Molekulare und Biochemische Ursachen von Morbus Parkinson

Präsentation zum Thema: "Molekulare und Biochemische Ursachen von Morbus Parkinson"—  Präsentation transkript:

1 Molekulare und Biochemische Ursachen von Morbus Parkinson

2 Übersicht Beschreibung der Krankheit Rolle des Dopamin im Körper
Rolle des Dopamin bei Morbus Parkinson Genetische Prädisposition Diagnostik und Therapie Idiopatisch: ca. 75% der Fälle, komplexe Ursachen aus genetischen Faktoren + Umweltfaktoren, genaueres nicht bekannt, genetisch Sekundär Z. B durch Umwelteinflüsse/Erkrankungen/Medikamente/GifteHoch bei Ferromangan Anlagen + in Nebraska wg. InsektizidenTumore

3 Allgemeines Häufige neurologische Krankheit
Prävalenz: weltweit > 6 Millionen Willkürliche/Unwillkürliche Bewegungs-abläufe gestört Beginn Häufigkeit altersabhängig (1% über 60J/ 2% über 70J) Äthiologie: Idiopathisch/Familiär/Sekundär Idiopatisch: ca. 75% der Fälle, komplexe Ursachen aus genetischen Faktoren + Umweltfaktoren, genaueres nicht bekannt, genetisch Sekundär Z. B durch Umwelteinflüsse/Erkrankungen/Medikamente/GifteHoch bei Ferromangan Anlagen + in Nebraska wg. InsektizidenTumore

4 Geschichte Schon B.C. beschrieben
1817 offiziell beschrieben (James Parkinson) Genannt Shaking Palsy (=Schüttellähmung) In der Bibel z. B, zitternde und gebeugt gehende Personen beschriebnen, Parkinson ( ) war A, beschreibt Symptome von 5 Fällen Systematisch, benennt krankheitName falsch, da keine Lähmung sondern zunehmende Bewegungsverarumung und Tremor nicht in jedem Fall zu beobachten "Involuntary tremulous motion, with lessened muscular power, in parts not in action and even when supported; with a propensity to bend the trunk forwards, ..."  

5 Symptome Hauptsymptome Akinese/ Hypokinese: z. B. Mimik/
physiol. Mitbewegung/ Haltung/ Augen/ Mikrographie Rigor: z.B. Nacken Ruhetremor: z.B. Hände/ Arme/ Augenlider/ Zunge/ Lippe Weitere Symptome z.B. Depressionen/ Demenz/ Schlafstörung/ Schmerzen Alle nicht obligat, individuell, Akinese = Bewegungslosigkeit/Bewegungsarmut

6 Beginn der Krankheit Frühstadium:
Unspezifisch (Rheuma/ Verspan-nungen/ Müdigkeit/ Verstopfung…) erste Bewegungsstörungen Probleme mit Feinmotorik Beeinträchtigte Koordination kleinschrittiger vorgebeugter Gang, starre Arme Zeitweise Ruhetremor Mimik, Stimme Unspezifisch: rheumatische Beschwerden/Müdigkeit/Muskelverspannung/Schweißa Charakteristisch: Einseitiger Beginn, Symptome individuell, treten Anfangs nicht gleichzeitig auf

7 Verlauf der Krankheit Fortgeschrittenes Stadium Spätstadium Tod
Akinese Rigor Körperhaltung wird instabil Ständiger Ruhetremor weitere Beschwerden: Blasenschwäche, Seh-, Geruchs- und Schluck, Gedächtnisstörungen, Depressionen Spätstadium Patient unselbständig Tod meist Infektionen der Atemwege/ Stürze/ Schluckbeschwerden Unspezifisch: rheumatische Beschwerden/Müdigkeit/Muskelverspannung/Schweißa Charakteristisch: Einseitiger Beginn, Symptome individuell, treten Anfangs nicht gleichzeitig auf

8 Neuropathologie Degeneration doperminerger Neuronen (Substantia nigra/ Mittelhirn) keine Reproduktion Zellulär: Lewy-Körper proteinhaltige Zytoplasma-Einschlüsse (Ubiquitin, α-Synuclein, Neurofilament) Name falsch, da keine Lähmung sondern zunehmende Bewegungsverarumung und Tremor nicht in jedem Fall zu beobachten 2. Fragen, Wie kommt es zum Dopaminverlust? Und warum verursacht Dopaminmangel Parkinson????

