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Prävention und Therapie der Osteoporose: Was gibt es Neues? Dr. Katharina Schiessl Klinik für Reproduktions-Endokrinologie UniversitätsSpital Zürich.

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1 Prävention und Therapie der Osteoporose: Was gibt es Neues? Dr. Katharina Schiessl Klinik für Reproduktions-Endokrinologie UniversitätsSpital Zürich

2 Osteoporotische Frakturen Klassische Frakturorte:  Hüfte (Schenkelhals)  Wirbelsäule  Vorderarm (Radius)  Proximaler Humerus Inzidenz von 3 häufigen Frakturen bei der Frau (pro 100 Frauen/Jahr in jeder Altersgruppe) Hüftfrakturen Vorderarm- frakturen Wirbelfrakturen Alter (Jahre)

3 1. Raisz LG. J Clin Invest 2005;115:3318– Lanham-New SA. Proc Nutr Soc 2008;67:163– Burger H et al. Am J Epidemiol 1998;147:871– Recker R et al. J Bone Miner Res 2000;15:1965– Sambrook P et al. Baillieres Clin Rheumatol 1993;7:445– Weaver CM et al. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 7th ed. 2008:206–208. Veränderung der Knochenmasse im Verlauf des Lebens Aufbau der max.Maximale KnochenmasseKnochenverlust KnochenmasseMenopause Aufbau > Abbau > Aufbau Knochenmasse Alter (Jahre)

4 Knochenmodellierung durch Auf- und Abbau Osteoklasten resorbieren älteren oder beschädigten Knochen OsteoklastOsteoblast Seeman E et al. New Engl J Med 2006;354:2250–2261. Osteoblasten bilden neuen Knochen nach der Resorption durch die Osteoklasten Form follows function (Julius Wolff )

5 Knochen-Remodelling Monocyte Präosteoklast Osteoklast Makrophage Präosteoblast Osteoblast Bone-lining cell Alter Knochen Osteozyt Osteoid Neuer Knochen Mesenchymale Stammzellen Hämatopoetische Stammzellen RuheResorptionUmwandlungFormationMineralisationRuhe

6 Entwicklung Osteoblast-Osteozyt Exprimierte Marker Bonewals L. Journal of bone and Mineral Research 201;26(2):229-38; Oester M et al. Calcif Tuss Int 2010,87:99

7 Ca. 80% des adulten Skelettes besteht aus kortikalem, ca. 20% aus trabekulärem Knochen Kortikaler Knochen Knochenstabilität KnochenqualitätKnochendichte Trabekulärer Knochen + =

8 Einflussfaktoren  Genetik  Ernährung Vitamine und Mineralien Protein Mangelernährung Schadstoffe  Lebensführung (lifestyle) Noxen (Alkohol, Nikotin) Bewegung  Hormonelle u. metabolische Faktoren

9 WHO Fracture Risk Assessment Tool Evaluiert das 10-Jahres-Frakturrisiko auf der Basis epidemiologischer Daten für verschiedene Länder

10  Vorangegangene Frakturen (Wirbelfrakturen)  Signifikante Risikofaktoren Alter Geschlecht Tiefer BMI Familienanamnese Rauchen Alkohol  Sekundäre Ursachen

11 Vorangegangene Frakturen Kanis JA et al. Bone 2004;35:375– Klotzbuecher CM et al. J Bone Min Res 2000;15:721–739. Eine Fraktur kann das Risiko für eine erneute Fraktur verdoppeln 1 Eine Wirbelfraktur vervierfacht das Risiko für eine erneute Wirbelfraktur 2 Relative Risikozunahme bei Patienten mit vorgängiger Fraktur Alter (Jahre) Relative Zunahme des Frakturrisiko (%)

12 Frakturen erhöhen das Mortalitätsrisiko Bliuc D et al. JAMA 2009;301:513–521. Mortalitätsraten von Frauen mit Fraktur vs. gesunde Population in Abhängigkeit des Alters Eine weitere Fraktur ist mit einer zusätzlichen/weiteren Erhöhung des Mortalitätsrisikos während der nächsten 5-10 Jahre verbunden Alter (Jahre) Mortalitätsrate/ 100 Personen-Jahre Gesunde Population Patienten mit vorgängier Fraktur

