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Pharmakologie des kardiovaskulären Systems - Herz: Antiarrhythmika, Herzinsuffizienz, koronare Herzkrankheit, - Blutgefäße: Hyper-/Hypotonie, peripheres.

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1 Pharmakologie des kardiovaskulären Systems - Herz: Antiarrhythmika, Herzinsuffizienz, koronare Herzkrankheit, - Blutgefäße: Hyper-/Hypotonie, peripheres Kreislaufversagen, antithrombotische Therapie Prof.Dr.H.Kreppel

2 Schrittmacher einziger Über- leitungsweg - verzögert - Siebwirkung

3 Kanal verlegt refraktär Struktur des Na + Kanals Kanalpore besteht aus 4 Untereinheiten (2 davon gezeigt) 4x alfa-Helix: Selektivitätsfilter für Na +

4 Aktionspotential und Ionenströme (Purkinjefaser) Na + Einstrom (3) K + Ausstrom: Repolarisierung - 70 mV (o) Reiz -> Depolarisierung, Na + Kanäle geöffnet (1) Na + Kanäle wieder geschlossen Ca 2+ Einstrom (2) Ca 2+ Einstrom -> Plateau des Aktionspotentials (4) abnehmender K + Ausstrom, Ca 2+ Einstrom

5 steil -> schnell zum firing level Auslösung nicht spontan (Überleitung)

6 Sinus-Knoten und AV-Knoten: - slow response (Inaktivierung: ms) - Depolarisierung durch Ca2+ - geringe Leitungsgeschwindigkeit ( m/s) - Inhibition durch Klasse-IV-Antiarrhythmika übriges Myokard: - fast response (Inaktivierung: 0,5-2,0 ms) - Depolarisierung durch Na+ - hohe Leitungsgeschwindigkeit (0,5-3,0 m/s) - Inhibition durch Lokalanästhetika, Klasse-I- Antiarrhythmika

7 Einfluss des vegetativen Nervensystems Vagus (K + ) Sympathikus (Ca 2+ )

8 Bei niedrigen Frequenzen und stark verzögerter Repolarisation ( aufgrund verlangsamtem K + Ausstroms ) Störungen der Erregungsbildung infolge intrazell. Ca 2 + Überladung

9 Störungen der Erregungsleitung: Partieller AV-Block isolierte P-Welle Weiterleitung nur jeden 3.Schlag His-Purkinje-System: heterotopes Schrittmacherpotential AV-Block invers !

10 Kompletter AV-Block Vorhöfe erregt über Sinusknoten -> P-Welle Kammer erregt im ventrikulären Ersatzrhythmus -> R-Zacke unabhängig voneinander

11 Entstehung kreisender Bewegungen mit Reizwiedereintritt A: Intakte Reizleitung, gegenseitige Auslöschung bei Zusammentreffen Reizaufteilung an der Bifurkation B: Leitungshindernis = partiell noch refraktär, keine Auslöschung des gegenläufigen Reizes, re-entry Refraktärstrecke kürzer als Kreisbahn

12 Antiarrhythmika Na + Kanal- Blocker kurzLidocain, Mexiletin, TocainidI B mittelChinidin, Procainamid, DisopyramidI A langPropafenon, Flecainid, PrajmaliumI C Beta-Adrenozeptor-Blocker: Propanolol, Metaprolol II K + Kanal-Blocker: Sotalol, AmiodaronIII Ca 2 + Kanal-Blocker: Verapamil, DiltiazemIV A 1 Rezeptor-Agonist: Adenosin M 2 Rezeptor-Blocker Atropin, Ipratropiumbromid Na+K+ ATPase: Herzglycoside (Digoxin) Klasse

13 Beeinflussung des Aktionspotentials AP verlängert AP verkürzt Verzögerung Phase 0 Verzögerung Phase 0 Abflachung Phase IV AP verlängert Verminderung des (slow response) Potentials (AV-Knoten)

14 Einfluss auf v max Na + Kanäle blockiert, Erholungsphase verlängert = rel. Refraktärzeit verlängert, (abs. Refraktärzeit unverändert) abs. RZ verl. (Erholung Na + Kanal nicht betroffen) späte Repolarisationsphase

15 Blockade der Na + Kanäle rascher Wirkungsverlust (Abdiffundieren) kurz mittel lang wirksam

16 Ungünstige Eigenschaften von Klasse-I-Antiarrhythmika beträchtliches proarrhythmisches Potential: Leitungsverzögerung -> Verkürzung von Refraktärstrecken -> Auslösung kreisender Bewegungen begünstigt Folge: (irreversible) Kammertachykardie, evt. Kammerflimmern (gefürchtetste Nebenwirkung)

17 Plötzlicher Herztod nach I C-Antiarrhythmika (Studie 1991)

18 Beta-Adrenozeptor-Antagonisten Klasse-II-Antiarrhythmika antagonisieren Catacholamine: -> Frequenzabnahme -> verzögerte AV-Überleitung -> Senkung des myokardialen O 2 Verbrauchs

19 Beta-Adrenozeptor-Antagonisten bes. geeignet zur Th bei -> Sinustachykardien -> Vorhofflattern/Flimmern -> supraventrikulären Tachykardien Senkung der Häufigkeit des plötzlichen Herztods bei Langzeitverabreichung nach Myokardinfarkt gesichert !

