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Humorale Immunität II. Antikörperstruktur und Funktion Hans-Martin Jäck Division of Molecular Immunology Department of Internal Medicine III Nikolaus-Fiebiger-Zentrum.

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Präsentation zum Thema: "Humorale Immunität II. Antikörperstruktur und Funktion Hans-Martin Jäck Division of Molecular Immunology Department of Internal Medicine III Nikolaus-Fiebiger-Zentrum."—  Präsentation transkript:

1 Humorale Immunität II. Antikörperstruktur und Funktion Hans-Martin Jäck Division of Molecular Immunology Department of Internal Medicine III Nikolaus-Fiebiger-Zentrum University of Erlangen-Nürnberg Universitätsklinikum Erlangen Immunologie für Studierende der Biologie & Molekularmedizin Konzepte der Immunologie Erlangen WS 2007/2008

2 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 2 HUMORALE IMMUNITÄT - Übersicht Plasma-zelle IgM, IgA, IgG, IgE Gedächtnis-B-Zelle Naive, reife B-Zelle +Ag +T H Knochenmark Periphäres lymphatisches Organ Stammzelle Pro-B-Zelle Prä-B-Zelle Unreife B-Zelle IgM IgD IgG IgM Prä-BZR

3 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 3 Entdeckung der humoralen Immunität

4 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 4 Discovery of Humoral Immunity (Emil von Behring 1890) Pathogenic Tetanus 2020 Inactivated Tetanus 1010 Serum Inactivated Diphteria Serum 1010 Emil von Behring (1890) Soluble, inducible and specific immunity trough immunisation with pathogens Individual can be protected by transferring serum from immunized animal 1st Nobel Price 1901 for Serum Therapie

5 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 5 Entdeckung der humoralen Immunität Emil von Behring (1890) Lösliche, induzierbare und spezifische Immunität durch Immunisieren mit Pathogen Individuum kann durch Übertragen von Serum aus immunisiertem Individuum geschützt werden (Serumtherapie) 1. Nobelpreis 1901 für Serumtherapie Paul Ehrlich (1900) Seitenketten-Theorie Erklärt Induzierbarkeit und Spezifität Begründer der Chemotherapie Nobelpreis 1906 Toxin Lösliche Seitenketten Seiten- kette

6 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 6 Modelle und Chemotherapie (Paul Ehrlich 1900) Ehrlichs Sidechain Theory (1900) (Explains inducibiliy and specificity) Nobel price 1906 First chemotherapy (Salvarsan against Syphillis) Soluble side chains Toxin Side chain

7 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 7 Plasma cell B cells (monospecific) Antibodies B cell receptor (BCR) Antigen (Ag) (Antikörper generierend) clonal expansion (Multiplication) differentiation From Ehrlichs Seitenketten-Theorie (1900) to Burnets, Jernes & Talmages clonal selection ( ) B cell clon Memory B cell +T H +/- T H From the Seitenketten Model to Clonal Selection IgG IgA IgE

8 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 8 ANTIKÖRPER ersetzt ANTITOXIN ANTIGEN (für Antikörper generierend) ersetzt TOXIN Antitoxine können nicht nur durch Pathogene sondern auch durch rote Blutkörperchen und nicht-pathogene, an Protein gekoppelte organische Moleküle (sogenannte Haptene) induziert werden. O NO 2 Träger Reaktivität gegen 3,5-Dinitrophenol Reaktivität gegen 3,4-Dinitrophenol NO 2 O Träger NO 2 Vom Antitoxin zum Antikörper (1905; Nobelpreis 1930)

9 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 9 Aus: Kuby, Immunology Ovalbumin Absorption an Ovalbumin unbehandelt Serum Stärke-Elektrophoresese Isolierung von Antikörper (Tiselius und Kabat, 1939)

10 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 10 Antibody structure (Edelman, Porter, Hilschmann & Craig ) 1962Quaternary Structure (H 2 L 2 ) 1972Nobel prize in Medicine G. Edelman R. Porter 1965Discovery of V regions L-Kette H chain VLVL CLCL L. Craig N. Hilschmann