13  Vorausgegangene Fraktur: im Erwachsenenalter spontan oder als folge eines inadäquaten Traumas  Glukocortikoide: derzeit oder früher während mindestens 3 Monaten oral ≥ 5mg Prednisolon-Äquivalent  Rheumatoide Arthritis muss bestätigt sein, Arthrose wäre Schutzfaktor  Sekundäre Osteoporose bei Vorhandensein von Typ I Diabetes Osteogenesis imperfecta Hyperthyreose langjährig unbehandelt Hypogonadismus/frühe Menopause Chronische Mangelernährung/Malabsorption Chronische Lebererkrankung  Knochendichte: DEXA Referenzmessung, Schenkelhals absoluten Wert in g/cm² oder T-score, wenn nicht durchgeführt: leer lassen  Antwort unbekannt: nein eingeben

14 Wichtig:  Nur bei unbehandelten PatientInnen einsetzbar  Nur ausgelegt für PatientInnen Jahre  Berücksichtigt ethnische Minderheiten (ausser USA) nicht  Unterschätzt Situation bei frühen Wirbelkörperfrakturen  Berücksichtigt nicht Knochendichte Wirbelsäule  Dosiseffekt Nikotin, Alkohol, Glukokortikoide nicht erfasst (Bei tiefer oder hoher Exposition wird Effekt über- oder unterschätzt)  Stürze nicht berücksichtigt

15 Wie lange dauert es bis zur Fraktur?  Normaler BMD (T-score ≥-1): > 20 Jahre  Leichte Osteopenie (T-score ): ~14 Jahre  Mittlere Osteopenie (T-score ): ~ 5 Jahre  Fortgeschr. Osteopenie (T-score ): ~ 5 Jahre Gourlay et al. ASBMR 2011, 1059 Frauen ohne Osteoporose, Hüft- oder Wirbelfraktur ≥67y 15 Jahre follow up mit DXA Adjustiert nach Alter, BMI, Östrogeneinnahme, Fraktur >50, Rauchen, orale Glucocorticoide, Rheumatoide Arthritis Ausschluss bei Biphosphonaten, Calcitonin, Raloxifen Endpunkt: 2% der Frauen haben Hüft- oder Wirbelfraktur

16 Ernährung

17 Proteine  Täglich  fettarme Produkte bevorzugen bei Übergewicht  Empfohlene Tagesmenge: g/kgKG ≈ 52-58g bei 65 kg ≈ 60-68g bei 75 kg

18 Proteine

19 Vitamin D 25-OH-D Blutspiegel: Normalbereich >20 μg/l Empfohlen: >30 μg/l Kontrolle bei  Adipositas BMI >35  Lichtmangel  Hohes Alter, Heimbewohner  Epilepsie  Chronische Störungen Niereninsuffizienz Entzündl. Darmerkrankung Exokrine Pankreasinsuffizienz Z. n. Magenresektion

20 Vitamin D Mangel  korreliert mit MS-Inzidenz und Auftreten maligner Tumore (Kolon, Mamma)  macht anfälliger für bakterielle und virale Erkrankungen  korreliert mit Insulinresistenz und Bluthochdruck-Risiko  Vitamin D-Polymorphismus-Träger haben erhöhtes Risiko für Autoimmunerkrankungen Einnahme  korreliert mit niedrigerer Inzidenz an Rheumatoider Arthritis und Diabetes mellitus Typ I Cave: Hauteigene Kapazität zur Vitamin D-Produktion nimmt im Alter um das 4fache ab!

21 Kann Vitamin D Stürze verhindern? Studie doppelblind placebokontrolliert N=2256 Frauen ≥ 70y mit hohem Frakturrisiko (Hüfte) in Australien IE Cholecalciferol jeden Herbst/Winter über 3-5 Jahre Sanders, K. M. et al. JAMA 2010;303:  Sturzrate vor allem in ersten drei Monaten hoch  15 % mehr Stürze und 26 % mehr Frakturen als Placebogruppe

22 Führt zuviel Kalzium zu Verkalkung? Metaanalyse Studiendaten : 15 Studien Kumulative Inzidenz Myokardinfarkt, Insult, plötzlicher Tod oder Mischung aus diesen sowie Tod während Behandlung Bolland M J et al. BMJ 2010;341:bmj.c3691

23 Hypothese: Erhöhter Kalziumspiegel führt zu Gefässverkalkung und in Folge zu CVD Problem:  Mechanismus bisher nur für Patientinnen mit chronischem Nierenversagen nachgewiesen  Ereignisserfassung war nicht Studienendpunkt, sondern wurde über Eigenberichte, Klinikeinweisungen und Totenscheine erfasst  Adjustierung bezüglich Risikofaktoren (KHK, Nikotin, Lipidspiegel, Hypertonie) nicht möglich, da Daten bei der Hälfte der Studien fehlten  Keine Einzelstudie erbringt signifikantes Ergebnis Keine Konsequenz für den Praxisalltag, ausser Vermeidung exzessiv hoher Dosen Einbezug der Aufnahme über die Ernährung

