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Universitätsklinikum Düsseldorf Hämorrhagische Diathese Einführung in die klinisch-chemische Diagnostik und ihre pathobiochemischen Grundlagen Vorlesung.

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Präsentation zum Thema: "Universitätsklinikum Düsseldorf Hämorrhagische Diathese Einführung in die klinisch-chemische Diagnostik und ihre pathobiochemischen Grundlagen Vorlesung."—  Präsentation transkript:

1 Universitätsklinikum Düsseldorf Hämorrhagische Diathese Einführung in die klinisch-chemische Diagnostik und ihre pathobiochemischen Grundlagen Vorlesung Hämostaseologie WS 2008/09 Dr. med. Derik Hermsen, OA Zentrallabor, Hämostaseologe

2 Gleichgewicht der Gerinnung

3 Hämorrhagische Diathese Klinischer Leitbefund: (inadäquate) Blutung Vaskulär bedingt angeboren (M. Rendu Osler) erworben (Purpura seniles) Thrombozytär bedingte Störungen Thrombozytopenie (aplastisch / M. Werlhof) Funktionsstörung (Bernard Soulier Syndrom / Thrombasthenie Glanzmann-Naegeli ) Koagulopathien angeboren (Hämophilie A + B) erworben (Vit. K-Mangel, Lebererkrankung) Störung der Fibrinolyse Hyperfibrinolyse

4 Übersicht: Hämostase

5 Primäre Phase: vaskulär und zellulär Reflektorische Vasokonstriktion Thrombozyten-Adhäsion Thrombozyten-Transformation Thrombozyten-Aggregation Freisetzung von Faktoren Sekundäre Phase: plasmatisch Enzyme der Gerinnungs-Kaskade

6 Übersicht: Hämostase Gefäßwand: Gewebsfaktor (TF), vWF, Kollagen u.a. Endothel: Barrierefunktion, pro- und antikoagulatorische Mediatoren und membranständige Faktoren u.a. Thrombozyten: Aggregation, Sekretion, prokoagulatorische Membranen u.a. Gerinnungsfaktoren als aktivierbare Proteasen oder Inhibitoren: Thrombin, Antithrombin u.a. Fibrinogen als Substrat der Koagulation

7 Primäre Hämostase Reflektorische Vasokonstriktion Plättchenadhäsion Wegfall der Endothel-Barriere, freiliegendes Kollagen

8 Primäre Hämostase Thrombozytenadhäsion Fibrinogen Thrombin von Willebrand –Faktor Freie Kollagenfibrillen Thrombozytenadhäsion (vWF/GPIb, Kollagen/GP Ia, ) Thrombozyten-Transformation Freisetzung von Faktoren (Thromboxan A2 u.a.) Exprimieren von Oberflächenrez. für Gerinnungsproteine Thrombozyten-Aggregation (GP IIb/IIIa)

9 Primäre Hämostase Thrombozytenaggregation

10 Primäre Hämostase ADP ADP Rezeptor Blocker (Clopidogrel)

11 Diagnosegang: Blutungsneigung

12 Diagnosegang: Blutungsneigung

13 Klinischer Leitbefund: (inadäquate) Blutung Vaskulär bedingt angeboren (M. Rendu Osler auto. dominant, Gefäßbindegewebes, Epistaxis, Teleangiektasien und arteriovenöse Fehlbildungen in inneren Organen erworben (Purpura seniles) Thrombozytär bedingt Thrombozytopenie (aplastisch / M. Werlhof) Funktionsstörung (Bernard Soulier Syndrom / Thrombasthenie Glanzmann-Naegeli u.a.) Koagulopathien angeboren (Hämophilie A + B) erworben (Vit. K-Mangel, Lebererkrankung) Störung der Fibrinolyse Hyperfibrinolyse