11 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 11 Experiment: Proteinsequenzierung von IgL-Ketten, isoliert als Bence-Jones-Proteine aus dem Urin von drei Myelom-Patienten Ergebnis: Schlussfolgerung: IgL-Ketten bestehen aus einer konstanten und einer variablen Region N C N C N C VLVL VHVH CLCL CHCH H L Antibody structure (Hilschmann & Craig 1965)

12 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 12 Spezifität VLVL CLCL VHVH CH1CH1 CH2CH2 CH3CH3 Duale Funktion der Antikörper Magische Kugeln L-Kette H-Kette Effektorbindungsstellen Bullet Part Biochemische Eigenschaften Biologische Effektorfunktion Gewebeverteilung Halbwertszeit Komplement Opsonisierung Rekrutierung Antigenbindungsstellen = Paratop Magic Part ANTIKÖRPER – Struktur & Funktion

13 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 13 VLVL CLCL VHVH CH1CH1 CH2CH2 CH3CH3 L chain H chain Glykoproteine Grundstruktur besteht aus 2 identischen schweren (H) (ca. 50kDa) und zwei identischen leichten (L) Ketten (ca. 25kDa), die über Inter- Ketten-Disulfidbrücken ( ) verknüpft sind. Jede Kette bestehen aus variablen und konstanten Regionen Jede Kette lässt sich in sogenannte Ig-Domänen unterteilen. Die Konformation dieser Domänen ist durch Intraketten-Disulfidbrücken ( ) stabilisiert Disulfidbrücken stabiliseren also die Tertiär- und Quartärstruktur von Ig-Ketten bzw. Immun- globulinen Die Sequenz der konstanten (C) Regionen von H- und L-Ketten bestimmen den Isotyp der Kette und werden mit griechischen Buchstaben gekenntzeichnet (L: und ; H: und ) IgG CHO Biochemie der Antikörper

14 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 14 Abhängig von der Sequenz des konstanten Bereiches (Fc) einer H-Kette werden Immunglobuline in 5 Klassen eingeteilt ( Diversität der konstanten Region ): Ig-KlasseName der H-Kette ( Isotyp ) IgM (μ) IgD ( δ ) IgG (γ) IgA (α) IgE (ε) Die konstante Region definiert die biochemischen und biologischen Eigenschaften (Effektorfunktionen) eines Antikörpers Ig-Klassen (Diversität der konstanten Regionen)

15 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 15 Abhängig von der Sequenz des konstanten Bereiches einer H-Kette werden Immunglobuline in 5 Klassen eingeteilt: IgM ( ), IgD ( ), IgG ( ), IgA ( ) und IgE ) H-Kette von IgG. IgD und IgA besitzt eine Gelenkregion (Hinge), die in IgM und IgE durch eine weitere Ig- Domäne ersetzt ist Maus IgG-Subklassen: IgG1, IgG2a, IgG2b, IgG3, Mensch IgA1 und IgA2, Kanichen hat 13 IgA-Subklassen Gelenk- region ÍgG ( ), IgD ( ), IgA ( ) C H 1 V H C L V L C H 3 C H 2 ÍgM ( ), IgE ( ) C H 1 V H C H 4 C H 3 C H 2 C L V L Quartätstruktur der Ig-Klassen Kuby, 4th edition, p. 414

16 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 16 Disulfid- brücken IgA Momomere IgA bzw. IgM-Moleküle werden über Disulfidbrücken mit J-Kette (joining) zu dimeren bzw. pentameren Molekülen kovalent verknüpft (Mensch und Maus) J-Kette IgM Oligomere Ig-Moleküle

17 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 17Sekundärstruktur C V Primärstruktur C V NH 2 HOOC Disulfid- brücken Antiparallele -Stränge bilden -Faltblatt Aus: Janeway, Immunobiology (Beispiel: Feinstruktur einer IgL-Kette)Tertiärstruktur Antigen- bindungs- stelle Die Ig-Faltdomäne