20 Klasse-III-Antiarrhythmika Verzögerung des repolarisierenden K+ Ausstroms -> Verlängerung der Aktionspotentialdauer (verlängerte QT-Zeit) =>Verlängerung der absoluten Refraktärzeit, damit Stoppen kreisender Erregungen ! => NW: frühe Nachpotentiale möglich verfügbar: Sotalol (Racemat: zusätzlich beta-Blockade) Amiodaron (T 1/2 Plasma 13 bis 103 Tage !?; Ausprägung einer Hyper-/od. Hypothyreose!)

21 Klasse-IV-Antiarrhythmika Ca 2+ Kanalblocker u. antianginös wirksam Typ Phenylalkylamin: Verapamil, Gallopamil Typ Benzothiazepin: Diltiazem insbes. bei vom AV-Knoten ausgehenden paroxysmalen supraventrikulären Reentry-Arrhythmien Typ 1,4-Dihydropyridin: Nifedipin stark antianginös: Dilatation der großen Arterien und Widerstandsgefäße incl. Koronararterien; Vor- u. Nachlastsenkung

22 Weitere Antiarrhythmika Herzglykoside: Vaguserregung, therap. Nutzung: Vorhofflimmern/-flattern, supraventrikulären Reentry-Arrhythmien Adenosin: aktiviert K + Kanäle über A1-Rezeptoren, rasche Kupierung paroxysmaler supraventrikulärer Tachykardien Muskarinrezeptor-Antagonisten: bei bradykarden Rhythmusstörungen (i.v.) - Atropin (mit ZNS-Wirkung) - Ipratropiumbromid (Itrop®, ohne ZNS-Wirkung)

23 Antiarrhythmika-Therapie: Beendigung einer anhaltenden Tachykardie -> meist infolge kreisender Erregung / ausgehend vom Grenzareal eines Infarktes i.v. Ca 2+ Kanalblocker (IV, Verapamil, Diltiazem), oder Adenosin (supraventrikulären) bzw. Lidocain (I B, bei ventrikulären Tachykardien) Langzeittherapie: -> Reduktion der Symptome, auch Lebensverlängerung ??

24 Herz: Pharmakologische Beeinflussung der Kontraktionskraft des Herzens = Therapie der Herzinsuffizienz Durchblutung des Herzens = Therapie der koronaren Herzkrankheit

25 Pharmakologische Beeinflussung der Kontraktionskraft des Herzens Therapie der Herzinsuffizienz

26 Elektromechanische Kopplung (-) Herzglykoside 3 : 1 L-Typ Ca 2+ Kanal Ryanodin-Rezeptor Kraftwirkung nur bei Überlappung

27 Vorlast (preload): die am Ende der Diastole herrschende Wandspannung Nachlast (afterload): Wandspannung in der Systole Wandspannung T wird bestimmt durch: intraventrikulären Druck und zusammenhaltende Kraft T = (p x r) / (2 x d) ( d = Wanddicke) linksventrikuläre Dehnbarkeit (Compliance) : V / p LVEDV / LVEDP

28 Ruhedehnungskurve des li. Ventrikels eingeschränkte Compliance gleiches V bei höherem p => Preload steigt T Preload = p x r / 2 x Wanddicke

29 Kontraktilität Kontraktionsfähigkeit des Ventrikels - abhängig von Hypertrophie, Dilatation, Ca 2+ Einstrom - Verhältnis von Schlagvolumen zu Auswurffraktion -normal 50 bis 70 %; pathologisch bis < 20 % von der Vordehnung unabhängig ! Abnahme der Kontraktilität => Auswurfleistung unzureichend zur O 2 Bedarfsdeckung der Peripherie = Herzinsuffizienz Ursachen chron. Herzinsuffizienz: z.B. chron Druckbelastung (arterielle Hypertonie), chron. Volumenbelastung (Mitralinsuffizienz), Durchblutungsstörung des Herzmuskels (koronare Herzkrankheit) Ursachen akuter Herzinsuffizienz: Myokardinfarkt

30 organische Nitrate hemmen beta- Blocker hemmen Herzglycoside Circulus Vitiosus Aldosteron- Antagonisten hemmen

31 Positiv inotrope Substanzen hemmen Na + bleibt -> keine Ca 2+ Ausschleusung, -> Ca 2+ fördert Kontraktilität cAMP fördert Ca 2+ Einstrom versch. Gifte, z.B. Skorpiontoxin, Korallentoxin / therap. nicht nutzbar fördern cAMP Synthese

32 Vier Ansatzpunkte der Pharmakotherapie der Herzinsuffizienz Senkung von Vor- und Nachlast ACE-Hemmer (Vor- u. Nachlast), Nitrovasodilatoren (Vorlast) positiv-inotrope Substanzen beta-Adrenozeptor-Agonisten, Herzglykoside (Digitoxin, Digoxin) Diuretika (Thiazide, Schleifendiuretika) beta-Adrenozeptoren-Blocker

33 Herzglykoside: Positiv inotrop Heute nur zwei Präparate in Anwendung: Digitoxin Digoxin (halbsynthetisch) Steigerung von Schlagarbeit und Herzminutenvolumen -> Verminderung von Vor- und Nachlast, der Herzgröße und des myokard. O 2 Verbrauchs Erhöhte renale Durchblutung -> Reninproduktion gesenkt -> Ödemausschwemmung -> weitere Vorlastsenkung sowie Vermeidung eines Lungenödems

