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1 Endometriumkarzinom H. Kölbl Universitätsklinik für Geburtshilfe und Frauenkrankheiten JGU Mainz.

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1 1 Endometriumkarzinom H. Kölbl Universitätsklinik für Geburtshilfe und Frauenkrankheiten JGU Mainz

2 Was ist gesichert ?

3 3 Inzidenz 24,7 / 10 5 Frauen pro Jahr mit einer altersstandardisierten Mortalität von 3,4 / 10 5 Inzidenz 24,7 / 10 5 Frauen pro Jahr mit einer altersstandardisierten Mortalität von 3,4 / 10 5 Mittleres Erkrankungsalter 68 Jahre Mittleres Erkrankungsalter 68 Jahre Der Altersgipfel zwischen 65 und 70 Jahren Der Altersgipfel zwischen 65 und 70 Jahren Das mediale Sterbealter bei 73 Jahren Das mediale Sterbealter bei 73 Jahren Endometriumkarzinom Häufigste maligne Erkrankung des Genitaltraktes der Frau

4 4 Risikofaktoren: Endogene Risikofaktoren: Fettleibigkeit, frühe Menarche, späte Menopause, niedrige Parität, polyzystisches Ovarialsyndrom (PCO), östrogensezernierende Tumore Tumore Exogene Risikofaktoren: nicht-zyklische, alleinige Östrogen-Ersatztherapie, Tamoxifen - Gabe und vorhergehende Bestrahlungstherapie

5 5 Endometriumkarzinom Risikofaktoren, Histologie Risikofaktoren: Risikofaktoren: l „klassische Trias“ (Hypertonie), Adipositas, Diabetes l langfristige Östrogensubstitution l Tamoxifen l familiäre Disposition Histologie: Histologie: l Hormonsensibles vs. Nicht-hormonsensibles Endometriumkarzinom l Endometrioides Adenokarzinom (80%) l adenosquamöses Adenokarzinom ( 5%) l Klarzell- und serös papilläre Karzinome (10%)

6 6 Endometriumkarzinom Neue Riskofaktoren I Alkohol (Weiderpass et al., 2001), 36,856 Frauen prospektiv überwacht Alkohol (Weiderpass et al., 2001), 36,856 Frauen prospektiv überwacht l Alkoholikerinnen haben ein um 24% niedrigeres Risiko als die Gesamtbevökerung ! l Alkoholikerinnen < 50 Jahre: RR: 1.7 l Alkoholikerinnen > 50 Jahre: RR: 0.6 l Alkoholeffekt in Bezug auf das Endometriumkarzinom ist altersabhängig ! Positive Peritonealzytologie (Hirai et al., 2001) Positive Peritonealzytologie (Hirai et al., 2001) l Endometriumkarzinomzellen verschwinden in > 90 % der Fälle innerhalb von 14 Tagen: Prognostische Bedeutung ?

7 7 Endometriumkarzinom Neue Riskofaktoren II Positive Peritonealzytologie: (Obermair et al., 2001): Positive Peritonealzytologie: (Obermair et al., 2001): l 369 Patientinnen: clinical stage I mit posiitiver Zytologie l „... Positive peritoneal cytology... Clinically stage I... Adverse prognostic factor.“ Cytosol-VEGF-Konzentrationen als unabhängiger Prognosefaktor (Chen et al., 2001) Cytosol-VEGF-Konzentrationen als unabhängiger Prognosefaktor (Chen et al., 2001) „... Immunohistochemical expression of cytokeratin in lymph nodes with undetected metastases... risk factor for recurrence...“ (Yabushita et al., 2001) „... Immunohistochemical expression of cytokeratin in lymph nodes with undetected metastases... risk factor for recurrence...“ (Yabushita et al., 2001)

8 8 Endometriumkarzinom Neue Riskofaktoren III Urokinase-type plasminogen activator und plasminogen activator inhibitor 1 Überexpression korrelieren mit einer schlechteren Prognose (Tecimer et al., 2001) Urokinase-type plasminogen activator und plasminogen activator inhibitor 1 Überexpression korrelieren mit einer schlechteren Prognose (Tecimer et al., 2001) Immunhistochemisch festgestellte p53 Überexpression als signifikanter Prognoseparameter (Sung et al., 2000) Immunhistochemisch festgestellte p53 Überexpression als signifikanter Prognoseparameter (Sung et al., 2000)

