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Rationelle Diagnostik in der Endokrinologie L. Wildt Univ.Klinik für gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin Department für Frauenheilkunde.

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1 Rationelle Diagnostik in der Endokrinologie L. Wildt Univ.Klinik für gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin Department für Frauenheilkunde Medizinische Universität Innsbruck Hormonell – Aktuell 2009

2 Vernünftiger Einsatz von klinischen und biochemischen Methoden Die Diagnose und das Verständnis der Pathophysiologie sind Voraussetzung für jede Therapie Die Stellung einer Diagnose stellt die eigentliche intellektuelle Herausforderung in der Medizin dar Es gibt viele Therapien, aber nur eine Diagnose Was ist Diagnose ?

3 Vernünftiger Einsatz von klinischen und biochemischen Methoden Einsatz klinischer, bildgebender und biochemischer Verfahren die in kürzestmöglicher Zeit kosteneffizient zur Diagnose führen und in einer rationalen Therapieplanung resultieren Was ist rationelle Diagnostik ?

4 Vernünftiger Einsatz von klinischen und biochemischen Methoden Abklärung von Zyklusstörungen und Ovarialinsuffizienz Abklärung bei Kinderwunsch Abklärung bei zyklusabhängigen Erkrankungen Abklärung in der Postmenopause vor HRT Abklärung vor Kontrazeption Wo brauchen wir rationelle Diagnostik ?

5 Neuroendokrine Kontrolle der Ovarialfunktion Ovar Hypothalamus Hypophyse GnRH FSH LH ZNS E2 Intern Nebenniere Schilddrüse Stoffwechsel Extern Licht Stress Umwelt Inhibin Activin

6 Ovarialinsuffizienz Störung der Follikelreifung und der Hormonsekretion mit Subfertilität und Zyklusstörungen Betroffen sind zumindest zeitweise 20 – 40 % der weiblichen Bevölkerung im reproduktionsfähigen Alter

7 Ovarialinsuffizienz – ein pathophysiologisches Kontinuum-

8 1.Prämenstruelle Schmierblutungen 2.Basaltemperatur: Treppenförmiger Anstieg, hypertherme Pase < 12 Tage, Anstieg vor dem 12. oder nach dem 17 Zyklustag 3. Endometriumsbiopsie 4. Hormonanalytik (Progesteron an Tag < 10 ng/ml) Diagnostik der Lutealinsuffizienz

9 1.Mittelwert von P < 10 ng/ml (Bestimmung 6. 8, 10 Tage nach LH- Peak) 2.P < 10 ng/ml an Tag 21 – 23 des Zyklus 3.Lutealer E2- Peak < 150 pg/ml

10 Ovarialinsuffizienz Pathophysiologie

11 HyperprolaktinämischHypothalamisch Differentialdiagnose der Ovarialinsuffizienz FSH LH LH/FSH- Ratio Prolaktin Testosteron SHBG DHEAS erhöht Nicht erhöht Primär SD Insulin, Glucose Hyperandro- genämisch

12 LH FSH E2 P

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14

15 Hormonbasisdiagnostik Blutabnahme am Vormittag Tag 3- 7 des Zyklus (kein Follikel > 10mm) Bestimmung von LH, FSH, Prolaktin, Testosteron, SHBG (FAI), DHEAS, TSH fT3, fT4, SD-AK Bei gleichzeitiger Bestimmung von Insulin/Glucose: Nüchternabnahme

16 Ovarialinsuffizienz Pathophysiologie

17 Keimzellen ab der 5. SSW im Dottersack Mitotische Teilung und Vermehrung während der Wanderung zum Ovar 5. SSW : SSW : 600, SSW: 6,000,000 Bildung der Oozyten mit dem 1. Lebensjahr abgeschlossen,danach Verlust durch Atresie Vorhanden Geburt: 1,000,000 Pubertät Atresia