34 Herzglykoside: EKG-Effekte therap. Wirkung / tox. Dosis deutliche Ca 2+ Zunahme Nachkontraktion spätes Nachpotential AP verkürzt

35 Bigeminie infolge von Herzglykosiden 1 x Sinusrhythmus + 1 x Extrasystole Senkung der ST-Strecke Digitalisintoxikation -> Ca 2+ Überladung

36 Digitalisglykoside: Extrakardiale Wirkungen Hemmung der Na +, K + ATPase therap. Dosis: Erregung zentraler Vaguskerne -> Abschwächung des Sympathikus (tox. Dosis: auch Symphatikustonus erhöht -> Catecholaminfreisetzung / ungünstig!) Therap. Wirkung von Herzglykosiden: Nachlastsenkung, d.h. Durchbrechen des Circulus vitiosus durch vermehrte Auswurfleistung

37 Therapeutische Breite von Digoxin

38 Nebenwirkungen Störungen der Herzrhythmik jeder Art (90 % der NW) Gastroint. Störungen, neurotox. Symptome Gesundes Herz: extreme Bradykardie, Vorhofflimmern, AV-Überleitungsstörungen Geschädigtes Herz: Kammerrhythmusstörungen mit/ohne V-Überleitungsstörungen, Extrasystolen (Bigemie), salvenartige Extrasystolen, Kammertachykardie / Kammerflimmern

39 Therapeutischer Einsatz Extrem lange Halbwertszeit, Kumulationsgefahr ! Langsame Sättigung: Erhaltungsdosis, therap. Plasmaspiegel in 4-5 Halbwertszeiten erreicht nur für Digoxin sinnvoll - Einstellung binnen 7-10 Tg (Digitoxin würde 4-6 Wo dauern) Schnelle Sättigung (Digitoxin): Priming Dose (2-4 x Erhaltungsdosis) über 2-5 Tage In der Praxis: Dosierung nach Wirkung (Frequenzabnahme, Dyspnoe-Abnahme, Diurese-Zunahme u.a.) und Nebenwirkung (Appetittlosigkeit, Übelkeit); Plasmaspiegelbestimmung Digitoxin: lange HWZ, weitgehend unabh. von der Nierenfunktion – vs. Digoxin

40 Positiv inotrop: beta-Adrenozeptor AGONISTEN Stärker wirksam als Herzglykoside, Nachteile: Steigerung des myokardialen O 2 Verbrauchs; Ca 2+ Überladung erhöht das Risiko (herdfö.) Muskelnekrosen; rasch einsetzender Wirkungsverlust (Toleranz) infolge Desensibili- sierung der beta-Adrenozeptoren Dobutamin: Mittel der Wahl bei extremer Einschränkung der Herzauswurfleistung (akute Herzinsuffizienz) kein Abfall des periph Widerstandes -> keine reflekt. Frequenzsteigerung Dopamin: bei drohendem Nierenversagen (renale Perfusion über Dopaminrezeptor-Aktivierung gesteigert) / etwas schwächer als Dobutamin

41 Therapie der Herzinsuffizienz Chron. Herzinsuffizienz Herzglykoside sinnvoller: Nachlastsenkung mittels ACE-Hemmern (sig. Senkung der Mortalität) Bei supraventrikulären Tachyarrhythmien und schwerer Herzinsuffizienz: Herzglykoside und ACE-Hemmer sowie Diuretika (Thiazide oder Schleifendiuretika)

42 Therapie der Herzinsuffizienz Akute Herzinsuffizienz binnen Min od. Stunden, oft infolge Myokardinfarkt Therapie des Lungenödems !! 5-10 mg Morphin i.v. (auch Pulmonalarteriendruck verringert) O 2 Zufuhr (Nasensonde) Senkung von Vor- und Nachlast: Nitroglycerin od. Isosorbiddinitrat sublingual od. i.v. damit verringert sich auch der O 2 Verbrauch!! Schleifendiuretika i.v., evt. plus Nitroglycerin i.v. Bei sehr geringem Auswurfvolumen: pos. inotrope Substanzen: Dobutamin/ bzw. bei eingeschr. Nierenfunktion: Dopamin / (aber: rasche Toleranz!)

43 Pharmakologische Beeinflussung der Durchblutung d es Herzens Therapie der koronaren Herzkrankheit (Angina pectoris)

44 Koronare Herzkrankheit Stabile Syndrome In Ruhe keine Ischämie (weniger als 2/3 des Gefäßlumens verlegt) -> Ischämie bei körperlicher Belastung Instabile Syndrome Ischämie auch unter Ruhebedingungen bei akutem Myokardinfarkt, Angina Pectoris, plötzlicher Herztod ( binnen 1 h) Vasospastische Angina (selten), Prinzmetal-Angina angiographisch unauffällig oder im Rahmen stabiler od. instabiler Syndrome

45 Autoregulation der Koronargefäße aufgrund von Druck und Scherkräften werden aus Endothelzellen vasodilatatorische Mediatoren (Adenosin) freigesetzt Koronarreserve höherer Druck -> größeres Lumen

