprofil am Tag Rigide Diät erforderlich Meist Zwischenmahlzeiten erforderlich

22 ICT: Intensivierte konventionelle Insulintherapie Morgens und abends Gabe eines Verzögerungsinsulin (NPH) oder langen Analoginsulins Mahlzeiten-adaptierte Gabe von Normal- oder kurzem Analoginsulin = Standardtherapie bei Typ-1 Diabetes BZ-Selbstmessung notwendig (>4 x tgl.) Anpassung des Insulins an aktuellen BZ-Wert (Korrektur- Insulin) und an BE möglich Langzeit-Insulin (30) (50)% des GesamtTagesInsulins

23 ICT: Intensivierte konventionelle Insulintherapie Ziele – morgens, nüchtern: <6,7 – Präprandial: <6,7 – Postprandial: <8,0 Physiologisches Profil Insulinglulisin Insulin glargin Uhrzeit (h) Seruminsulinspiegel

24 Alle schulbaren Typ-1- und Typ-2-Diabetiker Typ-1-Diabetiker mit absolutem Insulindefizit Erhöhte morgendliche Nüchtern-Blutzuckerwerte (u.U. DAWN-Phänomen) Flexible Lebensführung, unregelmäßiger Tagesablauf Diabetische Folgeerkrankungen (evtl. passager-stationär) Präkonzeptionell, Schwangerschaft, Stillzeit bei Typ-1- und Typ-2-Diabetes Indikationen der intensivierten Insulintherapie (ICT)

25 Kontraindikationen der intensivierten Insulintherapie (ICT) Patienten mit reduzierten intellektuellen Fähigkeiten Unzuverlässige Patienten Patienten mit mangelnder Motivation Patienten ohne Bereitschaft zur Blutzucker-Selbstkontrolle und Dokumentation Psychisch labile Patienten (Borderline-Psychosen, Eßstörungen) Patienten mit Suizidgefahr Alkohol- und drogenabhängige Patienten

26 Durchführung der ICT Trennung des basalen und prandialen Insulinbedarfs Basaler Insulinbedarf: –Erreichung eines normnahen Nüchtern-Blutzuckers ( mg/dl bzw. 4,4-6,7 mmol/l) –Hemmung der hepatischen Glukoseproduktion –Hemmung der kontrainsulinären Hormone –Entlastung der ß-Zelle –Ersetzen des Basalbedarfs über 24 h Prandialer Insulinbedarf: –Abfangen der Blutzucker-Spitzen bei Nahrungsaufnahme –Korrektur eines erhöhten pp-Blutzuckerwertes

27 Differenzierung des Tagesinsulinbedarfs in den basalen und prandialen Anteil Tagesinsulinbedarf Basalinsulin Bolusinsulin 50%Erwachsene 0,7 E /kg KG50% 45%Jugendliche 0,8 E /kg KG55% 35%Kinder 1,0 E /kg KG65% KG = Körpergewicht

28 Nächtliche Schwankungen des basalen Insulinbedarfs Insulinbedarf Blutspiegel kontrainsulinärer Hormone Uhr STH Adrenalin Noradrenalin Kortisol Basaler Insulinbedarf = Biorhythmus der Insulinempfindlichkeit

29 Korrektur des Basalinsulins Beurteilung der abendlichen/spätabendlichen Basaldosis: Der Blutzuckerwert frühmorgens (7 Uhr) sollte dem vom Vorabend (22 Uhr) entsprechen (Cave: Somogy-Effekt: Hyperglycämie nach nächtlicher Hypoglycämie, DAWN- Phänomen: früh besonders hohe Werte) Regeln: Änderung nicht mehr als 10 % Blutzucker über 240 mg/dl bzw. 13,3 mmol/l: kohlenhydratfrei essen Bei nächtlichen Hypoglykämien sofortige Änderung der Insulindosis bzw. Umstellung des Insulins wenn Werte um Uhr mg/dl bzw. 5,0-6,7 mmol/l : 1 BE zusätzlich mg/dl bzw. 3,3-5,0 mmol/l : 2 BE zusätzlich