24 Referenzwerte Einnahme von Kalzium und Vitamin D - Institute of Medicine - Ross AC eta al. J Clin Endocinol Metab 2011;96:53-8 Lebensabschnitt Kalzium mg/d empfohlenObergrenze Vitamin D mg/d empfohlenObergrenze Jahre Jahre Jahre Jahre w > 70 Jahre

25 Die bewegte Frau

26 Bewegung als Prophylaxe und Behandlung der Osteoporose Howe TE et al. Cochrane Library 2011  Statisches Gewichtseinwirkung (z.B. Einbeinstand)  Dynamische gewichtsbelastete Bewegung (Walking, Tai Chi)  Dynamische forcierte gewichtsbelastete Bewegung (Jogging, Tanzen, Langlauf, Vibrationsplattform)  Gewichtsentlastetes Training (wenig Gewicht, viele Wiederholungen)  Forciertes gewichtsentlastetes Training (progressiver Widerstandsanstieg)  Kombinationen Cochrane Neu-Analyse 2011: 43 Studien, 4320 postmenopausale Frauen

27 Bewegung als Prophylaxe und Behandlung der Osteoporose Howe TE et al. Cochrane Library 2011 Effektivste Massnahme bezüglich Knochendichtezunahme:  Schenkelhals: Forciertes gewichtsentlastetes Training  Wirbelsäule: Kombinationen Nachbeobachtungszeit für Frakturauswirkungen zu kurz Insgesamt erlitten 11 Frauen ohne Bewegungstherapie versus 7 Frauen mit Therapie eine Fraktur

28 Was ist mit der Power Plate? Hypothese: Vibrationstherapie als Prophylaxe und Therapie Osteoporose oder Stürze  Daten unklar  Kanadische Studie mit postmenopausalen Frauen zeigte nach 1 Jahr power plate Therapie keinen Vorteil, sondern sogar Nachteile (?)  Reviews zeigen geringen Anstieg der Knochendichte Theiler 2011, mündliche Kommunikation von Ergebnissen ASBRM

29 Bewegung  tgl. 30 min, mittlere Intensität, am besten im Freien  Walken, Wandern, Tanz, Tai-Chi, Gymnastik, Skilanglauf, Krafttraining  Zusatznutzen: Muskelkraft, Gleichgewicht, Kognition, Koordination

30 Diagnostik: wer und wann?

31 Knochenscreening  Fehlende Evidenz für den Effekt von Screening auf Frakturverhütung (keine randomisierten kontrollierten klinischen Studien, 1 Beobachtungsstudie positiv)  Klarer Zusammenhang zwischen BMD  und Frakturwahrscheinlichkeit Empfehlungen:  Evaluation aller > 50 Jahre auf Risikofaktoren mit einem entsprechend validen Tool (z.B. FRAX)  BMD Frauen ≥ 65, Männer ≥ 70 Jahre oder bei Risikofaktoren ACPM (American College of Preventive Medicine) Am J Prev Med 2009:36;366-75

32 Indikation zur Diagnostik Frauen, Alter in Jahren < >60 Orale Glucocorticoide >5mg Prednisolonäquivalent >3Monate +++ Wirbelfraktur++ Cushingsyndrom+++ Primärer Hyperparathyreoidismus+++ Hypogonadismus, Menopause <42 Jahre++ Nichtvertebrale Fraktur >50 Jahre+ Aromatasehemmertherapie+ Rheumatoide Arthritis+ Untergewicht+ Glitazontherapie+ Nikotin >10 Zigaretten/die+ Multiple Stürze (>1x in 12 Monaten)+ Immobilität+ Proximale Femurfraktur eines Elternteils+ Diabetes mellitus Typ 1+ TSH-Wert <0,3 mU/l+ Nach Leitlinien SVGO 2010 Evidenzgrade: A = randomisierte, kontrollierte Studien Eignung nachgewiesen B = mindestens eine quasi-experimentelle Studie Eignung bedingt belegt C = mindestens eine nicht-experimentelle Studie Eignung wahrscheinlich D = Expertenmeinung Eignung begründet vermutet Einzelfallentscheidung