46 Beeinflussung der Koronardurchblutung Stenose Koronarreseve auch unter Ruhebedingungen aufgebraucht, endokardial herrscht höherer Druck, somit maximale Dilatation nötig zur Erhaltung des Blutflusses Nitrovasodilatoren erweitern die großen Koronargefäße, Stenose kompensiert Zusätzlich dilatieren Nitrovasodilatoren Kollateralgefäße Hemmstoffe der zellulären Adenosinaufnahme (Dipyridamol) senken den Koronarwiderstand in den noch normal durchbluteten (epikardialen) Arealen. Dort nimmt die Perfusion (rel) zu, aber in den endokardnahen Regionen und den Kollateralgefäßen ab! Steal-Phänomen

47 Ansatzpunkte der Pharmakotherapie der koronaren Herzkrankheit Steigerung des O 2 Angebots Dilatation großer Koronargefäße -> Nitrovasodilatoren; Ca Kanalblocker Vorlastsenkung -> ACE-Hemmer Verlängerung der Diastolendauer -> beta-Adrenozeptor-Antagonisten, Ca Kanalblocker Auflösung intravaseler Hindernisse (Thrombolyse) Senkung des O 2 Bedarfs...

48 Ansatzpunkte der Pharmakotherapie der koronaren Herzkrankheit Senkung des O 2 Bedarfs Senkung der Myokard-Wandspannung -> Vorlastsenkung durch Nitrovasodilatoren, Nachlastsenkung durch Ca Kanalblocker und ACE- Hemmer (venous pooling) Dilatation der arteriolären Widerstandsgefäße -> Ca Kanalblocker, ACE-Hemmer u.a. Vasodilatoren Senkung der Kontraktilität und der Herzfrequenz -> beta-Adrenozeptor-Antagonisten, Ca Kanalblocker

49 Antianginös wirkende Pharmaka: Nitrovasodilatoren = NO-Donatoren Nitroglycerin (Glycerintrinitrat) Isosorbid-2,5-dinitrat (ISDN) Isosorbid-endo-5-mononitrat (ISMN ) Vorlastsenkung durch NO in niedriger Dosis: nur venöse Gefäße und koronare Kollateralgefäße (nicht aber die arteriellen Widerstandsgefäße – kein coronary steal) größte Wirkung an der engsten Stelle Venöses Pooling -> Abnahme des zirkulierenden Volumens -> Abnahme des O 2 Bedarfs des Herzen, Verringerung der Wandspannung -> verbesserte Durchblutung

50 Nitrovasodilatoren intestinal rasch resorbiert in der Leber und den Erythrozyten rasch denitriert, Metabolite renal eliminiert ausgeprägter first-pass-Effekt, T ½ :1-3 min (Nitroglycerin) bzw. bis 5 h (ISDN, ISMN) Wirkungseintritt binnen 30 sec bzw. 5 min (ISDN) Anfallskupierung gut möglich ! Wirkungsdauer min bzw. 1-2 h (ISDN) -> Retardkapseln (16 h), transdermales System (24 h) ABER: reversible Nitrittoleranz - Ausnahme: Molsidomin (Prodrug, später Wirkungseintritt: binnen ca. 30 min –> nur geeignet für eine Intervaltherapie) Nebenwirkungen: Blutdruckabfall -> Kopfschmerz, orthostatische Hypotension

51 Wirkung von Nitroglycerin bei myokardialer Ischämie Charakteristisch: Senkung der ST-Strecke ST-Strecken-Senkung ist proportional zu subjektiven Beschwerden ! Nitroglycerin antagonisiert die ST-Strecken-Senkung (und verringert die Symptome)

52 Antianginös wirkende Pharmaka: Ca Kanalblocker 1,4-Dihydropyridine: Nifedipin (starke Vasodilatation, Kupierung vasospastischer Anfälle/Prinzmetal-Angina) ABER: coronary steal-Phänomen, deshalb als Monotherapie bei instabiler Angina kontraindiziert !! Benzothiazepine: Dilthiazem Phenylalkylamine: Verapamil Wirken schwächer vasodilatatorisch aber zusätzlich negativ chronotrop und neg. dromotrop (Phenylalkylamine auch neg. inotrop), damit (erwünschte) Senkung des O 2 Bedarfs des Herzens. Verzögerung der AV-Überleitung -> keine Kombination mit Beta-Adrenozeptor-Antagonisten (additive Wirkung)!! Keine Toleranzentwicklungen

53 Antianginös wirkende Pharmaka: beta-Adrenozeptor-Antagonisten Antagonisieren die chronotropen und inotropen Wirkungen des Sympathikus -> Senkung des O 2 Bedarfs des Herzens Verlängerung der Diastolendauer -> koronarer Blutfluss und O 2 Versorgung verbessert ausschließlich zur Intervallbehandlung kontraindiziert bei vasospastischer Angina: Erhöhung des Koronarspasmus durch Catecholaminwirkung (ausschließlich) an alfa-Rezeptoren, da beta-Rezeptoren geblockt sind.