9 9 Endometriumkarzinom Tamoxifen Unter Tamoxifentherapie: höhere Rate an Endometriumkarzinomen, höheres Grading und höherers Stadium: schlechtere Prognose (Bergman et al., 2000) Unter Tamoxifentherapie: höhere Rate an Endometriumkarzinomen, höheres Grading und höherers Stadium: schlechtere Prognose (Bergman et al., 2000) Wichtig: Unklar ob dies auf Tamoxifen oder auf genetische Unterschiede, die zur Tamoxifeneinnahme (Mammakarzinom oder Prophylaxe) zurückzuführen ist (Tempfer et al., 2000) Wichtig: Unklar ob dies auf Tamoxifen oder auf genetische Unterschiede, die zur Tamoxifeneinnahme (Mammakarzinom oder Prophylaxe) zurückzuführen ist (Tempfer et al., 2000) TVS-follow-up: TVS-follow-up: l “high false positive rate, even with a cut-off rate of 10mm...do not warrant endometrial screening by TVS in tamoxifen-treated patients“

10 10 Endometriumkarzinom Genetics Mikrosatelliten Instabilität (Lalloo et al., 2001) Mikrosatelliten Instabilität (Lalloo et al., 2001) Mutationen in PTEN und k-RAS Genen (Matias- Guiu et al., 2001) Mutationen in PTEN und k-RAS Genen (Matias- Guiu et al., 2001) CYP17 Polymorphismus ist mit erhöhten Steroidhormonspiegeln assoziiert, jedoch paradoxerweise mit einem erniedrigtem Risiko für das Endometriumkarzinom (Haiman et al., 2001) CYP17 Polymorphismus ist mit erhöhten Steroidhormonspiegeln assoziiert, jedoch paradoxerweise mit einem erniedrigtem Risiko für das Endometriumkarzinom (Haiman et al., 2001) CYP 19 Polymorphismus als Risikofaktor des Endometriumkarzinoms (Berstein et al., 2001) CYP 19 Polymorphismus als Risikofaktor des Endometriumkarzinoms (Berstein et al., 2001) KRITISCHE KOMBINATION NOCH NICHT IDENTIFIZIERT ! KRITISCHE KOMBINATION NOCH NICHT IDENTIFIZIERT !

11 11 Endometriumkarzinom HRT und Endometriumkarzinom I Literaturreview (Archer, 2001): Literaturreview (Archer, 2001): l HRT > 5 Jahre: Östrogen: RR: l HRT > 5 Jahre, Progesterone 5 Jahre, Progesterone < 10 Tage pro Zyklus: RR: 1.8 l HRT > 5 Jahre, Progesterone > 10 Tage pro Zyklus: RR: l Inzidenz: 15-20/100,000 Frauen !

12 12 Endometriumkarzinom HRT und Endometriumkarzinom II HRT Therapie nach Endometriumkarzinom verschlechtert nicht die Prognose (Suriano et al., 2001) egal ob Östrogen mit/ohne Progesteron HRT Therapie nach Endometriumkarzinom verschlechtert nicht die Prognose (Suriano et al., 2001) egal ob Östrogen mit/ohne Progesteron ACOG 2001: „The risks of HRT on the recurrence risk of endoemtrial cancer is unknown !!! ACOG 2001: „The risks of HRT on the recurrence risk of endoemtrial cancer is unknown !!! l HRT je nach Prognosefaktoren l SERMs ohne Wirkung auf des Endometrium (Delmas et al., 1997) ?

13 13 FIGO - Klassifikation seit 1988 anhand chirurgischer d. h. postoperativer Klassifizierung Voraussetzung: Hysterektomie Hysterektomie bilaterale Adnexektomie ggf. Lymphadenektomie bilaterale Adnexektomie ggf. Lymphadenektomie OP Ausdehnung abhängig von Prognosefaktoren (histologischem Typ,Myometrium-Infiltration,Grading) und (histologischem Typ,Myometrium-Infiltration,Grading) und individuellen anamnestischen Risikoprofil der Patientin Klinische Klassifizierung gilt nur noch bei primärer Bestrahlung

14 14

15 15

16 16 Differenzierung Typ I Karzinom /östrogenabhängig (endometroides Adenokarzimom) Mehrzahl der Fälle Typ I Karzinom /östrogenabhängig (endometroides Adenokarzimom) Mehrzahl der Fälle Typ II Karzinom / östrogenunabhängig Typ II Karzinom / östrogenunabhängig Seröses Karzinom Seröses Karzinom Klarzelliges Karzinom Klarzelliges Karzinom Weitere Typen: Weitere Typen: Mucinöses Adenokarzinom Mucinöses Adenokarzinom Primäres Plattenepithelkarzinom Primäres Plattenepithelkarzinom Undifferenziertes Karzinom Undifferenziertes KarzinomSymptome: Uterine Blutung in Postmenopause Uterine Blutung in Postmenopause Variation in Intensität und Frequenz der Blutung perimenopausal Variation in Intensität und Frequenz der Blutung perimenopausal