9 Dopamin als biogenes Amin
Entstehung: Decarboxylierung von Aminosäuren ( Tyrosin) Organische Basen/ Protonenakzeptoren Geschmacks- und Aromastoffe Hormon-/ Alkaloidvorstufen/ Coenzym-/ Vitamin-/ Phospholipidbausteine Entstehen durch Dekarboxylierung von Aminosäuren. Bsp außersdem Histidin, Ethianolamin, Dekarboxylierung = Abspaltung der Säure Gruppe In fast allen Lebensmitteln enthalten bsds. In Langsamreifenden Käse- und Wurstsorten > Allergieauslösung >Histamin, Biogen da Mos an Umwandlung beteiligt

10 Physiologische Amine Biogene Amine Aminosäure Funktion Adrenalin
Tyrosin Regulation des Blutdruckes, Steuerung der Atmung Noradrenalin Blutdrucksteigerung Dopamin Willkürmotorik, psychische Prozesse Serotonin Tryptophan Regulation der Schmerzhemmung und Körpertemperatur y-Aminobuttersäure Glutaminsäure hemmender Transmitter in Interneuronen Histamin Histidin Allergische Reaktionen Name von Catechol, strukturverwandte Verbindung

11 Dopamin als Catecholamin
Derivate des 1,2 Dihydroxybenzols (Catechol) Vorläufer von Adrenalin/Noradrenalin Anregende Wirkung auf Herz und Kreislauf Name von Catechol, strukturverwandte Verbindung

12 Dopamin als Neurotransmitter
Gebildet in Substantia nigra (Mittelhirn) Motorik Psychische Prozesse Dopamin-Defizienz verursacht Parkinson, Woher kommt sie???? Wie wird Dopamin überhaupt synthetisiert????? Dopamin ist ein weichtiger Neurotransmitter in den Gehirnteilen, die Motorik bewirken, INHIbition wg. Hyerpolaristain der Zielzellen Netto Hemmung. Verschiedene rezeptor Typen, mehr inhibitorisch. Wirkung vermittelt über hemmendes G-Protein, hemmt adenylatcylase, weniger CamP, Kaliumkanäle geöffnet, RP verstärkt

13 Rezeptorinteraktion Pyridoxin = Vit B6, Vorkommen: itamin B6 kommt in geringen Dosen in fast allen Lebensmitteln tierischer und pflanzlicher Herkunft vor. Milchprodukte, Leber, Geflügel und Schweinefleisch, Fisch, Kohl, grüne Bohnen, Linsen, Feldsalat, Kartoffeln, Vollkorngetreide, Vollkornprodukte, Weizenkeime, Nüsse, Hefe, Weißbier, Avocado und B

14 Wechselwirkung mit Acetylcholin
Dopamin: Inhibiert Muskelkontraktion Acetylcholin Stimuliert Muskelkontraktion Parkinson Dopaminmangel >Akinese Effekt von Dopamin geringer als Effekt von Acetylcholin >Zittern und Rigor Dopamin-Defizienz verursacht Parkinson, Woher kommt sie???? Wie wird Dopamin überhaupt synthetisiert????? Dopamin ist ein weichtiger Neurotransmitter in den Gehirnteilen, die Motorik bewirken, INHIbition wg. Hyerpolaristain der Zielzellen Netto Hemmung. Verschiedene rezeptor Typen, mehr inhibitorisch. Wirkung vermittelt über hemmendes G-Protein, hemmt adenylatcylase, weniger CamP, Kaliumkanäle geöffnet, RP verstärkt

15 Dopamin-Biosynthese L-tyrosine + THFA + O2 + Fe2+ → L-dopa + DHFA + H2O + Fe2+ Tyrosin-Hydroxylase Essentiell: L-Tyrosin, THFA, Eisen Zu geringe Mengen: Tyrosinhydroxylaseaktivität verringert Toxische Nebenreaktionen möglich L-tyrosine + Fe2+ + O2 → L-tyrosine + Fe3+ + O-2 (superoxid anion) Schritt geschwindigkeitsbestimmend, im Cytosol, benötigt Coenzyme und cofaktoren. Diese stammen aus Nahrung: Vitamine Fohlsäure + Eisen Aktivität in Alzheimer verringert: Grund evtl. Zu geringe Mengen an Ausgangstoffen Superoxid anion stark zytotoxisch

16 Dopamin-Biosynthese L-dopa + pyridoxal phosphate → dopamine + pyridoxal phosphate + CO2 L-dopa + pyridoxal phosphate → dopamine + pyridoxal phosphate + CO2 Pyridoxin = Vit B6, Vorkommen: itamin B6 kommt in geringen Dosen in fast allen Lebensmitteln tierischer und pflanzlicher Herkunft vor. Milchprodukte, Leber, Geflügel und Schweinefleisch, Fisch, Kohl, grüne Bohnen, Linsen, Feldsalat, Kartoffeln, Vollkorngetreide, Vollkornprodukte, Weizenkeime, Nüsse, Hefe, Weißbier, Avocado und B Essentiell: L-Dopa, Pyridoxalphosphat Pyridoxin (Vitamin B6)→ pyridoxal → pyridoxal 5- phosphat, Zink als Cofaktor nötig Zu geringe Mengen: Enzymaktivität stark verringert

17 Dopaminabbau MAO in Mitochondrien, Abbau durch Desaminierung
COMT inhibiert Catecholamie durch Methylierung

18 Genetik Lange umstritten wg. langer subklinischer Phase
11 Genorte „gemapped“, 5 identifiziert Familiäre Form selten Einblick in Neuropathologie /Identifiktation von Therapietargets Locus Gen Chromosom Vererbung PARK1 α-synuclein 4q21-23 dominant PARK2 Parkin 6q rezessiv PARK5 UCH-L1 4p14 PARK6 PINK1 1p35-36 Mind. 60% der Neuronen können verloren gehen bevor Konsequenzen deutlich werden ,jetzt besser durch PET und SPECT, Identifizierung von Genen und Mutationen durch Kopplungsanalysen, Selbes Gen betroffen, Hinweise auf genetische Form: früher Ausbruch der Krankheit, Ähniliche Sympotme