18 Korrelation Menopausealter Mutter/Tochter (n=100)

19 Ätiologie der primären Ovarialinsuffizienz Anlagestörungen Gonadenagenesie Chromosomale Störungen X0 Gonadendysgenesie XY Gonadendysgenesie XX Gonadendysgenesie Mosaike, Fragile X-Prämutation Autoimmunerkrankungen Polyglanduläres Autoimmun- Syndrom Typ I Polyglanduläres Autoimmun- Syndrom Typ II (Schmidt- Syndrom) Autoantikörper Autoimmunoophoritis Stoffwechselstörungen Galaktosämie Resistenz Resistant Ovary Syndrome LH/FSH Rezeptor-Mutationen LH/FSH Mutationen Enzymdefekte 17alpha-Hydroxylase-Mangel Lyase- Mangel Infekte Mumps-Oophoritis Virusinfekte Noxen Chemotherapie Radiatio Polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe

20 Inhibin B (pg/ml) AMH (ng/ml) Normaler Zyklus Primäre Ovarialinsuffizienz

21

22 Ovarialinsuffizienz Pathophysiologie

23 Hypothalamische Ovarialinsuffizienz PrimärSekundär Tumor Kallmann-Syndrom Perinatales TraumaStress Anorexie Pubertas Tarda IdiopathischAllgemeinerkrankung Leistungssport Hämochromatose

24 Schweregrad der Hypothalamischen Ovarialinsuffizienz Gestagentest (10 mg MPA/d für 10 Tage) Blutung Keine Blutung Clomiphen-Test GnRH-Test (100 mg/d Tag 5-9) 100 µg iv Blutung Keine Blutung Adult Puberal Fehlend Grad 1 Grad 2 Grad 3a 3b 3c

25 GnRH- Test Mattle et al JRE

26 Hypothalamische Ovarialinsuffizienz - Weiterführende Diagnostik - Schweregradbestimmung (Gestagen- und Clomiphen-Test) Bildgebung: MRT (Ausschluss Hypophysentumor) Knochendichte GnRH- Test (nur bei Gestagen-negativer Amenorrhoe)

27 Ovarialinsuffizienz Pathophysiologie

28 What is prolactin? Monomeric peptide hormone 1 –23 kDa (199 residues) –Closely related to growth hormone and placental lactogen Secreted from lactotrophs in the anterior pituitary 2 Main role to promote milk secretion 2 1 From Li CH. In Greep RO (ed): Handbook of Physiology IV, part 2. Baltimore, Williams & Wilkins, Freeman et al. Physiol Rev 2000; 80(4): 1523–1631. Monomeric prolactin demonstrated by column chromatography

29 Rule out macroprolactinaemia Prolactin molecules can aggregate on non- specific antibodies (Defined as Macroprolactin) Macroprolactin is an inactive form of prolactin Column chromatography or polyethylene glycol precipitation can identify macroprolactin 30 % of cases. Does not require treatment Column chromatography of prolactin molecules in four women Fraction Prolactin (μg/L) Monomeric Rodriguez Espinosa et al. Gestion del laboratorio clínico MAPFRE Ed. Madrid Macro- prolactinaemia Monomeric and macro Macro and monomeric

30 Prolactinomas Prolaktinome 1,2 –Häufigste Ursache der Hyperprolaktinämie (~50%) –Primär benigne –25–30% der funktionellen Hypophysentumoren –<10 mm Mikroprolaktinom –≥10 mm Makroprolaktinom –Prolaktin meist > 100 ng/ml 1 Mah and Webster. Semin Reprod Med 2002; 20(4): 365– Asa and Ezzat. Nat Rev Cancer 2002; 2(11): 836–849. Figure: OC=optic chiasm; arrow points to prolactinoma Prolactinoma in the pituitary

31 Prolactinom Pseudoprolactinom Prolactin: > 100 ng/ml < 100 ng/ml Dopaminag. Prolactin: Tumorgröße

32 Hyperprolaktinämische Ovarialinsuffizienz Klinik :Galaktorrhoe Zyklusstörungen Chiasmasyndrom (bitemporale Hemianopsie) Diagnostik :Prolaktin erhöht > 25 ng/ml (Ausschluß Makroprolaktinämie Begleithyperprolaktinämie bei PCO) Kernspintomographie der Hypophyse Ätiologie :- Mikro- / Makroprolaktinome der Hypophyse - ZNS Raumforderungen (mit Begleithyperprolaktinämie durch Beeinflussung der dopaminergen Hemmung) - Medikamente (Psychopharmaka, Antiemetika) - (latente) Hypothyreose