17 17 Diagnostik bei Symptomen Gynäkologische Untersuchung mit Fragestellung Gynäkologische Untersuchung mit Fragestellung  Blutung aus Uterus bzw.Karzinomausdehnung über Uterus hinaus Transvaginale Sonographie Transvaginale Sonographie  Beurteilung von Endometrium u. pathologischer Befunde kleines Becken Generelle Abklärung postmenopausaler Blutung Fraktionierte Abrasio Fraktionierte AbrasioZusatzuntersuchungen: Hysteroskopie zur definierten Gewebegewinnung der fraktionierten Abrasio vorangestellt (sonographischer Verdacht) Hysteroskopie zur definierten Gewebegewinnung der fraktionierten Abrasio vorangestellt (sonographischer Verdacht) Hysteroskopie (Blutung und fraktionierter Abrasio mit Gewinnung von wenig Material oder bei negativer Histologie Hysteroskopie (Blutung und fraktionierter Abrasio mit Gewinnung von wenig Material oder bei negativer Histologie Ausschluss Ovarial- bzw. Tubenkarzinom bei path. Abstich mit Verdacht auf Adenokarzinom und unauffälliger Hysteroskopie u. fraktionierter Abrasio Ausschluss Ovarial- bzw. Tubenkarzinom bei path. Abstich mit Verdacht auf Adenokarzinom und unauffälliger Hysteroskopie u. fraktionierter Abrasio

18 18 Endometriumkarzinom Diagnose, Hysteroskopie I Endometrium-brush-Biopsie (Del Priore et al., 2001, Dijkhuizen et al., 2000)): Endometrium-brush-Biopsie (Del Priore et al., 2001, Dijkhuizen et al., 2000)): l verschiedene Brushes überprüft l Sensitivität: 86-95%, Spezifität: 100%, PPV 100%, NPV 100% Hysteroskopie (Garuti et al., 2001): Hysteroskopie (Garuti et al., 2001): l Hysteroskopie zeigt Sensitivität und Spezifität von 100% bzw. 87.3% bezüglich Zervixbeteiligung l...“high accuracy of hysteroscopy in excluding cervical spread.“

19 19 Endometriumkarzinom Diagnose, Hysteroskopie II D&C: Hyperplasie oder Carcinom in 9.7 % bei Patientinnen mit Blutunggsstörung > 40 Jahre (Tabata et al., 2001). D&C: Hyperplasie oder Carcinom in 9.7 % bei Patientinnen mit Blutunggsstörung > 40 Jahre (Tabata et al., 2001) % aller bei D&C festgestellten G1 Carcinome mussten auf G2 upgegraded werden ! Intra= 20.4 % aller bei D&C festgestellten G1 Carcinome mussten auf G2 upgegraded werden ! Intra= operativer Gefrierschnitt ! (Obermair et al., 1999) operativer Gefrierschnitt ! (Obermair et al., 1999)

20 20 Endometriumkarzinom Diagnose, Hysteroskopie III In 62.5% versagte die D & C bei der Diagnose von intrauterinen Erkrankungen (Bettocchi et al., 2001), Sensitivität 46%, Spezifität 100%, PPV 100%, NPV 7.1% In 62.5% versagte die D & C bei der Diagnose von intrauterinen Erkrankungen (Bettocchi et al., 2001), Sensitivität 46%, Spezifität 100%, PPV 100%, NPV 7.1% normale endometriale Zellen im PAP-Abstrich können Indikator für endometriale Pathologie sein (Montz, 2001) normale endometriale Zellen im PAP-Abstrich können Indikator für endometriale Pathologie sein (Montz, 2001)

21 21 Endometriumkarzinom Bildgebung MRT als Staginguntersuchung (Frei et al., 2001): MRT als Staginguntersuchung (Frei et al., 2001): l Konstrastmittel MRT > US und CT in der Diagnose von Zervixbefall und myometraner Invasion MRT versus Inspektion in der Beurteilung von myometraner und zervikaler Beteiligung (Cunha et al., 2001): MRT versus Inspektion in der Beurteilung von myometraner und zervikaler Beteiligung (Cunha et al., 2001): l Präoperatives MRT zeigt genaue Beurteilung ! l Inspektion des Präparates bei der Operation zeigt vergleichbare Ergebnisse (Hardesty et al., 2000) ! TVS ist als Screeninguntersuchung nicht geeignet ! (Fleischer et al., 2001) TVS ist als Screeninguntersuchung nicht geeignet ! (Fleischer et al., 2001)

22 22 Früherkennung, Screening Zytologie Zytologie endouterines Sampling endouterines Sampling Transvaginaler US Transvaginaler US bei asymptomatischen Frauen ohne Prognoseverbesserung sinnvoll bei Hochrisikogruppen Adipositas, Diab. mell., Tamoxifenbehandlung, Hyperplasien bei früheren Abrasiones