14 Diagnosegang: Blutungsneigung Klinischer Leitbefund: (inadäquate) Blutung Vaskulär bedingt angeboren (M. Rendu Osler, auto. Dominant, Gefäßbindegewebes, Epistaxis, Teleangiektasien und arteriovenöse Fehlbildungen in inneren Organen erworben (Purpura seniles) Thrombozytär bedingt Thrombozytopenie (aplastisch / M. Werlhof) Funktionsstörung (Bernard Soulier Syndrom / Thrombasthenie Glanzmann-Naegeli u.a.) Koagulopathien angeboren (Hämophilie A + B) erworben (Vit. K-Mangel, Lebererkrankung) Störung der Fibrinolyse Hyperfibrinolyse

15 Kenngröße: Thrombozytenzahl Typische punktförmige Blutungen (Petechien) an der unteren Extremität eines Patienten.

16 Thrombozytopenie: Ursachen Bildungsstörung durch gestörte Knochenmarksfunktion bei (seltenen) angeborenen Störungen Erkrankungen mit Beeinträchtigung des KM (Leukosen, Myelome, Karzinommetastasen) medikamentöse bzw. toxische Schädigung Umsatzstörungen häufig immunologisch bedingt mechanisch bedingt akute oder chron. Immunthrombozytopenie (ITP) Verbrauchskoagulopathie HIT Typ I / II

17 Kenngröße: Thrombozytenzahl Indikation Überprüfung der primären Hämostase Nachweis und Verlaufskontrolle einer Verbrauchskoagulopathie Präanalytik Probenmaterial Venenblut (EDTA z. Blutbild-Untersuchung; Citrat) (Kapillarblut) Plättchenreiches Plasma (PRP) aus EDTA- oder Zitrat- Vollblut (9 Teile Blut in 1 Teil 0,11 M Na-Citrat-Lösung) (Verdünnung!)

18 Kenngröße: Thrombozytenzahl medizinische Beurteilung Referenzbereich Neugeborene: 100 – 250 Gpt/l Erwachsene: 150 – 350 x 10 3 /µ/l diagnostische Wertigkeit < µ/l: Thrombozytopenie Störungen der Bildung (Produktionsdefekt), der Verteilung oder im Umsatz (beschleunigter Abbau) der Thrombozyten < µ/l: Spontanblutungen möglich < µ/l: Gefahr lebensbedrohlicher Blutungen

19 Primäre Hämostase: Thrombozytopathie ADP ADP Rezeptor Blocker (Clopidogrel)

20 Thrombozytopathie: Ursachen Hereditär: Störungen der Adhäsion (Bernard-Soulier, Gp Ib/V/IX) Störung der Aggregation (Glanzmann, Gp IIb/IIIa) Störung der Sekretion (Storage-Pool-Disease) Platelet-type VWS (Gp Ib/V/IX) Erworben: Medikamente (Cyclooxigenasehemmer: ASS, ADP-Rezeptorantagonisten: Clopidogrel, Gp IIb/IIIa-Antagonisten (z.B.ReoPro) extrakorporale Zirkulation chronische Niereninsuffizienz Hämatologische Erkrankungen

21 Kenngröße: Blutungszeit Indikation Suchtest zur Erkennung von Störungen der primären Hämostase, insbesondere: V. a. von Willebrand-Jürgens-Syndrom z. A. Thrombozytopathie, (Thrombozytopenie) (Kontrolle der Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern) Präanalytik Probennahme, Probenmaterial, Vorgehen Vollblut nach oberflächlicher Stichverletzung

22 Kenngröße: Blutungszeit n. Ivy ca. 1 mm tiefe Wunde gesetzt, alle 15 Sekunden werden die austretenden Bluttropfen ohne Berührung des Wundrandes abgesaugt Zeitmessung bis zum Ende des Blutaustritts Referenzbereich: 3 min bis ca. 8 min Nachteile : Untersucherabhängig Nicht gut standardisiert Grosse Streubreite Nicht beliebig oft wiederholbar Infektions- und Blutungsgefahr Sensitivität relativ niedrig, d.h. leichte Störungen der Thrombozytenfunktion können übersehen werden.