33 Ovarialinsuffizienz Pathophysiologie

34 Hyperinsulinemia Chronic Anovulation PCO Ovary Adrenal Adipose Tissue Pituitary

35 Score0123 Lokalisation Score: Hirsutism Score (mod. Ferriman & Gallwey) minimal moderate severe

36 Polycystic Ovaries in Hyperandrogenemia Sonographic Criteria of PCO: - > 8 pearlstring Follicles < 10 mm - Hyperdensity of Stroma - Increased Volume, smooth surface Glatte Oberfläche Differential diagnosis: Multicystic Ovary with random distribution of follicles in hypothalamic amenorrhea

37 Testosterone ng/ml Normal Androgenized N= 200 n= 150 %

38 Häufigkeitsverteilung des Index N = 1600 Tilak GsmbH: Heterozygot: 18% Erwartet: 2 % Late Onset AGS: 1.1 % Ergebnisse des ACTH- Tests: Mattle & Wildt, J.ReprodMedEndo 2006

39 ACTH- Test zum Screening auf Heterozygotes AGS Calculation of Index: 1.Calculation of: Δ 1 [17OHP 15 ] – [17OHP 0 ] Δ 2 [17OHP 30 ] – [17OHP 0 ] Σ Δ 1 + Δ 2 2.Calculation of: Δ 1 [F 15 ] – [F 0 ] Δ 2 [F 30 ] – [F 0 ] Σ Δ 1 + Δ 2 3. Calculation of: ΣΔ17OHP x ΣΔ F 2mg Dx am Abend vorher Methode n.Lejeune-Lenain 1981 Mattle & Wildt, J.ReprodMedEndo 2006

40 Insulin-Resistenz Chronisch erhöhte Insulinspiegel im Serum Stimulation der Stroma- und Thekazellen im Ovar – Follikel-Survival (über Insulin- und GF-Rezeptorcrosstalk) AkanthosisHyperandrogenämie nigricans Pathogenese von Insulinresistenz und Hyperandrogenämie beim PCO Barbieri & Ryan AmJOG 147: 90 (1983)

41 EGF- Follicular Fluid in PCO Volpe et al. Eur J Ob Gyn Reprod Biol 42: (1991)

42 C-Peptid IGF-1

43 oGTT (75g) in 800 Patients suffering from Hyperandrogenemia 52 % Hadziomerovic et al. Fertil. Steril 2006

44 Erfassung der Insulinresistenz ogTT (Insulin/Glucose) Basales Insulin > 14 µIU/ml HOMA- Index (Homöostasis Model Assessment) nüInsulin [µIU/ml] x nüBZ [mg/dl] 405 Normal < 2

45 Diagnostik: 1.Klinische Untersuchung und Dokumentation 2.Sonographie der Ovarien 3.Hormonbasisdiagnostik: LH, FSH, Prolaktin, Testosteron, SHBG, FAI, DHEAS, SD- Hormone - basales Insulin + Glucose (HOMA-Index) 4. Funktionsdiagnostik: oGTT, ACTH- Test, Tagesprofil 5. Bei Verdacht: Molekulargenetik, Organvenenkatheter PCO- Syndrom

46 Differentialdiagnose Ovarialinsuffizienz

47 Vernünftiger Einsatz von klinischen und biochemischen Methoden Abklärung von Zyklusstörungen und Ovarialinsuffizienz Abklärung bei Kinderwunsch Wo brauchen wir rationelle Diagnostik ?

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49 Bestimmen Sie den klinischen Schweregrad der Ovarialinsuffizienz ! - Diagnostischer Zyklus „zuhause“ (BTK, LH-Kits, Persona) - Diagnostischer Zyklus „in der Praxis“ (US-Kontrollen, Bestimmung von Estradiol, LH und Progesteron)

50 1. Schritt Der diagnostische Zyklus 1.Follikulometrie (ab dem 10. Zyklustag) Zyklustage Ovulation Corpus luteum Lineares Follikelwachstum

51 Der diagnostische Zyklus Zykluskontrollbogen

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53 Diagnostik der Lutealinsuffizienz 1.Mittelwert von P < 10 ng/ml (Bestimmung 6. 8, 10 Tage nach LH- Peak) 2.P < 10 ng/ml an Tag 21 – 23 des Zyklus 3.Lutealer E2- Peak < 150 pg/ml