54 Myokardinfarkt Nekrose des Subendokards: binnen ca. 40 min, des Subepikards: 4-6 h. Stets erste ärztl. Maßnahme: Morphin (5 mg i.v., wh bis insges. max. 30 mg ) - schmerzhemmend, angstlösend, verringert ein Lungenödem sowie die Erstickungsangst beta-Adrenozeptor-Antagonisten, Fibrinolytika/Thrombolytika wenn Symptome 30 min anhalten, evt.Reperfusionsarrhythmie bei wieder hergestelltem Ca 2+ Einstrom Plättchenaggregationshemmer; Diuretika+ pos.inotrope Verb: Herzinsuffizienz/Lungenödem Acetylsalicylsäure: Lysetherapie (Dauertherapie) Antikoagulantien: Heparin, Cumarine Antiarrhythmika ??, Magnesium ?? ACE-Hemmer: bei stark eingeschränkter Auswurffraktion

55 Pharmakotherapie von Hypertonie und Hypotonie

56 Das Renin-Angiotensin-Aldosteron- System (RAAS) (noch) biol. unwirksam Inhibition des Renins noch nicht therap. genutzt

57 Angiotensin-II-Rezeptor-Erregung - physiol. Wirkungen (AT 1 ) - Kontraktion der glatten Gefäßmuskulatur (incl. Arteriolen) -> Erhöhung des periph. Gefäßwiderstandes, Blutdrucksteigerung Verminderte Durchblutung der Nieren, aber erhöhte GFR (infolge überwiegender Konstriktion des Vas efferens); erhöhte Na + Reabsorption aus dem prox.Tubulus -> Hypervolämie NNR: Erhöhte Aldosteronsynthese und –freisetzung -> Hypervolämie, Blutdrucksteigerung NNM und sympath.Nervenenden: Noradrenalinfreisetzung -> Blutdrucksteigerung Vasopressin/ADH-Freisetzung (HypophysenHL) -> Vasokonstriktion

58 Angiotensin-Conversion- Enzym-Inhibitoren (ACE-Hemmer) Sehr wirksam gegen Hypertonie und Herzinsuffizienz: Analoga zu einem Molekülteil von Angiotensin I, binden ACE mittels Sulfhydrylgruppe (Captopril) oder (neuere ACE-Hemmer) am Zink des aktiven Zentrums. Unterdrückung der Angiotensin-II-Synthese, damit Hemmung der Vasokonstriktion. Auch Hemmung lokaler Renin-Angiotensin-Systeme -> Blutdrucksenkung. Gehemmt wird auch die Inaktivierung von Bradykinin, Kallidin und Subst. P -> erhöhte Freisetzung endogener Vasodilatoren (NO und PGI 2 ) aus Endothelzellen -> Vasodilatation! (Bradykinin selbst ist auch Vasodilatator) Umstritten: Auch Hemmmung der Adrenalin- und Noradrenalinfreisetzung ?? (->Blutdrucksenkung)

59 Angiotensin-II-Rezeptor- Antagonisten (AT 1 ) Peptidische AT-Rezeptor-Antagonisten (Saralasin): Auch unerwartete Blutdruckanstiege, oral nicht resorbiert, kurze T 1/2 klinische Anwendung uninteressant Nicht-peptidische AT-Rezeptor-Antagonisten (Losartan): hochselektiv für AT 1, hinreichend oral resorbiert, lange Wirkdauer (24 h) am Rezeptor, ein first-pass-Effekt führt zum 20fach wirksameren Metaboliten Kontraindikation: bei Nierenarterienstenose

60 Lokal regulierte Vasodilatation bzw. Vasokonstriktion zwei Wege NO bindet an Guanylylcyclase S (glatte Gefäß-m), GC-S vermittelt Bildung 2nd messenger, dieser aktiviert ProtKin C =Vasodilat. 2.Weg: Prostacyclin über G-Prot u. Adenylcyclase NO bindet GC-S in Thrombozyten GC-S wie auch Prostacyclin: ->Aggregat- u Adhäsionshemmung Endothelin phosphoinositid-spez. Phospholipase C aggregierende Thrombocyten setzen Thromboxan A 2 frei TXA 2 = stark vasokonstr. moduliert Wirkung von TXA 2 in der glatten Gefäß-m:

61 Pathologische Vasodilatation bei septischem Schock Endotoxin (bakt. Lipopolysaccharid) induziert NO-Synthetase (binnen Stunden) -> NO-Synthetase produziert große Mengen NO -> massive Vasodilatation (=> Schock) sowie cytotoxische Wirkungen (Enzym-Blockade) mögliche Therapie: NO-Synthase-Hemmstoffe (derzeit in Entwicklung) NO auch bei Auto-Immunkrankheiten u. Immunkomplexerkrankungen beteiligt

62 Nitrovasodilatoren (NO-Donatoren) Organ. Nitrit-/Nitratester, die enzymatisch NO abgeben: Nitroglycerin (Glycerol-trinitrat) Isosorbit-dinitrat 5`-Isosorbit-mononitrat Pentaerythritol-tetranitrat Substanzen, die nicht-enzymatisch NO abgeben: Molsidomin (-> Metabolit Linsidomin, SIN-1) Nitroprussid-Na

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64 NO-Donatoren: Anwendung bei Hypertonie 5 % der Fälle: Vasospastische Angina pectoris: Wirkung durch direkte Lösung des Koronarspasmus 95 % der Fälle: Arteriosklerotisch bedingte Angina pectoris: Wirkung infolge Dilatation der Kapazitätsgefäße (gr.Hohlvenen, Lungengefäße) -> Verminderung der kardialen Vorlast d.h. Abnahme des Füllungsdruck des Ventrikels, der systolischen Wandspannung u. des myokard. O 2 -Verbrauchs (dilatatorische Kapazität der Koronararterien im Bereich der Stenose bereits erschöpft) Molsidomin: auch Senkung der Nachlast (afterload) -> bei Angina pect. plus Linksherzinsuffinzienz

65 Nitroprussid-Na rasche GI-Inaktivierung (first-pass) -> oral unwirksam T1/2 (Plasma) 3-4 min -> gut steuerbar dilatiert Widerstandsgefäße und Kapazitätsgefäße d.h. Vor- und Nachlast werden verringert Anwendung: bei hypertensiver Krise, zur Entlastung des Herzens bei akutem Herzversagen, zur Steuerung einer kontrollierten Hypotension in der Chirurgie Nebenwirkung: Freisetzung von CN-Ionen ! -> prophylaktisch: Na-Thiosulfat (vierfache Dosis, i.v.)