23 Kenngröße: Blutungszeit medizinische Beurteilung Referenzbereich: 3 min. bis ca. 8 min. diagnostische Wertigkeit: bei kleinerer Verletzung vor allem abhängig von Thrombozytenzahl und – funktion Verlängerung bei Thrombozyten < µ/l Verlängerung bei Thrombozytopathien Verlängert bei von Willebrand-Jürgens-S. bei Therapie mit Thrombozyten-Aggregationshemmern (z.B. ASS) prädiktiver Wert zum Ausschluss einer Blutungsneigung prä-OP nicht nachgewiesen

24 Beziehung zw. Blutungszeit und Thrombozytenzahl

25 Kenngröße: Thrombozytenfunktion/Blutungszeit in vitro

26 Kenngröße: Thrombozytenfunktion Thrombozyten-Aggregation nach BORN Plättchenzahl /μL im Patientenplasma Zugabe aktivierender/aggregierender Substanzen Kollagen μg/mL Adrenalin (Epinephrin) 2, μmol/L ADP 0,5 - 2 μmol/L Ristocetin 0,5 - 1 mg/L Aggregation erhöht Lichtdurchlässigkeit in der Messküvette

27 Kenngröße: Thrombozytenfunktion

28 Von Willebrand Syndrom (vWS) Genetik Chromosom 12 Synthese Endothel Funktion Primäre Hämostase: Thrombozytenadhäsion und –aggregation unter hohen Scherkräften Sekundäre Hämostase: Träger- und Schutzprotein für FVIII

29 Von Willebrand Syndrom (vWS) Gp Ib vWF:CB GP IIa/IIIb vWF:FVIII Von Willebrand Faktor Multimerisierung

30 Von Willebrand Syndrom (vWS)

31 vWS Diagnoseweg: Marker Screening: Blutungszeit aPTT FVIII:C PFA100 erweiterte Tests: vWF:Ag (ELISA) vWF:RCo / RIPA vWF:CB vWF:FVIII Spezialtests: Multimeranalyse Gendiagnostik

32 Plasmatische Gerinnung: zelluläres Modell der Gerinnung Endothel

33 Plasmatische Gerinnung: Gerinnungskaskade

34 Plasmatische Gerinnung: Gerinnungskaskade

35 Plasmatische Gerinnung: Gerinnungskaskade

36 Plasmatische Gerinnung: Gerinnungskaskade

37 Plasmatische Gerinnung: Gerinnungskaskade

38 Plasmatische Gerinnung: Gerinnungskaskade

39 Plasmatische Gerinnung: zelluläres Modell der Gerinnung

40 Fibrinvernetzung Synthese in der Leber Sehr lange HWZ (1 Woche) Faktor XIII-Mangel – Angeboren (sehr selten) – Erworben (häufig) bei schweren Blutungen Leberfunktionsstörungen Cave: Globalteste bei FXIII-Mangel normwertig!

41 Fibrinolyse

42 Angeborene Koagulopathien Hämophilie A (FVIII) 1 : (85%) Hämophilie B (FIX) 1 : (15%) von Willebrand-S. (schwer) 1 : (leicht) 1 : 100 FI – FXIII – Mangel 1 : Hämophilie A/B FVIII/FIX Aktivität Schwer < 1% Mittelschwer 1 - 5% Leicht % Subhämophilie %

43 Diagnosegang: Hämorrhagische Diathese Hämostaseologische Labordiagnostik (Stufendiagnostik) Basisdiagnostik zur Erfassung von Störungen: (Gefäßsystem) – (Rumpel-Leede-Stauungstest) Thrombozyten – Thrombozytenzahl – Blutungszeit Plasmatisches Gerinnungssystem – Phasentests (Suchtests) Quick (TPZ), aPTT, Fibrinogen, PTZ Weiterführende (spezielle) Diagnostik (abhängig von Leitbefunden aus der Basisdiagnostik, klinische Fragestellung):

44 Hämorrhagische Diathese Klinischer Leitbefund: (inadäquate) Blutung Vaskulär bedingt angeboren (M. Rendu Osler) erworben (Purpura seniles) Thrombozytär bedingte Störungen Thrombozytopenie (aplastisch / M. Werlhof) Funktionsstörung (Bernard Soulier Syndrom / Thrombasthenie Glanzmann-Naegeli ) Koagulopathien angeboren (Hämophilie A + B) erworben (Vit. K-Mangel, Lebererkrankung) Störung der Fibrinolyse Hyperfibrinolyse