18 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 18 Die drei Schlaufen der V H - and die drei Schlaufen der V L -Domäne bilden die Antigenbindungstasche (Schloss) oder Paratop des Antikörpers Paratop ist der Teil des Antikörpers, der mit dem Epitop (Schlüssel) des Antigens interagiert VLVL VHVH CLCL CHCH Ag VHVH VLVL L1 L2 L3 H1 H2 H3 epitope Die Antigenbindungsstelle (Paratop)

19 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 19 FR = framework (Gerüstregion); HV = hypervariabel Wu-Kabat-Plot: AA-Vegleich von V H -Regionen Variability Die Schleifen des Paratops sind hypervariable Regionen (HV), auch bekannt als CDRs ( complementarity determining regions ) Ag VHVH VLVL L-CDR1 L-CDR2 L-CDR3 H-CDR1 H-CDR2 H-CDR3 AA position CDR1 CDR2 CDR3 Hypervariable Regionen (Wu-Kabat-Plot von V-Regionen) Kuby, 4th edition

20 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 20 Merkmale einer Ig-Faltdomäne Anzahl der Aminosäuren Zylindrische, globuläre Form aus Aminosäuren Anzahl und Orientierung der -Stränge 7 (C-Region) bzw. 8 (V-Region) anti-parallele Ketten in - Struktur β-Stränge Anzahl der Faltblätter Zwei Lagen anti-paralleler -Stränge bilden zwei -Faltblätter, die durch eine Disulfidbrücke miteinander verbunden sind Ig-Superfamilie Ig-Faltdomänen kommen in vielen anderen Proteinen vor (CD4, CD8, MHC Klasse I und II, T-Zellrezeptor, ICAMs…. Merkmale einer Ig-Faltdomäne - Zusammenfassung Janeway Immunobiology

21 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 21 Die Ig-Domänen-Darstellung von Antikörper CH1CH1 Hinge CH2CH2 CH2CH2 VHVH L chain H chain CLCL VLVL IgG Domänenstruktur

22 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 22 VLVL VHVH CLCL CHCH Pathogen- eliminierung (Bullet part) Pathogenerkennung (Magic Part) Antikörper C V T-Zellrezeptor Pathogenerkennung (Magic Part) Keine Effektor- funktionen Funktionen der Antikörper Paul Ehrlich: Antikörper sind magische Kugeln C H -Repertoire

23 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 23 Human and mouse have five Ig classes IgM Antigen receptor on naive B cells, first antibody of naive B cells IgG Major antibody in blood, and thus of internal defense IgA Major antibody on mucosal surfaces, and thus of external defense IgE Mediates activation of effector cells during worm infection, but also responsible for allergic reactions (dust mites, asthma, hey fever) IgD Circulating antibodies with no function Ig-Klassen definieren das Antikörper-Effektorrepertoire

24 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 24 Agglutination von Bakterien (v.a. IgM) Neutralisation (v.a. IgG, IgA) Phagozytose-Verstärkung bzw. Opsonisierung (IgM und IgG) Komplementaktivierung (IgM, IgG) Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (v.a. IgG) (Antibody-dependent cellular cytotoxicity oder ADCC) Aktiviert Basophile, Neutrophile und Mastzellen (IgE) Terminiert im Verlauf einer humoralen Immunatowrt die Aktivierung der B-Zelle über Bindung an inhibierende Fc- Rezeptoren Weitere wichtige Effektorfunktionen von Antikörper

25 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 25 Agglutination von Bakterien durch IgM Hochaffine IgG- und IgA-AK verhindern Anheften von Bakterien und Viren an Wirtszellen Neutralisation von Toxinen durch hochaffine IgG- und IgA-AK Opsonisierung von Bakterien direkt über Fc-Rezeptoren oder indirekt über Komplementaktivierung (v.a. IgG) AK-Ag-Komplexe aktivieren klassischen Komplementweg über Bindung an C1q ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicity) Aktivierung vom Mastzellen, neutrophile und basophile Granulozyten über IgE Bindung der AK an Fc-Rezeptoren inhibieren B-Zellaktivierung durch Ag (Terminierung der B-Zellantwort) Transport durch Epithelzellen (IgA) Wichtige Effektorfunktionen von Antikörper