66 Sildenafil (Viagra®) Oral anwendbarer wirksamer und selektiver Hemmstoff einer cGMP-spez. Esterase -> kein Abbau von cGMP -> vermehrte Synthese von ProtKinase G, diese wirkt vasodilatatorisch. Erhöhter Bluteinstrom ins Corpus cavernosum des Penis. Verstärkung der physiol. erektionsauslösenden Mechanismen, keine Wirkung bei fehlender NO-Freisetzung. Orale Bioverfügbarkeit 40%, max. Plasmaspiegel binnen 1 h, T1/2: 3-5 h

67 Sildenafil (Viagra®): Unerwünschte Wirkungen Systemische Verstärkung der NO-vermittelten Vasodilatation: mäßiger Blutdruckabfall, Kopfschmerz, Schwindel, Flush Störung des Blau/Grün-Sehens (2-3 %) infolge Isoenzymhemmung (Retina) (reflektorische) sympathische Stimulation des Herzens infolge des Blutdruckabfalls -> Risiko bei Vorschädigung !! KEINE gemeinsame Anwendung mit anderen NO-Donatoren

68 Natriuretische Peptide Drei Formen: ANP, BNP, CNP physiol. Wirkung nur teilweise geklärt Vasodilatorische Wirkung infolge Natriurese u. Hemmung der Aldosteron- u. ADH/Vasopressinfreisetzung = Funktionelle Antagonisten zum RAAS Forschungsziel: therap. Einsatz bei Herzinsuffizienz

69 Eicosanoidsystem Eicosanoide (Prostaglandine, Leukotriene u.a.) sind Metaboliten der Arachidonsäure (Eicosa-tetra-ensäure) Cycl. Endoperoxide werden im Endothel zu Prostacyclin (PGI 2 ) metabolisiert. PGI 2 -> Hemmung der Thrombozytenaggregation, Vasodilatation (synergistisch zu NO) Antagonist Thromboxan A 2 : potenter Vasokonstriktor, Förderung der Thrombozytenaggregation

70 Eicosanoide: therapeutische Nutzung Prostacyclin: binnen 3 min inaktiviert Iloprost: chem. und biol. stabiler, -> Infusion bei periph.Durchblutungsstörung Aber: geringe therap.Breite (Flush, Hypotension, Kopfschmerzen u.a. NW)

71 Endothelinsystem ET-1, (ET-2, ET-3 unbedeutend) ET-1 bindet am ET A -Rezeptor: 10fache vasokonstr.Wirkung gegenüber Angiotensin II ET A -Rezeptor-Blocker z.Z. in der Erprobung -> Vasodilatation / Aufrechterhaltung des physiol. Gefäßtonus

72 Pharmakotherapie der Hypertonie (1.) Modulation des Gefäßtonus: ACE-Hemmer AT 1 -Antagonisten Nitrovasodilatoren Eicosanoide Endothelin-Antagonisten: in der Erprobung Renin-Inhibitoren: noch nicht zugelassen Natriuretische Peptide (ANP-Mimetika): in der Erforschung

73 Pharmakotherapie der Hypertonie (2.) Modulation an Ionenkanälen: Calciumkanalblocker (Calciumantagonisten) Kaliumkanalöffner (Kaliumkanalaktivatoren) ___________________________________________ (3.) Vasodilatatoren mit unbekanntem Mechanismus: Hydralazin, Dihydralazin Cicletanin

74 Gefäßwirksame Pharmaka: Ca Kanalblocker

75 Gefäßwirksame Pharmaka: Ca Kanalblocker L-Typ-CaKanal: 5 Proteinuntereinheiten, alfa 1: größte Untereinheit und zentrale funktionelle Komponente (unterschiedliche) Bindungsstellen für Dihydropyridine (DHP), Phenylalkylamine (PAA) u. Benzothiazepine (BTZ)

76 Calciumkanalblocker: wertvolle Therapeutika bei Hypertonie, supraventrikulären Arrhythmien und Angina pectoris Dihydropyridine (DHP): Nifedipin Phenylalkylamine (PAA): Verapamil Benzothiazepine (BTZ): Diltiazam

77 Dihydropyridine: Nifedipin Wirkung insbes. an Arterien u Arteriolen -> Blutdrucksenkung -> Abnahme der systolischen Wandspannung, -> Abnahme des myocard. O 2 Verbrauchs aber: reflekt. Sympathikustonusanstieg -> bei Hypertonie u stabiler Angina pectoris kaum direkte Wirkung am Myocard -> bei vasospast.Angina pectoris NW: orthostat.Hypotonie u. Knöchelödeme, Schwindel, Kopfschmerz, Flush, Übelkeit, Hautreaktionen, fetale Mißbildungen (bei Schwangerschaft kontraindiziert!). Dosisabh. Mortalitätsanstieg !! (Überschießende sympathische Gegenregulation -> Ischämieverstärkung, Rhythmusstörungen) Phenylalkylamine, Benzothiazepine: arterielle Dilatation, zusätzlich neg. chrono/-dromo/-inotrop -> bei supraventr.Tachycardien Therap. Anwendung von CaKanalblockern