30 Bestimmung des Mahlzeiten-Bolus Der Mahlzeiten-Bolus richtet sich in erster Linie nach: Art und Menge an Kohlenhydraten (BE oder KHE) Individuellem Verhältnis von Insulin pro BE (oder KHE) Zusammensetzung der Nahrung (größere Mengen Eiweiß oder Fett können die Resorption und den Insulinbedarf verändern) Tageszeit Richtwerte: morgens mittags abends 1,5 bis 3,0 E / BE 0,5 bis 1,5 E / BE 1,0 bis 2,0 E / BE BE = Broteinheit / Berechnungseinheit KHE = Kohlenhydrateinheit

31 Situative Korrektur des Mahlzeiten- Bolus Die Höhe des Korrekturbolus ist abhängig von: Aktuellen Blutzuckerwerten Autoregulation: bis 200 mg/dl bzw. 11 mmol/l 1E Insulin senkt in oberen Bereichen stärker Glukotoxizität: bis zu 3fach erhöhte Insulinmengen nötig Individueller Insulinempfindlichkeit Insulin-Tagesbedarf Geplanter Blutzucker-Senkung Differenz zwischen aktuellem Blutzuckerwert und Ziel Korrekturziel: Tagsüber150 mg/dl bzw. 8,3 mmol/l Nachts (ab 21 Uhr)200 mg/dl bzw. 11,1 mmol/l Kurzes Mahlzeiten-Insulin = Mahlzeiten-Bolus + Korrekturbolus

32 Findung des Mahlzeiten-Bolus bei prandialer Insulingabe Den prandialen Insulinbedarf (Startdosis) bestimmen BMI unter 30 =0,16 E x kg Körpergewicht BMI größer 30=0,2 E x kg Körpergewicht Die ermittelte Start-Dosis im Verhältnis 2:1:1 (morgens:mittags:abends) aufteilen Dosisanpassung (Titration) alle 3-7 Tage um 1-2 E so lange der präprandiale Blutzuckerwert der Mahlzeit nach Insulingabe noch > 100 mg/dl bzw. > 5,6 mmol/l

33 Insuline 2,5 h 4 h 11 h h Kurz, Analog Normal Normal, retardiert (NPH-Insulin) Analog, retardiert nach 15 Min Wirkbeginn: nach 30 Min nach 90 Min nach 180 Min

34 Kurzes Normal vs Analoginsulin Analoga einfacher handelbar Weniger Gewichtszunahme

35 Resorption von Insulinpolymeren aus der Subkutis Normalinsulin Hexamer Dimer Monomer

36 Resorption von Insulinpolymeren aus der Subkutis Kurzes Analoginsulin Hexamer Dimer Monomer x x

37 Präzipitation von Insulinglargin Hexamer Dimer Monomer Präzipitat

38 CSII: Kontinuierliche subkutane Insulin- Infusion Insulinpumpe (Normalinsulin/Insulinanaloga) mit zeitgesteuerten Basalraten Mahlzeiten-adaptierte Gabe von Insulin aus Pumpe (Boli) Optimale Therapie für Typ-1 Diabetiker mit guten ICT-Kenntnissen BZ-Selbstmessung zwingend notwendig (>4 x tgl.) Profitabel besonders zur Hyporeduzierung und Behandlung des DAWN-Phänomens

39 Hypoglykämien Bei Bewußtlosigkeit keine orale Therapie: 40 ml 40% Glukose i.v. Notfall-Glucagon-Kit bewirkt rasche Glykogenolyse in der Leber. Nach Applikation und Erwachen des Patienten orale Glukose- Gabe. Keine wiederholten Applikationen von Glucagon wegen Erschöpfung der Leber- Glykogen-Reserven. Schulung der Angehörigen notwendig.