23 23 Endometriumkarzinom Screening Transvaginaler Ultraschall (TVS): Transvaginaler Ultraschall (TVS): l TVS vs. PMB (Gerber et al., 2001): TVS bringt keinen Überlebensvorteil, sondern erhöhte Kosten durch unnötige Opertionen: nicht als Screening geeignet ! NO ADVANTAGE IN SCREENING FOR ENDOMETRIAL CANCER (Gottlieb, 2000) NO ADVANTAGE IN SCREENING FOR ENDOMETRIAL CANCER (Gottlieb, 2000)

24 24 Pathologie Präkanzerosen: Atypische Hyperplasie umstritten Atypische Hyperplasie umstritten Differenzierung nach WHO Einfache Hyperplasie Risiko < 1% Einfache Hyperplasie Risiko < 1% Komplexe Hyperplasie ( Adenomatöse Hyperplasie Grad 1 und 2) Risiko 5-10% Komplexe Hyperplasie ( Adenomatöse Hyperplasie Grad 1 und 2) Risiko 5-10% Atypische Hyperplasie (Adenomatöse Hyperplasie Grad 3) ca. 30% Atypische Hyperplasie (Adenomatöse Hyperplasie Grad 3) ca. 30% Vorstufe der serös-papillären Tumore endometriales intraepitheliales Karzinom EIC (meist histopathologischer Zufallsbefund im Abradat) Vorstufe der serös-papillären Tumore endometriales intraepitheliales Karzinom EIC (meist histopathologischer Zufallsbefund im Abradat)

25 25Abrasiomaterial  Getrennt nach Zervix- und Korpusabradat geschnitten in 2-3 Stufen Befunderstellung nach WHO Klassifikation (Silverberg et al. 2003)  Art der endometrialen Hyperplasie – Tumortyp - Grading  Angabe ob atypische Hyperplasie oder G1- Tumor bzw. falls keine Differenzierung möglich  Dezidierter Hinweis auf seröses Adenokarzinom (schlechte Prognose - selbst bei fokalem Befall z. B. Korpuspolypen)  Bei fehlender eindeutiger morphologisch nachweisbarer Beziehung zwischen Karzinom und zervikalen Stukturen ist dies meist während Kürettage disloziertes Tumorgewebe  Nur zweifelsfreier ‚Nachweis einer Infiltation in endozervikale Drüsen bzw. endzervikales Stroma läßt sich in Abrasio in Stadium T2a oder T2b diagnostizieren

26 26 Anforderungen an histologischen Befund beim Abradat Art der Läsion (Hyperplasie, Karzinom) Bei Karzinomnachweis: Tumortyp (WHO) Tumortyp (WHO) Grading Grading ggf. Lymphgefäßeinbrüche ggf. Lymphgefäßeinbrüche Infiltration der endozervikalen Drüsen (T2a) bzw. Infiltration endozervikales Stroma (T2b) Infiltration der endozervikalen Drüsen (T2a) bzw. Infiltration endozervikales Stroma (T2b) ggf. Hormonrezeptorstatus ggf. Hormonrezeptorstatus

27 27 Hysterktomiepräparat Schnellschnitt:  Invasionstiefe in Myometrium sowie Vorliegen einer zervikalen Stromainfiltation oder Isthmuskarzinoms z. T. makroskopisch bzw. sonst histologisch  Indikation Schnellschnitt jedoch als Ausnahme betrachten da bei Lokalisation des Ca im Bereich der Tubenwinkel Beurteilung schwierig  Beurteilung der Ovarien auf metastatischen Befall – T3a bzw. FIGO IIIA Einfluss auf operatives Vorgehen  WHO Klassifikation zur Tumortypisierung - pTMN-Klassifikation Stadieneinteilung (Wittekind et. al. 2002)  Anteil der serösen Differenzierung prozentual bei endometroiden und serösen Adenokarzinom

28 28 Anforderungen an histologischen Bericht Hysterktomiepräparat: Tumortyp (WHO) Tumortyp (WHO) Grading (WHO) Grading (WHO) Lymph- oder Blutgefäßeinbrüche Lymph- oder Blutgefäßeinbrüche Staging (pTNM und FIGO) Staging (pTNM und FIGO) Infiltrationstiefe mit Dicke Restmyometrium Infiltrationstiefe mit Dicke Restmyometrium Tumorgröße Tumorgröße R-Klassifikation (UICC) R-Klassifikation (UICC) immunhistochemisch ermittelter Steroidrezeptorstatus immunhistochemisch ermittelter Steroidrezeptorstatus Bei Lymphadenektomie: Zahl histologisch untersuchter LK Zahl histologisch untersuchter LK Zahl befallene Lymphknoten Zahl befallene Lymphknoten Lokalisation der befallenen Lymphknoten Lokalisation der befallenen Lymphknoten Größter Durchmesser der größten LK Größter Durchmesser der größten LK Angabe Kapseldurchbruch mit Infiltration in paranodales Fettgewebe Angabe Kapseldurchbruch mit Infiltration in paranodales Fettgewebe