45 Diagnostik: Phasen-Test (Suchtests) der plasmatischen Gerinnung Thromboplastin-Zeit (TPZ, Quick-Wert) – exogenes System: speziell die Faktoren VII, X, V, II, I (aktivierte) partielle Thromboplastin-Zeit ((a)PTT) – endogenes und exogenes System: speziell Faktoren XII, XI, IX, VIII, X, V, II, I – Heparin Plasma-Thrombin-Zeit (PTZ) – Fibrinolyse – Heparin – Fibrinogen-Mangel

46 Diagnostik: Präanalytik Patientenvorbereitung Vermeiden von extremer Stauung, Katheter (Heparin) Probenmaterial Plasma aus Citrat-Vollblut (3,8%, 9 + 1) Probennahme Verdünnungsverhältnis beachten! Reihenfolge!

47 Koagulometrische Gerinnungstests Messgröße: aPTT, TPZ, TZ u.a. Zeit bis zum Start der Fibrinbildung Manuell / Mechanisch Häkel- oder Häkchenmethode Mechanisch-magnetisch Kugelkoagulometer Mechanisch-optisch opt. Koagulometrie (Turbidimetrie) Chromogen

48 Kenngröße: aPTT Prinzip – Fibrinbildung ausgelöst durch Zugabe von partiellem Thromboplastin (Phospholipid ohne Protein-Anteil (TF)), Oberflächen-Aktivatoren (z.B. Kaolin, Celit, Dextransulfat aPTT) und Calcium (im Überschuss) zu Citrat-Plasma Indikation – Globaler Suchtest bei hämorrhagischen Diathesen zur Erfassung von Störungen des endogenen Aktivierungsweges und der gemeinsamen Endstrecke – präoperatives Screening – Überwachung der Heparin-Therapie Auswertung – Messzeit in Sekunden (25 – 36 sek.), Reagenz und Geräte- abhängig)

49 Kenngröße: aPTT Klinische Beurteilung diagnostische Wertigkeit Erfassung einer signifikanten Verminderung der Faktoren XII, XI, IX, X, VIII, V, II und Fibrinogen sowie von Prekallikrein und HMW Kininogen und bei Vorliegen von Lupus-Antikörpern (mit verschieden empfindlichen Reagenzien testen) Erkennung einer Hämophilie A oder B (Methoden-abhängig) Verlängerung möglich bei vW-Syndrom (Faktor VIIIVerminderung) verlängert bei Leberfunktionsstörungen und Vitamin K-Mangel und Cumarinderivat-Therapie; jedoch wenig geeignet zur Therapiekontrolle Verlängert in Abhängigkeit von der Anwesenheit von Heparin (unfraktioniertes Heparin, Therapiekontrolle) (Methoden-abhängig) aPTT ist nicht geeignet zur Therapiekontrolle mit LMWH.

50 Kenngröße: Thromboplastinzeit, (TPZ, Quick-Wert) Synonyme: Thromboplastin Time, Thromboplastinzeit (TPZ-Sek), Quick (%), Prothrombinzeit, prothrombin time (PT), Prothrombinzeitratio Indikation – Globaler Suchtest bei hämorrhagischen Diathesen zur Abklärung des exogenen Aktivierungsweges – Überwachung der oralen Antikoagulantientherapie – V.a. Vitamin K-Mangel – Kontrolle der Leber-Biosynthesefunktion Prinzip: – Fibrinbildung ausgelöst durch Zugabe von Gewebs-Thromboplastin (=TF+PL) und Kalzium (im Überschuss) zu Citrat-Plasma, Zeitmessung

51 Thromboplastinzeit, (TPZ, Quick-Wert): Standardisierung 100%=Gerinnungszeit aus Pool von Normalspendern (Normplasma), verdünnt mit NaCl

52 Kenngröße: Thromboplastinzeit, (TPZ, Quick-Wert) Klinische Bewertung Referenzbereiche reife Neugeborene: 40 % ab 3. Lebenswoche und Erwachsene: 70 – 130 % diagnostische Wertigkeit Erniedrigung bei Verminderung von 3 der 4 Faktoren des Prothrombinkomplexes; Faktoren II, VII, X; zusätzlich (jedoch weniger empfindlich) Fibrinogen und Faktor V; jedoch nicht Faktor IX Wird durch unfraktioniertes Heparin beeinflußt (Neutralisatoren!)