26 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 26 AK TH1TH1 Bakterium Virus Toxin Komponenten der angeborenen Immunität entfernen Pathogen mit Komponenten der adaptiver Immunität Makrophage IFN-γ AK opsonisiert Pathogen T H 1 aktiviert Makrophagen FcR AK-Effektorfunktionen: Opsonisierung Janeway, Immunobiology

27 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 27 Agglutination von Bakterien durch IgM Hochaffine IgG- und IgA-AK verhindern Anheften von Bakterien und Viren an Wirtszellen Neutralisation von Toxinen durch hochaffine IgG- und IgA-AK Opsonisierung von Bakterien direkt über Fc-Rezeptoren oder indirekt über Komplementaktivierung (v.a. IgG) AK-Ag-Komplexe aktivieren klassischen Komplementweg über Bindung an C1q ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicity) Aktivierung vom Mastzellen, neutrophile und basophile Granulozyten über IgE Bindung der AK an Fc-Rezeptoren inhibieren B-Zellaktivierung durch Ag (Terminierung der B-Zellantwort) Transport durch Epithelzellen (IgA) Wichtige Effektorfunktionen von Antikörper

28 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 28 Anlocken inflammatorischer Zellen (Monozyten, Neutrophile) via C3a, C4a und C5a Lyse bakterieller Membranen via membrane attack complex Opsonisierung von Bakterien und Entfernen von Immunkomplexen via C3b und Komplementrezeptoren auf phagozytierenden Zellen Aktivierung von Komplement AK-Effektorfunktionen: Komplementaktivierung

29 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 29 Agglutination von Bakterien durch IgM Hochaffine IgG- und IgA-AK verhindern Anheften von Bakterien und Viren an Wirtszellen Neutralisation von Toxinen durch hochaffine IgG- und IgA-AK Opsonisierung von Bakterien direkt über Fc-Rezeptoren oder indirekt über Komplementaktivierung (v.a. IgG) AK-Ag-Komplexe aktivieren klassischen Komplementweg über Bindung an C1q ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicity) Bindung der AK an Fc-Rezeptoren inhibieren B-Zellaktivierung durch Ag (Terminierung der B-Zellantwort) Aktivierung vom Mastzellen, neutrophile und basophile Granulozyten über IgE Transport durch Epithelzellen (IgA) AK-Effektorfunktionen: ADCC Neutrophile NK-Zellen Granulozyten Fc- Rezeptor Kill Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität IgG Zielzelle Antigen Therapeutische Antikörper Retuximab (anti-CD20)

30 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 30 IgE bindet über Fc-Rezeptoren an Mastzellen, sowie basophile und aktivierte eosinophile Granulozyten Erhöhte Durchblut- ung und Gefäßper- meabilität Lokale Entzünd- ungsmerkmale Rötung (rubor) Schmerz (dolor) Erwärmung (calor) Schwellung (tumor) Rekrutierung von neutrophilen und eosinophilen Gra- ulozyten Aktivierung von eosinophilen Gra- nulozyten Mediatoren (z.B. Histamin und Enzyme, die Zellmatrix abbauen) Binden über IgE oder Komple- ment an Zielzelle, schüttet Me- diatoren aus und tötet so die Zielzelle ab Eosinophiler Neutophiler Phagozytose Parasit Eosinophile IgE-Effektorfunktionen: Wurmabwehr Kuby, 4th edition, Immunology

31 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 31 Aus: Kuby, Immunology IgE-Effektorfunktionen: Wurmabwehr

32 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 32 Allergie (Typ 1) Bronchen werden verengt Schleimproduktion Anschwellen der Nasen- und Augen- schleimhaut Wasserverlust im Darm Bessere Durch- blutung Einwandern von Immunzellen in Gewebe IgE-Effektorfunktionen: Überempfindlichkeitsreaktion Aus: Kuby, Immunology

33 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 33 Serumhalbwertszeit Transport durch Plazenta (nur IgG) Transport durch Epithel (nur IgA) Fc-Region bestimmt biochemische Eigenschaften eines AK Kuby, 4th edition, Immunology