29 29 Endometriumkarzinom Prätherapeutisches Staging, Prognosefaktoren Prognosefaktoren: Prognosefaktoren: l Stadium l Grading l LVSI l Peritonealzytologie Staging: Staging: l klinische Untersuchung l Thoraxröntgen, TVS, ev. MRT, CT l Tumormarker l DIAGNOSE DURCH FRAKT. ABRASIO !!

30 30 Prognosefaktoren: Wert positiver Peritonealzytologie als unabhängiger Prognosefaktor zu betrachten Wert positiver Peritonealzytologie als unabhängiger Prognosefaktor zu betrachten Stadium I Infiltrationstiefe in Myometrium, Lymph- und Blutgefäßinvasion Infiltrationstiefe in Myometrium, Lymph- und Blutgefäßinvasion Estrogen- und Progesteronrezeptor eher geringer prognostischer Wert Estrogen- und Progesteronrezeptor eher geringer prognostischer Wert

31 31 Behandlung Endometriumhyperplasie Hyperplasie ohne Atypien Einfache Hyperplasie (glandulär-zystische Hyperplasie) Keine Präkanzerose Follikelpersistenz: Transformation Endometrium und Auslösung Abbruchblutung durch Gestagene Tage ( Zyklustag, Einsatz von Medroxyprogesteronacetat mg/die bzw. äquvalent) Unklare Situationen speziell bei uterinen Blutungsstörung:  Hysteroskopie  Abrasio  Ausschluss hormonbildender Ovarialtumore (sonograpische Kontrolle, FSH- und Östradiolbestimmung)

32 32 Behandlung Endometriumhyperplasie Hyperplasie ohne Atypien Komplexe Hyperplasie (adenomatöse Hyperplasie Grad 1 bzw. 2) Gestagengabe höher dosiert (Medroxyprogesteronacetat 100mg/die, Megestrolacetat 4 x 20 mg/d p.o) nach 3 Monaten Kontrollkürettage Persistenz der Hyperplasie: Prämenopausale Patientin Kinderwunsch: Wiederholung Gestagentherapie Peri- und Postmenopausale Patientin Hysterektomie

33 33 Behandlung Endometriumhyperplasie Hyperplasie mit Atypien Einfache atypische Hyperplasie Einfache atypische Hyperplasie (glandulär-zystische Hyperplasie mit Atypien) 5-10% Karzinomrisiko Vorgehen wie bei komplexer Hyperplasie ohne Atypie Bei Kinderwunsch: Therapie mit Gestagenen WDH Abrasio und Hysteroskopie nach 3 Monaten 3 Monaten Abgeschlossene Familienplanung: Rat Hysterektomie

34 34 Behandlung Endometriumhyperplasie Hyperplasie mit Atypien Atypische Hyperplasie (adenomatöse Hyperplasie - Grad 3) 30% Karzinomrisiko Vaginale oder abdominale Hysterektomie mit/ohne Adnexe (? invasives Karzinom) Bei Kinderwunsch: Konservative Therapie wie bei komplexer Hyperplasie ohne Atypien Bei Persistenz morphologischer Veränderungen Hysterektomie empfehlen

35 35 Grundprinzipien der OP Fakultativ: präoperative Einlage alkoholgetränkter Tupfer Fakultativ: präoperative Einlage alkoholgetränkter Tupfer bzw. Verschluss Zervikalkanal Zugang über untere mediane Laparatomie - bei reduziertem Allgemeinzustand (Adipositas, intern. Risiken) vaginaler HE besser als Strahlentherapie Zugang über untere mediane Laparatomie - bei reduziertem Allgemeinzustand (Adipositas, intern. Risiken) vaginaler HE besser als Strahlentherapie Spülzytologie: Douglas Raum, paracolische Rinnen, Spülzytologie: Douglas Raum, paracolische Rinnen, subdiaphragmatischer Raum bzw. Zytologie des Ascites subdiaphragmatischer Raum bzw. Zytologie des Ascites Inspektion und Palpation Abdomen: Beckenorgane, Adnexe, Nachbarorgane, Intestinum, Uterus, pelvine und paraaortale LK, Netz, Leber, Zwerchfell, Peritoneum Inspektion und Palpation Abdomen: Beckenorgane, Adnexe, Nachbarorgane, Intestinum, Uterus, pelvine und paraaortale LK, Netz, Leber, Zwerchfell, Peritoneum Führung Corpus uteri mit geraden stumpfen Klemmen, die Führung Corpus uteri mit geraden stumpfen Klemmen, die Tubenabgänge mit Ligamenta rotunda erfassen Bei unklarem Stadium pT2 bei abgeklemmten Tuben zu OP Beginn Bei unklarem Stadium pT2 bei abgeklemmten Tuben zu OP Beginn Exstirpierter Uterus intraoperativ an Pathologie zur Abklärung Exstirpierter Uterus intraoperativ an Pathologie zur Abklärung Invasionstiefe und ggf. Schnellschnitt ????