78 Gefäßwirksame Pharmaka: Kaliumkanalöffner größte Gruppe: Benzopyrane Prototyp: Cromakalim und Levcromakalim

79 Kaliumkanalöffner dosisabh. Verminderung des Gefäßwiderstandes -> stark blutdrucksenkend; auch potente Koronargefäßdilatation Diazoxid (Hypertonalum®): i.v. zur akuten Blutdrucksenkung bei hypertoner Krise - Zusätzlich: Hyperpolarisation der beta-Zellen des Pankreas -> Hyperglykämie ! ( Spezialindikation: orale symptomatische Therapie bei Hypoglykämien, z.B. Inselzelltumor) Minoxidil (Lonolox®): inaktiv; Metabolit dilatiert Arteriolen, nicht aber Kapazitätsgefäße, stark wirksam, hochgradige Wasser- u Na-Retention, Reserve-Antihypertensivum, nur in Kombination mit Diuretikum u beta-Blocker. NW: u.a. Hypertrichose, in versch.Ländern (nicht DEU) als Haarwuchsmittel zugelassen!!

80 Vasodilatatoren mit unbekanntem Mechanismus

81 Hydralazin, Dihydralazin: Abnahme des peripheren Gefäßwiderstandes infolge Dilatation von Arteriolen und kleinen Arterien Aber: Ausgeprägte Gegenregulation (Herzfrequenz- und Herzzeitvolumen-Anstieg) infolge Barozeptorenreflex, auch RAAS-Stimulation (Angiotensin II, Aldosteronanstieg) In DEU nur als Antihypertensive Dreierkombination (+ beta-Blocker u Diuretikum) im Handel Auch als Monosubstanz eingesetzt: Cicletanin vasodilatatorisch u diuretisch. - Teil der Wirkung durch Stimulation der Muskarinrezeptoren auf den Endothelzellen.

82 Therapie der Hypertonie Nicht-pharmakologische Maßnahmen (Körpergewicht, Sport, Stress, Alkohol, NaCl ??) Pharmakotherapie mit (5) Monosubstanzen: Saluretika, beta-Adrenozeptorenantagonisten, CaKanalblocker, ACE-Hemmer/AT 1 -Rezeptor-Antagonisten, alfa-Adrenozeptor-Antagonisten ( Clonidin, Guanfacin, alfa-Methyldopa : NW: Sedation!! und Herzinsuffizienzverstärkung, deshalb als Dreierkombination!) Zweier-/Dreierkombinationen Diuretikum + Kombination

83 Antihypertensivatherapie: Rebound- oder Entzugssyndrom Nach plötzlichem Absetzen, Dosis- u Zeit-abhängig, insbes. nach beta-Adrenozeptor-Antagonisten -> Tachykardie, Tachyarrhythmien, Angiona-pectoris- Anfälle, Gefahr des Myokardinfarkts und des plötzlichen Herztods Rückkehr zu höheren Werten od. Ausgangswerten, infolge Sensibilisierung und Up-Regulation -> prinzipiell Ausschleichen (über 4 Wo), Bei Bedarf sofortige erneute therap.Dosis

84 Therapie des hypertensiven Notfalls Stark erhöhter Blutdruck mit Encephalopathie (Bewußtseinsstörungen, neurolog.Ausfällen), oder Lungenödem, Angina pectoris und/oder Aortenaneurisma Th:Clonidin i.v. (Catapresan®) -> auch Sedation, oder: Glyceroltrinitrat (Nitroglycerin) - Kapsel oder Spray, oder: Urapidil i.v. (Ebrantil®) zentr.Blutdrucksenkung über Serotoninrezeptor-Stimulation (5-HT 1A ) In therapieresistenten Fällen: Na-Nitroprussid (nipruss®) i.v. (plus NaThiosulfat), Stets sinnvoll: Furosemid i.v. (außer bei Dehydratation)

85 Phäochromocytom Tumor, der große Mengen an Adrenalin oder Noradrenalin freisetzt (0,1-0,5 % der Hypertoniefälle) Chirurg. Therapie (sonst med.Dauertherapie) Prä- u. intraoperativ: alfa-Adrenozeptor-Antagonist (Urapidil o.ä.) und (gegen Tachykardie): beta-Adrenozeptor-Antagonist

86 Antihypotonika 1. Nicht-pharmakologische Maßnahmen Flüssigkeits- u. Salzzufuhr, koffeinhaltige Getränke, Isometr. Muskeltraining (weniger Ausdauersport) Wechselduschen, weniger Alkohol 2. Pharmakotherapie Mutterkornalkaloide (Spätschwangerschaft) Sympathomimetika alfa-Adrenozeptor-Agonisten, alfa- u. beta-Adrenozeptor-Agonisten

87 Peripheres Kreislaufversagen: Plasmaersatzmittel Schock: Zelluläre O 2 Versorgung/Verwertung mehrerer Organe gestört infolge verringerter pulmonaler O 2 Aufnahme, vermindertem O 2 Transport, unzureichender Druck- und Fließverhältnisse. Mechanismen: kardiogener Schock, Versagen des peripheren Kreislaufes, Volumenmangelschock.