34 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 34 IgA - Haupt-Antikörper der externen Immunität Apikale Seite Basale Seite with J chain Darm- lumen Aus Kuby, Immunology Transcytose Verantwortlich für die Abwehr an den Oberflächen von Schleim- häuten z. B. der Nase, des Rachens, des Darms und des Genitaltraktes 5-15g pro Tag werden in Körpersekreten ausge- schieden Muttermilch, Tränen, Speichel Mucus des Bronchial-, Verdauungs- und Genitaltraktes Im Serum als Monomer, in Körpersekreten als Oligomer (mit J-Kette und sekretorischer Komponente) Eigenschaften

35 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 35 IgM und ABO-Blutgruppe GenotypBlutgruppen -Phänotyp Antigene auf Erys AA oder AOAA BB oder BOBB AB A und B OOOkeine Serum- antikörper Anti-B Anti-A Keine Anti-A und Anti-B Bemerkungen: Antikörper (vom IgM-Typ) gegen Typ A in einem Individuum mit Typ B werden normalerweise durch Mikroorganismen induziert, die kreuzreaktive Antigene produzieren. IgM-AK gegen Blutgruppen passieren die Plazenta nicht keine Hämolyse fetaler Erys Entdeckung der ABO-Blutgruppe ( Karl Landsteiner, 1901; Nobelpreis für Medizin, 1905) Determinanten der ABO-Blutgruppe auf Erythrozyten

36 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 36 Konsequenz für Bluttransfusionen Werden Spendererythrozyten vom Typ A in einen Empfänger vom Typ B (besitzt Antikörper gegen Typ A) übertragen, so werden die Spendererythrozyten durch die Empfängerantikörper gegen Typ A verklumpt (agglutiniert). Da Antikörper im Spenderblut normalerweise ausreichend während der Transfusion verdünnt werden, muß bei der Abschätzung der Verträglichkeit nur das Antigen auf den Spendererythrozyten berücksichtigt wer- den. Individuum mit Blutgruppe O (rote Blutkörperchen haben weder Typ A noch Typ B-Antigene) ist universeller Donor Individuum mit Blutgruppe AB (weder Anti-A- noch Anti-B- Antikörper) sind universeller Empfänger Blutgruppentyp wird vererbt (Dungern und Hirszfeld 1910) Bestimmung der Vaterschaft durch Vergleich der Blutgruppe des Kindes mit der des Vaters. Bedeutung der Blutgruppe für Bluttransfusionen Blutgruppenhäufigkeit Blut- gruppe Häufigkeit weltweit 0+38% A+34% B+9% 0-7% A-6% AB+3% B-2% AB-1%

37 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 37 IgG und Rhesusunverträglichkeit (Landsteiner 1920) For further explanation, see Kuby, 4th edition, p. 414 Mutter ist Rh- Vater ist Rh+ Baby ist Rh+ Während 1. Schwanger- schaft werden nur geringe Mengen an anti-Rh-AK produziert (IgM). Jedoch entstehen Gedächtnis-B- Zellen Während 2. Schwanger- schaft werden Gedächt- nis-B aktiviert und schnell hochaffine IgG-anti-Rh-AK produziert Anti-Rhesusfaktor-AK sind vom IgG-Typ und passie- ren die Plazenta Lyse von Erys Erythroblastosis Fetalis Hemolytic Disease of the Newborn (HDN)

38 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 38 Übertritt größerer fötaler Blutmengen in den mütterlichen Kreislauf oNormalerweise nur während der Geburt oWährend der Schwangerschaft bei Amniocentese oder anderen invasiven Eingriffen Fehlgeburten Abtreibung Schweren inneren Blutungen Behandlung der Mutter durch Gabe von Rhogam = Anti-D (Rhesusfaktor)-Antikörper vom IgG-Typ) oRoutinemäßig nach 28. Schwangerschaftswoche und kurz nach Geburt oSpätestens 72 Stunden nach Fehlgeburten, Ab- treibungen, Amniocentese oder anderen invasi- ven Eingriffen oZerstören fötale Erys, die in den mütterlichen Kreislauf übertreten, und verhindern so die Aktivierung von B-Zellen und die Bildung von Gedächtnis-B-Zellen oNur kleine Mengen an anti-Rh-AK werden verab- reicht, diese werden im Blut der Mutter verdünnt, treten deshalbb nur langsam und in sehr geringen Mengen den fötalen Kreislauf über, zerstören aber effizient fötale Eyrs im Blut der Mutter. Rhogam Fötale Erys Mütterliche Anti-Rh-B-Zelle Anti-Rh-Antikörper (Rhogam)