36 36 Endometriumkarzinom Operation Vaginale Hysterektomie (Chan et al., 2001) bei medizinisch „high risk“ Fällen: Vaginale Hysterektomie (Chan et al., 2001) bei medizinisch „high risk“ Fällen: l „Vaginal hysterectomy for the initial treatment of early-stage endometrial cancer is associated with a high rate of cure and minimal morbidity.“ Vaginale Hysterektomie und extraperitoneale Lymphadenektomie (Silver et al., 2001): Vaginale Hysterektomie und extraperitoneale Lymphadenektomie (Silver et al., 2001): l Vag. Hysterektomie, bil. Salpingo-Oophorektomie, extraperitoneale Lymphadenektomie: „least inavsive,..., short hospital stays,..., most-cost effective option...“

37 37 Stellenwert des systematischen operativen Stagings Basistherapie Basistherapie gewährleistet stadiengerechten Einsatz adjuvanter gewährleistet stadiengerechten Einsatz adjuvanterMassnahmen Staging welches auch pelivine und paraaortale LK umfaßt erlaubt: Staging welches auch pelivine und paraaortale LK umfaßt erlaubt:  beim Nachweis freier LK Verzicht auf perkutane Therapie (Ausnahme high-risk Karzinome)  beim Nachweis von Lymphknoten Metastasen gezielten Einsatz adjuvanter Massnahmen z. B. retroperitoneale Lymphonodektomie (systematisch -pelvine und paraaortale LK bis Nierenstiel umfassend)  bei Figo IA G1 und günstige Zusatzkriterien (jung,perimenopausal, atypische Endometriumhyperplasie mit Übergang in G1-Karzinom) eventueller Verzicht auf Lymphonodektomie  Verzicht auf Lymphonodektomie bei relevanten Comorbiditäten (jedoch nicht Adipositas oder fehlende Infrastruktur zur Betreuung) dann Verlegung in gynäkologisch-onkologisches Zentrum

38 38 Stellenwert des systematischen operativen Stagings In fortgeschrittenen Stadien verbessert Hysterektomie und Debulking Effektivität palliativer Massnahmen Perkutane adjuvante Strahlentherapie bei FIGO I und II quoad vitam ist limitiert Bei päoperativer fraktionierter Abrasio Typ II Karzinom zusätzlich Omentektomie und Entnahme von Peritonealbiopsien (inklusive Zwerchfellkuppeln) Bei päoperativer fraktionierter Abrasio Typ II Karzinom zusätzlich Omentektomie und Entnahme von Peritonealbiopsien (inklusive Zwerchfellkuppeln) Intraoperativer Schnellschnitt der Hysterektomie oder pelviner LK obsolet in jedem Fall komplette pelvine und paraaortale Lymphonodektomie Intraoperativer Schnellschnitt der Hysterektomie oder pelviner LK obsolet in jedem Fall komplette pelvine und paraaortale Lymphonodektomie Laparoskopische Lymphonodektomie mit vaginaler HE bei Expertise Operateur ähnlich sicher wie abdominale HE –Studien z.B. AGO Uterus in Planung Laparoskopische Lymphonodektomie mit vaginaler HE bei Expertise Operateur ähnlich sicher wie abdominale HE –Studien z.B. AGO Uterus in Planung

39 39 Endometriumkarzinom Laparoskopie, Sentinel I Laparoskopie (Eltabbakh et al., 2001): Laparoskopie (Eltabbakh et al., 2001): 90 Patientinnen mit LAVH behandelt: 5.8% Umstieg auf Laparotomie 90 Patientinnen mit LAVH behandelt: 5.8% Umstieg auf Laparotomie l „early stage... Can be treated with laparoscopy with an excellent surgical outcome, shorter hospitalization, earlier recovery, and improved quality, but... l Higher financial cost.“ Sentinel: kaum Daten, jedoch „routes of lymphatic spread (Mariani et al., 2001): Iliaca ext. als die am haüfigsten befallene Lymphknoten= Sentinel: kaum Daten, jedoch „routes of lymphatic spread (Mariani et al., 2001): Iliaca ext. als die am haüfigsten befallene Lymphknoten= gruppe unabhängi vom Stadium gruppe unabhängi vom Stadium

