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9. Winterschool Obergurgl, 10. bis 14. März 2013 CF und andere seltene Lungenerkrankungen a1 – Proteaseinhibitormangel alpha - 1 - Antitrypsinmangel Wolfgang.

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1 9. Winterschool Obergurgl, 10. bis 14. März 2013 CF und andere seltene Lungenerkrankungen a1 – Proteaseinhibitormangel alpha Antitrypsinmangel Wolfgang Gleiber Medizinische Klinik 1 Schwerpunkt Pneumologie/Allergologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main

2 Einf ü hrung Der Alpha-1-Antitrypsinmangel beruht auf einer genetisch bedingten Störung, die sich klinisch als chronische Bronchitis, Lungenemphysem, Leber- und sehr selten als Hauterkrankung manifestiert. Das gleichzeitige Auftreten von Lungen- und Leberschäden im selben Individuum kommt nur sehr selten vor.

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6 Panlobulär – Diffuser Befall, im Lobulus werden alle Alveolen zerstört. Vorzugsweise sind die basalen Lungenabschnitte betroffen. Zentrilobulär – von den Bronchioli respiratorii ausgehend, vorzugsweise in den apikalen Abschnitten

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12 Häufigkeit Anfang der 60er Jahre Erstbeschreibung 1:1500 – 1:5000 Ca bis homozygote Merkmalsträger in Deutschland Hauptsächlich weiße Bevölkerung europäischer Abstammung Diagnosestellung im Schnitt 5,7 Jahre nach Beginn der pulmonalen Symptomatik Durchschnittsalter bei Diagnose 41 Jahre Mittlere Lebenserwartung von homozygoten Mangelträgern bei Rauchern ca. 50 Jahre Mittlere Lebenserwartung von homozygoten Mangelträgern bei Nichtrauchern ca. 65 Jahre

13 Alpha-1-Antitrypsin-Mangel autosomal rezessiv Das Alpha-1 Antitrypsin-Gen befindet sich auf Chromosom 14 am Gen-Ort q32.1 Mutationen im genetischen Code bewirken eine verminderte oder fehlerhafte Synthese und Freisetzung von Alpha-1 Antitrypsin Signifikant verminderte Serumkonzentration wenn beide Allele (von beiden Elternteilen) abnormale Sequenzen aufweisen, also ein homozygoter Mangel vorliegt. Normalerweise beträgt die tägliche Syntheserate circa 34 mg/kg und führt zu einer Serumkonzentration von 150–300 mg/dL.

14 Alpha-1-Antitrypsin-Mangel autosomal rezessiv 1 = M – PIMM der gesunde Phänotyp 2 = Z - PIZZ häufigste mit vermindertem AAT einhergehende Genvariante Ca. 100 Genvarianten identifiziert PIZZ - 95% der homozygoten Patienten mit Alpha-1 Antitrypsin-Mangel PI ZZ meist nur 20 bis 50 mg/dL AAT

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16 Aufgrund der großen Kontaktfläche der Lunge mit der Atmungsluft findet in diesem Organ ständig eine Vielzahl von zellulären Abwehrvorgängen statt. Vor allem aus neutrophilen Granulozyten werden dabei hochaktive Proteasen in das umgebende Lungengewebe freigesetzt.

17 Warum ist die Lunge betroffen? Neutrophile Elastase Antielastase- Schutz Neutrophile Elastase-Last Antielastase-Schutz unzureichend normalAlpha-1 Antitrypsin-Mangel =Alpha-1 Antitrypsin

18 Warum ist die Lunge betroffen? Alveolen und Lungengerüst gehören zu den vulnerabelsten Geweben des menschlichen Körpers Durch Proteasen leicht zerstörbar In der Lunge besonders hohe Dichte an Neutrophilen und damit große Belastung durch freisetzbare Proteasen Der antiproteolytische Schutz durch Alpha-1 Antitrypsin ist leicht durch Oxidantien zerstörbar

19 Leber Hepatozyten als wesentlicher Syntheseort des Alpha-1-Antitrypsin AAT vom Typ PIZ wird zwar in normaler Menge synthetisiert Es werden nur 15% aus den Hepatozyten sezerniert. (85% bleiben blockiert) Die Akkumulation führt zur Zellschädigung und letztendlich zur Zirrhose.

20 Rote (PAS-positive) globuläre Einschlusskörper in den Hepatozyten = Akkumulationen von Alpha-1 Antitrypsin Histopathologie Leber

21 Substitutions-Therapie Prolastin 60 mg/kg KG/Wo, iv.Gabe FEV1 35 bis 60% PI ZZ, SZ, Z(Null) oder Null/Null Protektive Schwelle – Serumkonzentration von > 0,8 g/l Die Zahl der in Deutschland substituierten Patienten liegt schätzungsweise zwischen 800 und 900.

22 Survival and FEV1 Decline in Individuals with Severe Deficiency of α1 Antitrypsin Am. J. Respir. Crit. Care Med.July1,1998 vol.158 no.1,49-59

23 Wencker M, Fuhrmann B, Banik N, et al. Longitudinal follow-up of patients with alpha(1)-protease inhibitor deficiency before and during therapy with IV alpha(1)-protease inhibitor. Chest 2001;119:737–44. Wolfgang Gleiber

24 Lungenemphysem

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26 Exploring the role of CT densitometry: a randomised study of augmentation therapy in a1-antitrypsin deficiency (EXACTLE) Dirksen et al., Eur Resp J 2009

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28 Alpha-1-kit Am Deutschen Alpha-1-Antitrypsin-Zentrum an der Philipps-Universität Marburg besteht die Möglichkeit, durch Einsendung eines so genannten Alpha-1-kit den Phänotyp beziehungsweise den Genotyp im Rahmen eines Pilotprojekts kostenlos bestimmen zu lassen. Alpha-1-kits sind spezielle Filterpapierstreifen, auf die wenige Bluttropfen eines Probanden aufgebracht werden. Ähnlich wie beim Neugeborenen- Screening kann daraus die genannte Diagnostik erfolgen.

29 Inclusion Patient with record of congenital AAT deficiency of phenotype PiZZ (homozygote) or other rare phenotypes related to AAT deficiency and with AAT serum level 11 micromole. International Study Evaluating the Safety and Efficacy of Inhaled, Human, Alpha-1 Antitrypsin (AAT) in Alpha-1 Antitrypsin Deficient Patients With Emphysema Kamada-Protokoll

30 Endoskopische Lungenvolumenreduktion bei alpha1-Antitrypsinmangel Schwergradiges Lungenemphysem FEV1 150 %, TLC > 100 % maximal medikamentöse Therapie gemäß GOLD AAT-Mangel AAT-Spiegel < 80 mg/dl, Genotyp: PiSZ, PiZZ, Pi(0/0) Blutgase pO2 > 60 mmHg unter 4 l O2 pCO2 < 50 mmHg nativ in Ruhe Heterogenität Heterogenes Lungenemphysem, welches bereits vor Studieneinschluss durch eine HCRT des Thorax und eine Perfusionsszintigraphie nachgewiesen wurde Bestätigung der Heterogenität durch computergestützte Emphysemquantifizierung (YACTA®) Patientenalter > 30 Jahre Stabile COPD Nicht- bzw. Exraucher

31 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit ! Wolfgang Gleiber Medizinische Klinik 1 Schwerpunkt Pneumologie/Allergologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main


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