33 Prophylaxe

34 Tägliche Osteoporoseprophylaxe:  Mindestens 3 Portionen Milch und –produkte über den Tag verteilt  Ergänzen mit kalziumreichem Mineralwasser und Gemüse, fettreichem Fisch  Mindestens 2-3 x wöchentlich 10 Minuten Sonneneinstrahlung Arme+Beine oder Hände+Arme+Gesicht  Regelmässige Bewegung  Vermeiden von Nikotin, übermässigem Alkohol- und Kaffeegenuss  Vermeiden von Untergewicht BMI <20

35 Therapie

36 Wann therapieren? Nach: SVGO Leitlinien 2010 Medikamentöse Therapie, wenn  absolutes 10-Jahres-Frakturrisiko (FRAX) entsprechend dem einer Gleichaltrigen mit prävalenter Fraktur  T-Score LWS oder Femur (Hals oder total) im osteoporotischen Bereich

37 Therapieprinzipien Antiresorptiv  Östrogen, SERM  Biphosphonate  Denosumab  (Calcitonin) Anabol  Parathormon  Sklerostin-Antikörper Osteoporosetherapie und ihre Ansatzpunkte an Osteoklasten/Osteoblasten. Src: eine «non-receptor»-Protein-Tyrosin-Kinase, ClCN7: Chloride channel 7, JNK: c-Jun- N-terminale Kinasen, TRAF2: Tumour-necrosis-factor-(TNF-)Rezeptor-assoziierter Faktor 2, RANKL: Rezeptor-Aktivator des nukleären Faktors kB-Ligand, avb3: Integrin, E2: Östrogene, SERM: selektiver Östrogen-Rezeptor-Modulator, SARM: selektiver Androgen- Rezeptor-Modulator, hrPTH: humanes rekombinantes Parathormon, DKK1: Dickkopf-1, ein löslicher Hemmer des «wingless/int (Wnt) signaling» und der Osteoblastogenese. Kränzlin, Meier Swiss Medical Forum 2011;11(3):21-28 OSTEOKLAST OSTEOBLAST

38 Östrogenrezeptormodulatoren SERMs: Raloxifen  Dosierung: 60 mg täglich  Zugelassen zur Prävention und Therapie der Osteoporose (T-score ≤ -1 Wirbelsäule/Vorderarm)  In USA 2007 zugelassen zur Prävention bei Hochrisikopatientinnen für Mammakarzinom (Gail-Score)

39 Östrogenrezeptormodulatoren: Raloxifen  Reduziert osteoporotische Frakturen an der WS signifikant  Protektiv bezüglich Mammaca  Positiven Einfluss auf Lipidprofil  kein endometrialer Effekt (benigne Polypen)  Kein Effekt bei vorhandener Arteriosklerose  Erhöht Thromboembolie-Risiko: Stopp bei Immobilisation  erhöht Risiko für tödlichen Insult bei Patientinnen mit KHK  Verstärkt oder induziert vasomotorische MP-Symptome Ideale Patientin: postmenopausal ohne Beschwerden Jahre mit hohem Risiko für oder Zustand nach Wirbelfraktur und hohem Mammakarzinomrisiko

40 SERM: Bazedoxifen (Conbriza®) Indikation: Prävention u. Therapie der Osteoporose bei Frauen mit erhöhtem Frakturrisiko Dosierung: 20 mg täglich  Kein Unterschied in MammaCa-Rate  Keine proliferative Wirkung auf Endometrium  Erhöht signifikant Knochendichte WS u. Hüfte  Signifikante Reduktion vertebraler Frakturen  Ansteigender Effekt bei vorbestehenden Frakturen  Erhöht Thromboembolierisiko (x 5 für TVT)  Verstärkt oder induziert vasomotorische Menopausensymptome Augenblicklich Phase III- Studie in Anwendung mit Östrogen Gallagher et al. ASBRM 3011, 1133

41 Verminderter Östrogen- spiegel Regulierung des Knochenumbaus durch RANK/- Ligand/Osteoprotegerin- Wirkmechanismus Differenzierter Osteoklast Osteoblasten Osteoklasten Vorläufer- zellen Aktivierter Osteoklast RANK Ligand Signalprotein TNF-Superfamilie RANK receptor activator of nuclear factor kB OPG Osteoprotegerin (Protein) Boyle WJ et al. Nature 2003;423:337– Kostenuik PJ et al. Curr Pharm Des 2001;7:613–635.