40 40 Endometriumkarzinom Laparoskopie II Laparoskopie (Malur et al., 2001): Laparoskopie (Malur et al., 2001): l Laparoskopie versus Laparotomie: W“... Lower perioperative morbidity...“ Cave (Faught et al., 1999): Cave (Faught et al., 1999): l Port-site Metastasen bei mit Laparoskopie behandelten Patientinnen mit Frühstadien des Endometriumkarzinoms ! Cave (Sonoda et al., 2001): Cave (Sonoda et al., 2001): l LAVH signifikant öfter mit positiver Peritonealzytologie assoziiert !!! Aber auch bei der Laparotomie kann es zur Zellverschleppung kommen ! (Ryo et al., 2001) Aber auch bei der Laparotomie kann es zur Zellverschleppung kommen ! (Ryo et al., 2001)

41 41 Häufigkeit von pelvinen und paraaortalen Lymphknotenmetastasen (Stadium I) G1G2G3 (N=180) (N=288) (N=153) (N=180) (N=288) (N=153) pelvin/aortal pelvin/aortal pelvin/aortal pelvin/aortal pelvin/aortal pelvin/aortal Myometr. Invasion(%) (%) (%) Keine 0/0 3/3 0/0 Inneres 1/3 3/1 5/4 9/4 Mittleres 1/3 0/5 9/0 4/0 Äußeres 1/311/619/14 34/24 Creasman et al. Cancer 60;1987

42 42 Beurteilung pelviner und paraaortaler LK -Bestandteil intraoperativen Stagings-  Entscheidung zur Lymphadenektomie (pelvin und paraaortal) nach Risiko- bzw.Prognosefaktoren bzw. Allgemeinzustand

43 43 OP stadienabhängig FIGO Ia G1 Totale abdominelle HE, Adnexektomie beiderseits, Zytologie, +/- Totale abdominelle HE, Adnexektomie beiderseits, Zytologie, +/- Lymphonodektomie pelvin u. paraaortal (kein Sampling) > 15 LKN FIGO Ia (G2 -G3) –Ic G3 Totale abdominelle HE mit Adnexektomie beiderseits, Zytologie Totale abdominelle HE mit Adnexektomie beiderseits, Zytologie Lymphonodektomie pelvin u. paraaortal (kein Sampling) abhängig von Risikofaktoren > 15 LKN

44 44 OP stadienabhängig FIGO IIa kein makroskopischer Befall der Zervix (Hysteroskopie) oder des zervikalen Stromas (Abradat) Totale abdominale HE mit Adnexektomie beiderseits, pelvine und Totale abdominale HE mit Adnexektomie beiderseits, pelvine und paraaortale Lymphadenektomie, Zytologie Es wird diskutiert in Stadium IIa: Einfache HE, pelvine und ggf. paraaortale Lymphadenektomie FIGO IIb Zervixbefall (Hysteroskopie ) und/oder Befall des zervikalen Stromas (Abradat) Erweitert radikale abdominale HE mit Adnexektomie beiderseits, Erweitert radikale abdominale HE mit Adnexektomie beiderseits, pelvine und paraaortale Lymphadenektomie, Zytologie

45 45 OP stadienabhängig FIGO IIIa (extrauterine, intraabdominelle Ausdehnung) IIIc Totale abdominelle HE mit Adnexektomie beiderseits, pelvine und paraaortale Lymphadenektomie, Omentektomie,Debulking Totale abdominelle HE mit Adnexektomie beiderseits, pelvine und paraaortale Lymphadenektomie, Omentektomie,Debulking FIGO IIIb (vaginale Ausdehnung) Je nach Befund, lokaler Operabilität, Allgemeinzustand Erweitert radikale abdominale HE mit Adnexektomie beiderseits, partieller/kompletter Kolpektomie, pelvine und paraaortale Lymphadenektomie oder Erweitert radikale abdominale HE mit Adnexektomie beiderseits, partieller/kompletter Kolpektomie, pelvine und paraaortale Lymphadenektomie oder Hysterektomie mit Adnektomie bds., Tumorexzision-Debulking aus der Scheide ggf. Lymponodektomie Hysterektomie mit Adnektomie bds., Tumorexzision-Debulking aus der Scheide ggf. Lymponodektomie