54 Klären Sie frühzeitig die Tubenfunktion ab ! Eine Tubendiagnostik sollte bei Auffälligkeiten sofort, spätestens aber nach 3-4 Zyklen durchgeführt werden Hysterosalpingographie (HSG) Hystero-Kontrastsonographie (HyCoSy) Hysterosalpingoscintigraphie (HSS)

55 Klären Sie immer die Schilddrüsenfunktion ab ! Einstellen des basalen TSH in den Normal- bereich (0.4 – 2 mIU/l)

56 Andrologische Diagnostik Spermiogramm :Spermiendichte, Beweglichkeit, Morphologie Kryptozoospermie nur vereinzelte Spermien im Ejakulat Azoospermie keine Spermien im Ejakulat

57 Datenaufkleber Im Rahmen des diagnostischen Zyklus erheben wir die für die für die Diagnose notwendigen Befunde. Bitte haben Sie Verständnis, daß wir die Befunde in diesem Zyklus noch nicht mit Ihnen besprechen können. Hierfür planen wir dann ein ausführliches Beratungsgespräch mit Ihnen und Ihrem Partner zu Beginn des nächsten Zyklus ein.

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59 Etiology of Ovarian Failure N= 1000 Hyperandro- genemia Hypothalamic Hyper prolactinemia Primary 45 % 34 % 12 % 9 %

60 Vernünftiger Einsatz von klinischen und biochemischen Methoden Abklärung von Zyklusstörungen und Ovarialinsuffizienz Abklärung bei Kinderwunsch Abklärung bei zyklusabhängigen Erkrankungen Wo brauchen wir rationelle Diagnostik ?

61 LH FSH (mIU/ml) Tage vom LH- Peak P (ng/ml) Tage vom Beginn der Blutung E2 (pg/ml) Ovulation LH E2 FSH P Prädilektionsphasen für Zyklusabhängige Erkrankungen

62 Zyklusabhängige Erkrankungen n=500 (mit Zykluskontrolle) Dysmenorrhoe Prämenstruelles Syndrom Katameniale Epilepsie Zyklusabhängiges Fieber Akute intermittierende Porphyrie Migräne Kopfschmerz Pneumothorax Katameniales Asthma Thrombopenie Blutige Tränen Hyperventilationssyndrom Angioneurotisches Ödem Urticaria Oedeme Hyperlipidämie Lupus erythematodes Rheumatoide Arthritis

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66 Bei jeder chronischen Erkrankung sollte nach zeitlichem Muster des Auftreten gefragt werden Bei Frauen muss nach Zyklusabhängigkeit gefragt werden Bei Verdacht auf Zyklusabhängigkeit Identifizierung von Leitsymptomen und Zykluskontrolle Zyklusabhängige Erkrankungen

67 Voraussetzung für die Diagnose „zyklusabhängige Erkrankung“ ist : Identifizierung von Leitsymptomen Graduierung der Symptome (0-6) Aufzeichnung der Symptome Dokumentation des Zyklus (endokrine Parameter) Korrelation endokriner Parameter mit Symptomen Verschwinden der Symptome nach Ausschaltung des Zyklus Diagnostik Zyklusabhängiger Erkrankungen

68 Vernünftiger Einsatz von klinischen und biochemischen Methoden Abklärung von Zyklusstörungen und Ovarialinsuffizienz Abklärung bei Kinderwunsch Abklärung bei zyklusabhängigen Erkrankungen Abklärung in der Postmenopause vor HRT Abklärung vor Kontrazeption Wo brauchen wir rationelle Diagnostik ?

69 Hormonuntersuchung vor HRT Bestimmung von FSH (AMH) und E2 zur Ermittlung des Menopausestatus ist nicht erforderlich

70 Hormonuntersuchung vor Kontrazeption Hormonbasisdiagnostik und weiterführende Diagnostik vor Kontrazeption ist nur bei klinischem Verdacht (Hyperandrogenämie, Zyklusstörung) erforderlich Thrombophilie-Screening: nur bei positiver Anamnese

71 Zusammenfassung Was ist das Schwerste von allem? Was Dir das Leichteste dünket: mit den Augen zu sehen, was vor den Augen Dir liegt J. W. von Goethe


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