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Molekulare und Biochemische Ursachen von Morbus Parkinson.

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Präsentation zum Thema: "Molekulare und Biochemische Ursachen von Morbus Parkinson."—  Präsentation transkript:

1 Molekulare und Biochemische Ursachen von Morbus Parkinson

2 Übersicht Beschreibung der Krankheit Rolle des Dopamin im Körper Rolle des Dopamin bei Morbus Parkinson Genetische Prädisposition Diagnostik und Therapie

3 Allgemeines Häufige neurologische Krankheit Prävalenz: weltweit > 6 Millionen Willkürliche/Unwillkürliche Bewegungs- abläufe gestört Beginn Häufigkeit altersabhängig (1% über 60J/ 2% über 70J) Äthiologie: Idiopathisch/Familiär/Sekundär

4 Geschichte Schon B.C. beschrieben 1817 offiziell beschrieben (James Parkinson) Genannt Shaking Palsy (=Schüttellähmung) "Involuntary tremulous motion, with lessened muscular power, in parts not in action and even when supported; with a propensity to bend the trunk forwards,..."

5 Symptome Hauptsymptome Akinese/ Hypokinese: z. B. Mimik/ physiol. Mitbewegung/ Haltung/ Augen/ Mikrographie Rigor: z.B. Nacken Ruhetremor: z.B. Hände/ Arme/ Augenlider/ Zunge/ Lippe Weitere Symptome z.B. Depressionen/ Demenz/ Schlafstörung/ Schmerzen

6 Beginn der Krankheit Frühstadium: Unspezifisch (Rheuma/ Verspan- nungen/ Müdigkeit/ Verstopfung…) erste Bewegungsstörungen Probleme mit Feinmotorik Beeinträchtigte Koordination kleinschrittiger vorgebeugter Gang, starre Arme Zeitweise Ruhetremor Mimik, Stimme

7 Verlauf der Krankheit Fortgeschrittenes Stadium Akinese Rigor Körperhaltung wird instabil Ständiger Ruhetremor weitere Beschwerden: Blasenschwäche, Seh-, Geruchs- und Schluck, Gedächtnisstörungen, Depressionen Spätstadium Patient unselbständig Tod meist Infektionen der Atemwege/ Stürze/ Schluckbeschwerden

8 Neuropathologie Degeneration doperminerger Neuronen (Substantia nigra/ Mittelhirn) keine Reproduktion Zellulär: Lewy-Körper proteinhaltige Zytoplasma- Einschlüsse (Ubiquitin, α- Synuclein, Neurofilament)

9 Dopamin als biogenes Amin Entstehung: Decarboxylierung von Aminosäuren ( Tyrosin) Organische Basen/ Protonenakzeptoren Geschmacks- und Aromastoffe Hormon-/ Alkaloidvorstufen/ Coenzym-/ Vitamin-/ Phospholipidbausteine

10 Physiologische Amine Biogene AmineAminosäureFunktion AdrenalinTyrosinRegulation des Blutdruckes, Steuerung der Atmung NoradrenalinTyrosinBlutdrucksteigerung DopaminTyrosinWillkürmotorik, psychische Prozesse SerotoninTryptophanRegulation der Schmerzhemmung und Körpertemperatur y-AminobuttersäureGlutaminsäurehemmender Transmitter in Interneuronen HistaminHistidinAllergische Reaktionen

11 Dopamin als Catecholamin Derivate des 1,2 Dihydroxybenzols (Catechol) Vorläufer von Adrenalin/Noradrenalin Anregende Wirkung auf Herz und Kreislauf

12 Dopamin als Neurotransmitter Gebildet in Substantia nigra (Mittelhirn) Motorik Psychische Prozesse

13 Rezeptorinteraktion

14 Wechselwirkung mit Acetylcholin Dopamin: –Inhibiert Muskelkontraktion Acetylcholin –Stimuliert Muskelkontraktion Parkinson –Dopaminmangel >Akinese –Effekt von Dopamin geringer als Effekt von Acetylcholin >Zittern und Rigor

15 Dopamin-Biosynthese L-tyrosine + THFA + O 2 + Fe 2+ L-dopa + DHFA + H 2 O + Fe 2+ Essentiell: L-Tyrosin, THFA, Eisen Zu geringe Mengen: Tyrosinhydroxylaseaktivität verringert Toxische Nebenreaktionen möglich L-tyrosine + Fe 2+ + O 2 L-tyrosine + Fe 3+ + O - 2 (superoxid anion) Tyrosin-Hydroxylase

16 Dopamin-Biosynthese L-dopa + pyridoxal phosphate dopamine + pyridoxal phosphate + CO 2 Essentiell: L-Dopa, Pyridoxalphosphat Pyridoxin (Vitamin B6) pyridoxal pyridoxal 5- phosphat, Zink als Cofaktor nötig Zu geringe Mengen: Enzymaktivität stark verringert L-dopa + pyridoxal phosphate dopamine + pyridoxal phosphate + CO 2

17 Dopaminabbau MAO in Mitochondrien, Abbau durch Desaminierung COMT inhibiert Catecholamie durch Methylierung

18 Genetik Lange umstritten wg. langer subklinischer Phase 11 Genorte gemapped, 5 identifiziert Familiäre Form selten Einblick in Neuropathologie /Identifiktation von Therapietargets LocusGenChromosomVererbung PARK1α-synuclein4q21-23dominant PARK2Parkin6q rezessiv PARK5UCH-L14p14dominant PARK6PINK11p35-36rezessiv

19 PARK1 = α-Synuklein Identifiziert in griechischer Familie Funktion unbekannt Primärer Bestandteil von Lewy-Körpern Pathogene Mutationen z.B.: Ala53Thr Ala30Pro, Glu46Lys Fibrillenbildung/ Interaktionen gestört

20 Park 2 = Parkin Punkt-/Missensemutationen/Deletionen/Duplikationen Klinisch wichtig (49% familiär, 19% sporadisch) E3-Ubiquitin-Ligase Aktivität Substrat u. a. O-glycosylierte Form von a-Synuclein Störung der Ubiqitin-vermittelten Proteinabbau

21 Proteindegeneration

22 Überblick

23 Diagnostik Frühstadium: schwierig L-Dopa verbessert Symptomatik Spätstadium: auf den 1. Blick (Akinese/Rigor/Tremor/Instabile Körperhaltung) MRT, PET, SPECT Es gibt keinen endgültigen Beweis

24 Therapieansätze Levodopa und periphere Dopa-decarboxylase- Antagonsiten Dopaminagonisten (Ropirinol) MAO B-Hemmer (Selegilin) COMT-Hemmer (Entacapton) Anticholinergika (Biperiden) Ziel: Dopaminmangel ausgleichen

25 Alternativ Physiotherapie Neurochirurgie: Tiefenhirnstimulation Stammzelltherapie: Pigmentzellen der Retina/ Embryonale dopaminerge Vorläuferzellen Behandlung mit Neurotrophen Faktoren (GDNF) Sonden im Dünndarm Reparaturgene

26 Quellen bin/dokserv?idn= &dok_var=d1&dok_ext=pdf&f ilename= pdf The genetics of Parkinsons disease von HA Rohan de Silva et al. (2000), Curr. Op. Genet. & Dev. 10, Mutation in the a-Synuclein Gene Identified in Families with Parkinsons Disease von Mihael H. Polymeropoulos et al. (1997), Science 276,


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