88 Schock: Physiolog. Gegenregulation Kreislaufzentralisation

89 Vaskuläre und metabolische Konsequenzen mangelhafter Gewebeperfusion

90 Verminderter Zellmetabolismus -> Organversagen Schockniere Geringe (sistierende) GFR -> Oligurie/Anurie Schocklunge Mißverhältnis Perfusion / Ventilation; gestörter Gasaustausch (O 2, CO 2 ), Lungenödem, Mikrothrombosen Darm im Schock Mikrozirkulationsstörungen, Mucosa: Verlust der Barrierefunktion -> Bakterien u. Toxine werden inkorporiert

91 Plasmaersatzmittel Dextrane (Glucopolysaccharide) Hydroxyethylstärke (Amylopectin) Gelatine-Präparationen (Polypeptid-Polymerisate)

92 Dextran Hydrolisat bakterieller Glucopolysaccharide, Dextran 60: mittl. MG , 6 % Lsg Dextran 40, mittl. MG , 10 % Lsg Wasser-Bindung: 20 – 25 ml /g Zusätzliche Wassermobilisierung ! (Plasmaexpander) In Monozyten gespeichert u langsam metabolisiert. lange lagerfähig, Temp.unempfindlich, billig

93 Plasmaersatzmittel Dextrane Gut verträglich, aber: Dextran-reaktive Ak! Stets vorher: 20 ml Dextran, MG < 1000, Hapten) Störung der Blutgerinnung (krit.Menge 1 g Dextran 60 bzw. 1,5 g Dextran 40 pro KG) – Blutgruppen-Kreuzprobe vor Dextran-Infusion ! Hydroxyethylstärke (HES) MG , kugelfö. Molekül – gute Fließeigenschaften (wie D 40) Weniger anaphylakt. Reaktionen (1/2 vgl. Dextrane) NW: Hautjucken über Monate (HES-Einlagerung in die Haut) Gelatine-Präparationen Polypeptidfragmente aus tierischem Kollagen; Viskositätserhöhung, billig, lange lagerfähig, bei tieferen Temp. geliert (->evt. Erwärmen notwendig) Fresh frozen plasma (bei Hypalbuminämie), große Kosten, Gefahr Hepatitis/ HIV Kristalloide Vol-Ersatzmittel:äußerst kurze Verweildauer, Ödeme begünstigt

94 Therapie des Schocks Symptomatische Sofortmaßnahmen (Atemwege, O 2 Zufuhr) Volumenersatz Nachfolgend Schleifensaluretika od Osmodiuretika zur Aufrechterhaltung der Diurese Acidosebekämpfung NaBicarbonatLsg od. Trishydroxyaminomethan-(THAM)-Puffer Dopamin: Steigerung des HerzzeitminVol, Nierenperfusion Noradrenalin bei neurogenem Kreislaufversagen Adrenalin: Mittel der Wahl bei anaphylakischem Schock

95 Blutgerinnung und Fibrinolyse Ca 2+

96 Blutgerinnung und Fibrinolyse Einfluß des Endothels Heparin TFPI: tissue passway factor inhibitor Bakt.Produkte: Stept-, Staph-Toxine Heparin-AT III Komplex Fibrinolyse

97 Fibrinolyse: Plasminogenaktivierung durch Streptokinase und Staphylokinase

98 Antikoagulantien Direkt wirkende Antikoagulantien: Heparin/Heparinoide, Hirudin indirekt wirkende Antikoagulantien: Cumarinderivate Hemmstoffe der Plättchenfunktionen Fibrinolytika, Gewebeplasminaktivatoren

99 Heparin Gemisch von Disacchariden: UFH Fraktion mit < 18 Monosacchariden: NMH (Niedermolekulare Heparine)

100 Hirudin Einkettiges Protein (MG 7.000), stärkster selektiver Hemmstoff des Thrombins kaum enteral resorbiert -> s.c. Gabe, max.Plasmaspiegel nach min, T1/2: 5-6 h -> Prophylaxe post-op. venöser Thrombosen Lepirudin (rekombinant): Hochrisiko-Prophylaxe (Hüftgelenks-Op)

101 Cumarinderivate kompetitive Vit.K-Antagonisten, max Effekt binnen h -> initial Heparin ! oral gut wirksam, passieren Plazentaschranke, (außer Warfarin) in der Milch NW: Prot. C: kurze T1/2 (6 h) -> erhöhtes Thromboserisiko Kumarin-Nekrose Blutungen, Purple-Toes-Syndrom, Embryo-/Fetopathien -> Venenthrombosen, Lungenembolie, Herzklappenersatz, Kardiomyopathie, Rezidivprophylaxe Myokardinfarkt

102 Antikoagulantien Direkt wirkende Antikoagulantien: Heparin/Heparinoide, Hirudin indirekt wirkende Antikoagulantien: Cumarinderivate Hemmstoffe der Plättchenfunktionen - Acetylsalicylsäure, -Thienopyridine (Ticlopidin, Clopidogrel) -Glycoprotein (GP) IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten (Abciximab, synthet. Peptide; Tirofiban) Fibrinolytika: Streptokinase, Anistreplase, Staphylokinase, Prurokinase u Urokinase Gewebeplasminaktivatoren: t-PA/Alteplase, r-PA (/Reteplase), TNK-t-PA (Tenecteplase).


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