42 Menopause-bedingter Abfall des Östrogenspiegles führt zu einem RANK Ligand- Anstieg und erhöhtem Knochenabbau Hofbauer LC et al. JAMA 2004;292:490–495. RANK Ligand OPG Vermehrter Knochenabbau

43 Denusomab (Prolia®)  Humaner monoklonaler AK gegen RANKL  Senkung vertebraler, nonvertebraler und Hüftfrakturen  Linearer Anstieg der Knochendichte unter 8 Jahren Therapie  Schnelle Abnahme der Knochenresorptionsmarker (1 Monat), langsamer der Knochenformationsmarker (6Monate)  NW selten: Ekzeme, Blähungen, Weichteilinfektionen  Wirkung reversibel: 6-12 Monate nach Absetzen Surrogatmarker wieder auf oder über Ausgangsniveau  Anwendungsdauer und Frakturrate nach Absetzen unklar Kränzlin, Meier Swiss Medical Forum 2011;11(3):21-28

44 Plastizität des Knochens Geringere Knochenumbau bedingt nicht unbedingt besseren Knochen, da verstärkte Mineralisation und älteres Kollagen

45 Wirkmechanismus Biphosphonate Drei Wirkmechanismen in Diskussion: Hohe Bindungsaffinität zu Kalzium-Phosphatkristallen des Knochens Baron et al. Bone 2011; 48(4):677-92

46 NW Biphosphonate  Kieferosteonekrose V.a. Krebspatienten, 1-2% Therapiepause 6 Wochen vor kieferchirurgischen Manipulationen  Nierentoxizität Transsiente Kreatininerhöhung Nierenfunktionsprüfung vor jeder Infusion  Vorhofflimmern? Metaanalyse 2010 keine Signifikanz  Ösophagitiden, hämorrhagischen Ulzerationen Einnahmehinweise morgens nüchtern mit 200 ml Wasser, 30 min nicht mehr hinlegen  Atypische Femur-Frakturen ohne adäquates Trauma bei verdickter Kortikalis ?

47 Biphosphonate und atypische Femurfraktur  Keine Risikoerhöhung (Black et al. NEJM 2010)  Task force American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR): mögliche leichte Risikoerhöhung, beobachet weiter  Schwedische Studie Nationales Patientenregister Frauen >55 Jahre mit SH-Fraktur 2008 bei 59 Diagnose atypische Femurfraktur, davon 46 (78%) unter Biphosphonaten absolutes Risiko jedoch so klein, dass Nutzen überwiegt (Schilcher et al. NEJM 2011;364: )

48 Biphosphonate  Prolongierte Wirkung durch Inkorporation in Knochen  Patientinnen, die nach 3 Jahren Therapie keinen wesentlichen Erfolg mit Anstieg der Knochendichte zeigen, haben nach Absetzen erhöhte Frakturrate vertebral  Nach 5 Jahren Therapie kein wesentlicher Benefit mehr durch Prolongieren

49 Funktion Osteoklast Protease, die von Osteoklasten sezerniert wird und dem Kollagenabbau dient Motyckova, Fischer.Curr Mol Med 2002;2(5):407-21

50 Cathepsin K  Funktionsverlust Cathepsin K führt zum fehlenden Abbau von Kollagenmatrix bei weiter funtionierender Demineralisation ►vermehrte Knochenmasse von verminderter Stabilität  Knock-out Mäuse haben verminderten trabekulären Knochen  Mutationen führen zur Pyknodysostose (Kleinwuchs, Veränderungen Gesichtsschädel, Spondylolysen WK) prominentes Beispiel: Henri de Toulouse-Lautrec  Neuentwicklung: Antagonisten Odanacatib in Phase III Studie: BMD steigt wie bei Biphosponaten, aber es steigt auch die Neuformation (inzwischen 5jahresdaten) ONO-5334: Daten unterscheiden sich zu obigem Antagonisten Motyckova, Fischer.Curr Mol Med 2002;2(5):407-21

51 Clopidogrel (Plavix®)  In vitro Hemmung der Osteoblastenfunktion  Mausmodell: negativen Effekt auf trabekulären Knochen, nicht auf Kortikalis  Klinische Bedeutung unklar Brandao-Burch A et al. ASBRM 2010; Orris I et al. ASBRM 2011

52 Und was jetzt wann?  Therapieentscheid nach individueller Risikosituation (FRAX + weitere Faktoren)  HT bis 60y oder 7-10 Jahre postmenopausal  Dann SERM bis ca Jahre (Insultrisiko!)  Denosumab jederzeit, bis ins hohe Alter  Biphosphonate jederzeit, aber begrenzt auf 5 Jahre  Parathormon altersunabhängig, ev. in Kombinationen  Und immer dabei: individuell angepasste Bewegung!

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