53 Cumarine

54 Thromboplastin (Syn.: Gewebsthrombokinase, -thromboplastin) Besteht aus: Tissue fachtor (TF) - Proteinanteil Gerinnungsaktiven Phospholipiden Herstellung: Verschiedene Organe (Hirn, Lunge, Plazenta) Verschiedene Spezies (Mensch, Kaninchen, Affe, Rind) Gentechnologisch – kombiniert mit definierter Menge an gerinnungsaktiven Phospholipiden d.h. immer unterschiedlich – Problem der Vergleichbarkeit der %- Werte!!

55 Kontrolle der Therapie mit Vitamin K-Antagonisten Angabe des Messergebnisses als INR (d.h. normiert auf offizielle WHO- Standard-Methode) Berechnung der INR (International Normalised Ratio) über Hersteller- spezifische Korrekturfaktoren (ISI = International Sensitivity Index) zur besseren Vergleichbarkeit verschiedener Methoden, ISI des 1.WHO- Standards = 1,0 Verwendung der INR nur für Patienten unter stabiler Cumarintherapie!! ISI ist chargen- und geräteabhängig!

56 Kenngröße: Fibrinogen im Plasma Methodik funktionelle Bestimmung (n. Clauss), (Zusatz von Thrombin im Überschuss, Messung der Gerinnungszeit) abgeleitet (aus turbidimetrischer Quick-Bestimmung - Plasmatrübung) Immunologisch Indikation V. a. (angeborene) Hypofibrinogenämie oder Dysfibrinogenämie Nachweis und Verlaufskontrolle einer Verbrauchskoagulopathie und/oder einer Hyperfibrinolyse Therapiekontrolle der Lyse mit Uro- oder Streptokinase Präanalytik Probenmaterial: Plasma aus Citratvollblut (Verdünnung!)

57 Kenngröße: Fibrinogen im Plasma medizinische Beurteilung Referenzbereich: 2,0 – 3,5 g/l diagnostische Wertigkeit Hypofibrinogenämie bei angeborenen Synthesestörungen mit Blutungsneigung erniedrigt bei Lebersynthesestörung stark erniedrigt bei Verbrauchskoagulopathie, gesteigerter Fibrinolyse, z.B. bei Lysetherapie (Therapie-Kontrolle) Dysfibrinogenämien (häufiger) nur mit funktioneller Bestimmung erfasst (Differenz zu Masse-Bestimmung auswerten) bei Synthese mutierter Fibrinogenmoleküle erhöht im Rahmen der Akute Phase-Reaktion

58 Leitbefunde: Indikationen zur weiterführenden Gerinnungsdiagnostik PTT und Quick auffällig (TZ und Fibrinogen normal): – Faktoren X, II, V Quick erniedrigt, PTT normal: – Faktor VII, (Cumarine) PTT verlängert, Quick normal: – Faktoren XII, XI, IX, VIII, XIV, XV – Heparin – Lupus-Antikoagulans Leitbefund: Blutungsneigung bei Normalbefunden für PTT, Quick, TZ, Fibrinogen – Faktor XIII, α2-Antiplasmin (=Plasmininhibitor) – Einzelfaktoren (Phasentests in der Regel (methodenabhängig) erst bei Verringerung auf <25% der Aktivität verändert)

59 Diagnosegang: Blutungsneigung (hämorrhagische Diathese) Basisdiagnostik Primäre Hämostase Thrombozytenzahl Blutungszeit Sekundäre Hämostase Quick-Wert/INR aPTT TZ Fibrinogen Spezielle Diagnostik Thrombozytenfunktionstests Antikörperbestimmung Einzelfaktorbestimmung Hemmkörper Fibrinogen/Fibrindegradationsprodukte

60 Befundkonstellationen: Hämorrhagische Diathese


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