39 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 39 Antikörper in der Diagnostik oNachweis und Quantifizieren löslicher Moleküle oNachweis intrazellulärer und membrangebundener Proteine auf Einzelzellniveau oNachweis und Quantifizierung von Zellpopulationen innerhalb einer Zellsuspension oNachweis sezernierender Zellen oAnreicherung und Isolierung definierter Zellpopulationen oProteinreinigung und Untersuchung von Proteinkomplexen oNachweis von Protein-Protein-Interaktionen

40 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 40 oImmundefizienz oEntzündung oAutoimmunität oInfektion oKrebs Antikörper in der Therapie 5. Blockieren 1. Signalisieren 2.Antikörper-abhängige zellvermittelte Zyto- toxizität (ADCC) 3.Komplement- abhängige zell-vermittelte Zytotoxizität (CDC) 4.Transport zytotoxischer Substanzen Promotionsvortrag 2007 Dr. Michael Schwemmlein FAU Lehrstuhl für Genetik z.B. Anti-CD-AK (Retuximab) B-Zellleukämien B-Zell-abh. Autoimmunität

41 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 41 Pro-B- Zelle Späte Prä-B Unreife B-Zelle Frühe Prä-B Stamm- zelle Reife B-Zelle Plasma- zelle Gedächtnis- B-Zelle Ag CD19 CD20 mIg CD22 B-Zellspezifische Tumorantigene Mögliche B-Zell- Spezifische Ziel- Strukturen für Antikörpertherapie von Lymphonen

42 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 42 CD40L BZR CD TZR THTH CD19 CD20 CD22 BAFF/April MHC BAFF-R Anti-Id Eliminierung pathologischer B-Zellen

43 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 43 Antikörper gegen Antigenbindungsstelle Vorteil Privates Merkmal (Idiotyp) der pathologischen B-Zelle wird gezielt angegriffen (Ron Levy, UCSF) Nachteil Individualisierte Therapie Idiotyp autoreaktiver B-Zellen selten bekannt Revertanten durch Hyper- mutation des Idiotyps Antikörper gegen B-Zellspezifische Oberflächenmarker (z.B. Anti-CD20) Vorteil B-Zell-spezisch (nur auf Prä- B-, reifen B- und Gedächtnis- B-Zellen) Stammzellen, Pro-B-Zellen, und Plasma-zellen überleben Impftiter (z.B. gegen Tetanus) verändern sich nicht Nachteil Gedächtnis-B-Zellen werden meistens auch eliminiert Pathologische Plasmazellen und die meisten B1-Zellen überleben Autoantikörpertiter Eliminierung pathologischer B-Zellen

44 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 44 Anti-CD20 CD20 Quelle: Browning 2006 Nature Review Drug Discoveries Aktivierung von Caspasen und Apoptose Direkte Apoptose durch dysregulierte Signalwege Membrane Attack complex Komplement Komplement-vermittelte Zytolyse Makrophage N-Killerzelle FcR Kill Antikörper-vermittelte zelluläre Zytotoxizität Mechanismen der B-Zelldepletion

45 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 45 Ag-Präsentation Aktivierung von T-Zellen Zytokinproduktion Mehr Hilfe für B-Zellen B Ektopische Keimzentren Entzündung FDZ Leukozyten Stroma Entzündung Lymphtoxin Induktion ektopische lymphatische Strukturen Neutralisation Aktivierung Eliminierung Zelle Auto Autoantikörper Auto Immun- komplexe Gewebeablagerung Effektormechanismen Entzündung Plasma Zytokine IFN, IL4 Auto T T Rolle der B-Zelle in der Autoimmunität


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