46 46 OP stadienabhängig FIGO IV a (Tumorausbreitung mit Infiltration Harnblase und/oder Rektumschleimhaut) bei isoliertem Befall von Blase und/oder Rektum ggf. vordere oder hintere Exenteration mit erweiterter radikaler HE, Adnexektomie beiderseits, pelvine und paraaortale Lymphadenektomie bei isoliertem Befall von Blase und/oder Rektum ggf. vordere oder hintere Exenteration mit erweiterter radikaler HE, Adnexektomie beiderseits, pelvine und paraaortale Lymphadenektomie FIGO IVb (Fernmetasasen) Kombinierter Einsatz OP, Bestrahlung, Gestagene, Zytostatika Kombinierter Einsatz OP, Bestrahlung, Gestagene, Zytostatika Bei guter lokaler Operabilität HE zur Blutstillung. Debulking zur Verbesserung der Effizienz der systemischen oder strahlentherapeutischen pallitaiven Maßnahmen Bei isolierten inguinalen und/oder operablen intaperitonealen Metastasen OP wie Stadium III

47 47 OP stadienabhängig Typ II Karzinome (seröse und klarzellige Karzinome) Stadien gerechte OP wie Typ I Karzinome Zusätzlich: Omentektomie Omentektomie Multiple peritoneale Biopsien Multiple peritoneale Biopsien Wenn extrauterine Manifestation maximales Tumor Debulkingking zur Verbesserung der Effizienz systemischer oder strahlentherapeutischer palliativer Massnahmen Wenn extrauterine Manifestation maximales Tumor Debulkingking zur Verbesserung der Effizienz systemischer oder strahlentherapeutischer palliativer Massnahmen Vorgehen bei inadäquatem operativen Staging Stadium IA G1,G2: Nachsorge Stadium IA G1,G2: Nachsorge Stadium IB G1: Nachsorge oder Brachytherapie Stadium IB G1: Nachsorge oder Brachytherapie Stadium IB G2: Nachsorge oder Brachytherapie Stadium IB G2: Nachsorge oder Brachytherapie Stadium IB G3, IC,II: Korrektes operatives Staging nachholen Stadium IB G3, IC,II: Korrektes operatives Staging nachholen dann stadiengerechte adjuvante Therapie dann stadiengerechte adjuvante Therapie

48 48 Primäre Strahlentherapie bei inoperablen Patienten Indikation zur kombinierten Tele-Brachytherapie - Stadium I-III bei inoperablen Patienten Indikation zur kombinierten Tele-Brachytherapie - Stadium I-III Alleinige Brachytherapie bei kleinen Tumoren, red. Allgemeinzustand Alleinige Brachytherapie bei kleinen Tumoren, red. Allgemeinzustand Stadium IV primäre perkutane Bestrahlung kleines Becken Stadium IV primäre perkutane Bestrahlung kleines Becken

49 49 Adjuvante Strahlentherapie nach Hysteradnexektomie (HAE) 1. pT1aG1/2; pT1bG1 cN0: keine adjuvante Therapie 2. pT1aG3; pT1bG2/3 cN0: Brachytherapie der Scheide (bei Risikofaktoren G3 tiefe myometrane Infiltration, L1, Alter > 60 Jahre Risikofaktoren G3 tiefe myometrane Infiltration, L1, Alter > 60 Jahre kann zusätzliche Teletherapie des Beckens erwogen werden kann zusätzliche Teletherapie des Beckens erwogen werden 3. pT1c,pT2 a/b, pT3 a/b/c cN0 und alle T und cN+: Teletherapie+/- Brachytherapie 4. Alle serösen und klarzelligen Karzinome: Teletherapie +/- Brachytherapie, alternativ Ganzabdomen- bestrahlung +/- Brachytherapie

50 50 Systemische Therapie Ergebnisse von adjuvanter, systemischer Hormontherapie oder Chemotherapie entäuschend und bis heute nicht indiziert Ausnahme evtl. seröses Adenokarzinom mit platinhaltiger adjuvanter Therapie

51 51 Endometriumkarzinom Chemotherapie Phase I für „advanced disease“: Phase I für „advanced disease“: l Paclitaxel + Doxorubicin + Cisplatin mit G-CSF (Fleming et al., 2001) Tamoxifen enttäuschte in der Therapie von rezidivierenden oder fortgeschritteen Endometriumkarznomen (Thigpen et al., 2001) Tamoxifen enttäuschte in der Therapie von rezidivierenden oder fortgeschritteen Endometriumkarznomen (Thigpen et al., 2001) High-risk Endometriumkarzinom: High-risk Endometriumkarzinom: l konkomitante Radiotherapie mit Paclitaxel als „safe and accaptable treatment“, Phase I (Frigerio et al., 2001)

52 52Rezidiv/Metastasen Stadium Ia G1, Ia G2, