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Menopause: Moderne HRT nicht nur bei Beschwerden aus der Sicht der Frau K. Schiessl, Klinik für Reproduktions-Endokrinologie USZ.

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Präsentation zum Thema: "Menopause: Moderne HRT nicht nur bei Beschwerden aus der Sicht der Frau K. Schiessl, Klinik für Reproduktions-Endokrinologie USZ."—  Präsentation transkript:

1 Menopause: Moderne HRT nicht nur bei Beschwerden aus der Sicht der Frau K. Schiessl, Klinik für Reproduktions-Endokrinologie USZ

2 Beschwerdebild  Blutungsstörungen  Hitzewallungen  Schweissausbrüche  Schlafstörungen  Stimmungsschwankungen, -labilität  Antriebslosigkeit  Gelenkschmerzen  Urge-Inkontinenz  Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen  Vaginale Trockenheit  Libidoverlust  Gewichtszunahme

3 Wunsch der Patientin Symptombehandlung  Verlangsamung von Alterserscheinungen  Gesundheits- und Mobilitätserhalt  Risikoarmes Nebenwirkungsprofil  Vermeidung von Übergewicht

4 Wechseljahre Hormone Gewicht

5 Gewichtsentwicklung  Beobachtungsstudie USA  156 gesunde prämenopausale Frauen ≥ 43 Jahre  Jährliche Messungen: –Körperzusammensetzung –Fettverteilung (DXA,CT) –Fettfreie Masse ohne Knochen –Energieverbrauch –Ernährungszusammensetzung –Stoffwechselparameter Lovejoy et al. Int J Obesity 2008,32:949-58

6 Gewichtsentwicklung Veränderung in % seit der 1. Untersuchung menopausal Jahre ► Gewichtsanstieg bei allen Frauen ► Signifikanter Gewichtsanstieg nur bei den Frauen, die pmp wurden (51) Lovejoy et al. Int J Obesity 2008,32:949-58

7 Körperfettverteilung % Körperfett (DEXA) Viszerales Fett VAT (cm³) Subkutanes Bauchfett SAT (cm³) Veränderung in % seit der 1. Untersuchung menopausal Jahre Lovejoy et al. Int J Obesity 2008,32:949-58

8 Energiebilanz: Ernährung + Aktivität Veränderung in % seit der 1. Untersuchung menopausal Jahre Körperl. Aktivität (Triaxial-Akzelerometer)Kalorienaufnahme pro Tag (kcal/d)  3-4 Jahre vorher dtl. mehr Kalorienaufnahme inklusive Balaststoffe  2 Jahre vor Menopause sinkt die körperliche Aktivität signifikant ab Lovejoy et al. Int J Obesity 2008,32:949-58

9 Fettstoffwechsel: Fettverbrennung  Fettspeicherung  Eingeweidefett  Ernährung: Cholesterin  Gesättigte FS  Balaststoffe  Eiweiss  Energieverbrauch  200 kcal/d auch im Schlaf Stoffwechselsituation Perimenopause Bestätigung durch Chinesische Studie: Menopause unabhängiger Faktor für ansteigende Fettmasse und Stammfett Lovejoy et al. Int J Obesity 2008,32: Ho et al Int J Obes 2010

10 Körperfettmasse (kg) Taillenumfang (cm) Ausgangs-BMI 31.5 !!! Beste Korrelation: FSH-Wert Study of Women`s Health across the Nation SWAN Multizentrisch: 7 Standorte USA Multiethnisch: Afroamerikanerinnen, Kaukasierinnen, Hispanics, Chinesinnen, Japanerinnen Langzeitbeobachtung: seit 1996/97 mit Fragebögen und Telefoninterviews Insgesamt mehr als Frauen Jahre Jahre seit der Menopause

11  BMI korreliert mit dem Alter  Fettverteilung korreliert mit Menopausenstatus, BMI eher mit Alter  Keine Gewichtszunahme durch HT Avis et al. Menopause 2001;8(1):230-32

12 Fazit:  Metabolische Veränderung steht im Zusammenhang mit Alter und hormoneller Veränderung  Hormontherapie kann diese Entwicklung nicht aufhalten, verstärkt sie aber nicht  Vermehrte Bewegung wäre notwendig, um Gewichtsanstieg aufzufangen  Kalorienreduktion allein langt nicht, vermehrt achten auf Eiweiss- und Ballaststoffzufuhr

13 Was kann die Hormontherapie? Symptombehandlung  Verlangsamung von Alterserscheinungen  Gesundheits- und Mobilitätserhalt  Risikoarmes Nebenwirkungsprofil Vermeidung von Übergewicht

14 Todesursachen Schweizer Frauen Bundesamt für Statistik

15 16`608 nicht hysterektomierte Frauen wurden randomisiert n = 8506 CEE mg + MPA 2.5 mg über 5.2 Jahre n = 8102 Plazebo über 5.2 Jahre 10`739 hysterektomierte Frauen n = 5310 CEE über 6.8 Jahre Writing Group for the Women`s Health Iniatitive Investigators. JAMA 2002; 288: The Women`s Health Initiative Steering Committee. JAMA 2004; 291: n = 5429 Plazebo über 6.8 Jahre 1. Studienarm 2. Studienarm Womens Health Initiative -Studie Premella®, Presomen comp ®Premarin®,Presomen® Ziel: Prävention kardiovaskuläre Krankheiten osteoporotische Frakturen Auswirkungen bezüglich Mamma/Colonkarzinom STOPP 2002STOPP 2004

16 WHI: Resultate der Hormontherapie Absolute Zahlen pro Frauen pro Jahr mit Gestagennur Östrogen Gallensteine ++ Mammakarzinom + 8(-) Schenkelhalsfraktur Kolonkarzinom - 6 Korpuskarzinom(-) Myokardinfakt+ 7 Insult Lungenembolie+ 8 Harninkontinenz++

17 Verordnung Hormonersatzpräparate Deutschland 2010 Quelle: Der Spiegel 2010

18 Indikationen 2011 für eine Hormonsubstitution  primäre oder sekundäre hypoöstrogene Amenorrhoe  vorzeitige Menopause (<40 y) oder frühe Menopause (<45 y)  Mittelschwere bis schwere Oestrogenmangelerscheinungen bei zeitgerechter Menopause  Osteopenie/Osteoporose und klimakterische Symptome S3-Leitlinie DGG:Frakturprävention bei hohem Risiko, wenn KI gegen andere Osteotherapeutika Wahl der niedrigsten wirksamen Dosis, Gabe solange als nötig, regelmässige (jährliche) Evaluation der Indikation Expertenmeinungen und Richtlinien Expertenbrief No 28 SGGG , NAMS 2010, IMS 2010, S3-Leitlinie DGGG 2009

19 Keine Indikation zur HT:  Allgemeine oder gesundheitsbezogene LQ  Verringerung des Kolonkarzinom-Risikos  Harninkontinenz (oral)  Abmilderung Altersprozesse Haut  Androgenisierungserscheinungen Haut  Verringerung kognitiver Beeinträchtigungen oder Demenzrisikos  Primär- oder Sekundärprävention der KHK S3-Leitlinie DGGG 2009, gültig bis Dezember 2011

20 Kardiovaskuläre Auswirkungen Menopause und Hormontherapie

21 Menopausenalter und kardiovaskuläre Mortalität  Cohort study Utrecht, Niederlande  pmp Frauen Jahre  Beginn  Follow up 20 Jahre Mit jedem Jahr, das die Menopause später eintritt, sinkt das kardiovaskuläre Risiko um 2 % Van der Schouw. Lancet 1996;347: Unabhängig von anderen Risikofaktoren

22 Langzeitfolgen beidseitiger Ovarektomie The effects of bilateral oophorectomy increased with younger age at the time of oophorectomy for several outcomes investigated by the Mayo Clinic Cohort Study of Oophorectomy and Aging Risk was expressed using hazard ratios and 95% confidence Shuster et al.Maturitas 2010;65: Mayo Clinic Cohort Study of Oophorectomy and Aging Bevölkerungsuntersuchung Olmstedt county, Minnesota N=4780 Frauen mit/ohne Ovarektomie Keine malignen Tumoren Alter bei Ovarektomie 50y Kardiovaskuläre Mortalität Gesamtmortalität

23 Nurses Health Study Beobachtungsstudie seit 1976 n = Frauen Frauen in Studie Hormontherapie (Wechseljahrsbeschwerden, früher Beginn) Grodstein et al J Women‘s Health 2006; ; Grodstein et al. Arch In Med 2000;133:933-94; Chan et al J Clin Oncol 2006;24: Cave: Ausschluss von Frauen mit bekannter KHK  Reduktion der koronaren Ischämien (32–50%), wenn HT– Beginn max. 4 Jahre pmp  Effekt verliert sich, wenn Beginn > 10 Jahre pm  Risiko für ischämischen Insult steigt mit Östrogendosierung (RR 1.35/1.45)

24 Alter, (mittleres) 63.2 J.63.3 J. davon 50-59j %33.1 % BMI (kg/m 2 ) 28.5 % 28.5 % davon ≥ %34.0 % Diabetes, behandelt (%)4.4 %4.4 % Hypertonie: ≥140/90 oder behandelt 35.7 %36.4 % Cholesterin , Therapie-bedürftig12.5 %12.9 % Statine 6.9 %6.8 % Aspirin 19.1 %20.1 % St. n. Myocardinfarkt 1.6 %1.9 % Familiäres Risiko für Mammakarzinom 16.0 %15.3 % HormontherapiePlazebo Dia von Birkhäuser M nach: Writing Group for the Women`s Health Iniatitive Investigators. JAMA 2002; 288: Baseline Charakteristika Zu alt, zu dick, zu kranke Gefässe WHI: Kollektiv

25 Heart and E/P Replacement Study Hulley et al.1998;JAMA 280: Reinfarktrate in den ersten 4 Monaten mehr als verdoppelt, in den ersten 4 Jahren signifikant erhöht Hormontherapie ungeeignet randomisiert doppelblind placebokontrolliert n=2763 Frauen, Durchschnittsalter 67 Jahre 0,625mg CEE + 2,5 mg MPA versus Placebo Ziel: Verhinderung eines 2. Herzinfarktes

26 HT und kardiovaskuläre Erkrankung Rossouw J et al, JAMA 2007, 297(13): Reanalyse Daten WHI-Studie Hormonarm 40 US Zentren, Frauen n=10739 Frauen nach HE: CEE vs Plac. N=16608 Frauen CEE+MPA vs Plac Altersgruppe KHK Pro /Jahr ≤10 Jahre PMP Jahre PMP +4 ≥ 20 Jahre PMP LJ LJ LJ+19 Insult: +9 pro 10000/Jahr (aber nicht LJ)

27 Menopause und Arteriosklerose Präklinisch: endotheliale Dysfunktion AKTIVIERUNG KOMPLIZIERTE LÄSION PROGRESSION WHI participants

28 Kardiovaskuläre Risiken: Window of opportunity Zwischen 50 und 60 Jahren Bis 10 Jahre nach Menopause

29 Hormontherapie und Osteoporose

30 Knochendichte (BMD, SD Einheiten) Age (yrs.) Knochendichte (BMD) bei Frauen unterschiedlichen Alters und Osteroporose- Prävalenz nach Kanis, 1996

31 Hüftfrakturen Vorderarm- frakturen Inzidenz von 3 häufigen Frakturen bei der Frau (pro 100 Frauen/Jahr in jeder Altersgruppe) Wirbelfrakturen Alter (Jahre)

32 BMD bei Frauen mit: normalen Zyklen vorzeitiger Menopause Vorzeitige Menopause: Folgen für den Knochen Birkhäuser nach: (Ohta et al., Bone, Vol. 18, No. 3 March 1996: )

33 HT: Fraktur-Risiko in der WHI-Studie Frakturen Hazard ratio Estrogen-/Gestagen- Therapie Hazard ratio Estrogen-Monotherapie Hüfte 0.67 (0.47–0.96)*0.61 (0.41 – 0.91)* Wirbel0.65 (0.46 – 0.92)*0.62 (0.42 – 0.93)* Total0.76 (0.69 – 0.83)*0.70 (0.63 – 0.79)* * signifikant Adapted from JAMA 2003;290:1729 and JAMA 2004;291:1701

34 Niedrig-Dosis-Therapie und Knochendichteverlust postmenopausal Estradiol 2.0 mg Estradiol 1.0 mg Estradiol 0.5 mg Placebo nach Ettinger B, et al. Am J Obstet Gynecol 1992;166:479– Mean annual % change from baseline from baseline * * * Effekt mikr. 17β-Estradiol mg Calcium auf Densitometrie Wirbelsäule *p < vs. placebo Follow-up 41 Frauen 1mg E2 18 Monate, 1/3 ohne Calcium: Vorher Placebo: Anstieg 4,3 % jährlich Kalzium beeinflusst Verlauf signifikant positiv Doppelblind randomisiert, N = 51 postmenopausale Frauen, 18 Monate Mittlere jährliche Veränderung in %

35 Tibolon und Frakturen: LIFT-Studie L ong Term I ntervention on F ractures with T ibolone 1,25 mg Prospektiv dopppelblind placebokontrolliert randomisiert N = /01-6/03 1,25 mg Tibolon vs. Plabebo 80 Zentren, 22 Länder  Risiko vertebrale Frakturen sinkt 45 %  Risiko nichtvertebrale Frakturen sinkt 26 %  knapp 500 Frauen brechen Studie 2005 vorzeitig ab wegen erhöhtem Insultrisiko  Studienabbruch 2006 aus gleichem Grund: Risiko steigt um 2.19 Cummings et al. N Engl J Med. 2008,359(7):

36 Indikationen 2011 für eine Hormonsubstitution  primäre oder sekundäre hypoöstrogene Amenorrhoe  vorzeitige Menopause (<40 Jahre) oder frühe Menopause <45 Jahre  Mittelschwere bis schwere Oestrogenmangelerscheinungen bei zeitgerechter Menopause  Osteopenie/Osteoporose und klimakterische Symptome  Frakturprävention bei hohem Risiko, wenn KI gegen andere Osteotherapeutika (S3-Leitlinie DGG) Expertenmeinungen und Richtlinien Expertenbrief No 28 SGGG , NAMS 2010, IMS 2010

37 Bild: Rudolf Kraft Mortalität

38 Langzeiteffekte Östrogenmonotherapie  Langzeitauswertung WHI-Daten CEE only  Abbruch 2004 wegen erhöhtem Apoplex- risiko (Ø follow-up 7 y, Therapiedauer 6 y)  Postinterventionsphase  7645 Frauen Ø follow-up 10.7y LaCroix AZ et al.JAMA 2011;305:

39 Cumulative Annualized Incidence Rates for Clinical Outcomes in the Women's Health Initiative Estrogen-Alone Trial According to 10-Year Age Groups at Enrollment LaCroix, A. Z. et al. JAMA 2011;305: Kummulative jährliche Inzidenzraten für klinische Endpunkte der WHI-Studie (Östrogenarm) nach 10-Jahres-Altersgruppen bei Einschluss Vorteil Östrogen Vorteil Placebo KHK Mortalität (alle Ursachen) Myokardinfarkt Hüftfraktur

40 Figure 3. Cumulative Incidence of Invasive Breast Cancer LaCroix, A. Z. et al. JAMA 2011;305: Placebo - Östrogen (CEE) WHI: Mammakarzinomrisiko bei Östrogengabe

41 Indikationen 2011 für eine Hormonsubstitution  primäre oder sekundäre hypoöstrogene Amenorrhoe  vorzeitige Menopause (<40 Jahre) oder frühe Menopause <45 Jahre  Mittelschwere bis schwere Oestrogenmangelerscheinungen bei zeitgerechter Menopause  Osteopenie/Osteoporose und klimakterische Symptome Wahl der niedrigsten wirksamen Dosis, Gabe solange als nötig, regelmässige (jährliche) Evaluation der Indikation Expertenmeinungen und Richtlinien Expertenbrief No 28 SGGG , NAMS 2010, IMS 2010

42 Theophrastus Bombastus von Hohenheim (Paracelsus) „Dosis sola venenum facit“ (Allein die Menge macht das Gift)

43 Terminologie der Östrogendosierung UltralowLowStandardHigh Transdermales 17β-Östradiol (μg) Östradiol/- valerat (mg)12 Mikronisiertes 17β-Östradiol (mg) Konjugierte equine Östrogene (mg) International Menopause Society. Adapted from: Birkhäuser et al. Climacteric 2008;11:

44 Review: Low dose kombinierte HT ( 0.3 mg CEE – 1 mg Östradiol, unterschiedliche Gestagene) Studiendauer min. zwei Jahre Gleich effektiv bzgl. Knochendichtesteigerung, klimakt. Symptomen + Endometriumsprotektion Kein negativer Einfluss kardiovaskulär Blutungsprobleme geringer als bei Standarddosis Verbesserte Lebensqualität Niedrig dosierte HT van de Weijer er al. Maturitas 56 (2007):

45 Oral oder transdermal? Retrospektive Analyse von Versicherungsdaten (Thomson Reuters MarketScan database, Kanada) , n= Frauen >35 Jahre ohne VTE, nach Risikofaktoren gematcht Laliberte et al.Menopause. 18(10): , October 2011 Monate % Patientinnen mit VTE % hospitalisierte Patientinnen mit VTE Monate Kaplan-MeierKurven Venöse Thromboembolien Kaplan-MeierKurven Venöse Thromboembolien hospitalisiert orales Östrogen Transdermales Östrogen Transdermales Östrogen VTE insgesamtVTE hospitalisiert Daten aus nur maximal 2 Jahren Beobachtungszeit Studie von Pharmafirma finanziert

46 Ovarfunktion postmenopausal Ovarstroma LH Androgene: 20% Androstendion 50 % Testosteron SHBG OralTransdermal Gerinnungsfaktoren Sexualität? Thromboembolierisiko?

47 Gestagenprofile: Progesteronderivate Gestagen östro gen anti- östrogen androgen anti- androgen gluco- corticoid antimineralo- kortikoid Progesteron -+-(+) + Dydrogesteron -+---(+) CMA CPA MPA -+(+)-++- Nomegestrolacetat -+-(+)-- Dienogest NET (+)++--- LNG Norgestimat Desogestrel Gestoden -++-(+)+ Drosperinon nach Kuhl, 2005

48 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit


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