40 Insulinallergie Meistens auf Inhaltsstoffe und tierische Insuline Meistens nur lokale Reaktionen, selten anaphylaktischer Schock Versuch mit Antihistaminika bei leichten Allergien Allergietestung (Zusatzstoffe!) Präparatewechsel meist ausreichend Manchmal speziell angefertigtes Insulin notwendig

41 Ketoazidose Insulinmangel führt zu vermehrtem Fettabbau Es bilden sich sogenannte Ketonkörper Körper übersäuert (metabolische Azidose) Durch Elektrolytverschiebungen kommt es zum Volumenmangel mit allen genannten Folgen Vorkommen meist bei Typ-I-Diabetikern, da bei Typ-2 noch etwas Insulin vorhanden ist Symptome wie bei Hyperglykämie, allerdings zusätzlich Acetongeruch Therapie: Senkung des erhöhten BZ mittels Insulin, Korrektur der Übersäuerung, Elektrolytausgleich

42 Ketoazidose, hyperosmolares Koma Osmotische Diurese, Dehydratation Ketonämie Metabolische Azidose An Pseudoperitonitis denken!

43 Insulin perioperativ OP so früh wie möglich am Tag Insulin iv. (Perfusor) Infusion g Glucose iv. pro Stunde BZ-Kontrollen aller 1...2h (Ziele: mmol/l) Kalium mit kontrollieren.

44 Insulin und Gewicht Insulin Therapy Does Not Itself Induce Weight Gain in Patients With type 2 Diabetes. Etienne Larger, MD, Pierre Rufat, MD, Danièle Dubois-Laforgue, MD, Séverine Ledoux, MD. Diabetes Care October 2001 vol. 24 no Etienne LargerPierre RufatDanièle Dubois-LaforgueSéverine Ledoux

45 Ketoazidose, hyperosmolares Koma l Flüssigkeit ersetzen in ca. 1 Tag Normalinsulin 0,1 IE/kg/h iv. BZ-Ziel: -3mmol/l pro Stunde Kalium ersetzen

46 Ausgewählte Patienten

47 Mann: 37J : Patient fühlte sich die letzten 4 Wochen sehr schlapp, müde, abgeschlagen und habe auch sehr viel Wasser getrunken. 10kg Gewichtsabnahme in den letzten 4 Wochen. HBA1C=12,7 %, TGs=279 mg/dl, Autoantikörper negativ, GRÖSSE=174; KGEW=95,1; BZ=16.2, BMI=31,41, RRsys=155; RRdia=100, Urinstatus: LEUKZ=0; NIT=neg.; PH-U=5; EIWEI=0; GLU=1000; KET=+++; UBG=norm. MIKALB=22.

48 Mann: 37J Schulungsprogramm, Lantus 6, Apidra 6-4-4; Pat gehts deutlich besser : Hypo-Neigung -> Lantus 2, Apidra : HBA1C=6.4 %, TGs=96 mg/dl : Insulin pausiert : HBA1C=5.7 %, TGs=47 mg/dl

49 Mann: 37J Initial Insulin wegen Ketonurie Später eventuell nicht mehr nötig (Insulinresistenz durchbrochen)

50 Mann 84J Diabetes mellitus 2 seit Ende der 80er Jahre, OAD bis 12/2004, danach BOT mit Glimepirid früh Levemir 8 IE. NOVORAPID 4 IE BZ-Werte wurden immer postprandial gemessen.

51 Mann 84J BOT plus Glimepirid 1 + Levemir Novorapid NOVORAPID 4 IE BZ-Werte wurden immer postprandial gemessen.

52 Mann 54J DM 2 seit 1998, OAD: Met+Pio. BOL ab BOL plus ab /2008: Gewicht 100kg (+ 8kg im Zusammenhang mit Insulinbeginn) EXENATIDE

53 Mann 54J Jetzt: Met + Pio + Exenatide 2x10µg - 9kg Gewicht in 9 Monaten Keine Hypogefahr mehr! Neue Hosen notwendig!

54 Zusammenfassung OAD´s + GlP1-Agonisten, die keine Hypos machen, ausreizen. Insulin vorsichtig dosieren. Mögliche Hypos + Gewichtszunahme beachten. Therapie in Abhängigkeit von Miterkrankungen und Diabetesdauer. CT und auch Hypo machende OAD´s = Kompromisslösung/Notlösung. CSE-Hemmer und Blutdruck nicht vergessen.


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