19 PARK1 = α-Synuklein Identifiziert in griechischer Familie
Funktion unbekannt Primärer Bestandteil von Lewy-Körpern Pathogene Mutationen z.B.: Ala53→Thr Ala30→Pro, Glu46→Lys Fibrillenbildung/ Interaktionen gestört 144 AS, Wichtig: Fehlfaltung erhöht Fibrillenbildung Faktoren, die Fibrillenbildung stärken schlimmer, z. B Ursache = Fehlfaltung, bestimmte Konformationen antiparallele ß-Faltblatt = profibrill Form, in vitro stärkere aggreagtion, oder von Interaktion mit anderen ZellbestandteilenLipidinteraktion, erhöhte Konzentration >>> gesteigerte Proteinaggergation spielt Rolle in Neurodegeneration Bild: Class A2 lipid-binding, damit bindet es Lipd Vesikel, vorher unlösbar, dabei a-helix form, wird durch Ala 30 mut verhindert homologie domäne, Chaperon/scaffold Protein, kännte Bildung und Transport von Vesiceln unterstützen, Sternchen = phosphroylation sites, serine NAC

20 Park 2 = Parkin Punkt-/Missensemutationen/Deletionen/Duplikationen
Klinisch wichtig (49% familiär, 19% sporadisch) E3-Ubiquitin-Ligase Aktivität Substrat u. a. O-glycosylierte Form von a-Synuclein Störung der Ubiqitin-vermittelten Proteinabbau Substratspezifität, weniger 18F Dopa uptake in Putamen und im caudate Nukleus, Reduzierte D2-Rezeptor bindung>> gesteuerter Proteinabbau spielt Rolle in Neurodegeneration, bewahrt vor Appoptose, UPS = System zum Abbau fehlgefallter + mutierter Proteine Abbildung: Ringfinger motiv, Kontrolle Zellwarschtum + differenzierung, Ubiquitin homologe Domäne > Abbau von

21 Proteindegeneration Hydrolase und Ligase Funktion, Wiedergewinnung von Ubiquitinmonomeren bei Proteinabbau, Bestandteil von LKs,,,PINK1 schützt gegen stress induzierte Appoptose

22 Überblick

23 Diagnostik Frühstadium: schwierig L-Dopa verbessert Symptomatik
Spätstadium: auf den 1. Blick (Akinese/Rigor/Tremor/Instabile Körperhaltung) MRT, PET, SPECT Es gibt keinen endgültigen Beweis Kombination der Symptome, Einseitiger Beginn, Bildgebende Verfahren schließen hauptsächlich andere Erkrankungen aus

24 Therapieansätze Ziel: Dopaminmangel ausgleichen Levodopa und periphere
Dopa-decarboxylase- Antagonsiten Dopaminagonisten (Ropirinol) MAO B-Hemmer (Selegilin) COMT-Hemmer (Entacapton) Anticholinergika (Biperiden) Individuelle Symptome, Individuelle Therapie: Ziel Lebensqualität, Selbständigkeit, Begleiterscheinungen gering haltne, kann Fortschreiten nicht auf halten, aber verlangsamen + lebensquali verbessern L-Dopa, da dompamin nicht über Bluthirnschranke kommt, gelangt an Nervenende, dort durch Dopacarboxylase in Dopamin umgewandelt, wird dann bei nächstem Ap freigeestezt, Problem L-dopa, Wirkdauer nimmt ab, Nebenwirkungen werden begünstigt, bei jüngeren Agonisten, periphere.. Beschränken Wirkung auf Zielort

25 Alternativ Physiotherapie Neurochirurgie: Tiefenhirnstimulation
Stammzelltherapie: Pigmentzellen der Retina/ Embryonale dopaminerge Vorläuferzellen Behandlung mit Neurotrophen Faktoren (GDNF) Sonden im Dünndarm Reparaturgene Tiefenhirnstimulation: Blockierung bestimmter Hirnregionen durch Elekroden, ST produzieren L-Dopa

26 Quellen http://viartis.net/parkinsons.disease/
“The genetics of Parkinson’s disease” von HA Rohan de Silva et al. (2000), Curr. Op. Genet. & Dev. 10, “Mutation in the a-Synuclein Gene Identified in Families with Parkinson’s Disease” von Mihael H. Polymeropoulos et al. (1997), Science 276, Pyridoxin = Vit B6, Vorkommen: itamin B6 kommt in geringen Dosen in fast allen Lebensmitteln tierischer und pflanzlicher Herkunft vor. Milchprodukte, Leber, Geflügel und Schweinefleisch, Fisch, Kohl, grüne Bohnen, Linsen, Feldsalat, Kartoffeln, Vollkorngetreide, Vollkornprodukte, Weizenkeime, Nüsse, Hefe, Weißbier, Avocado und B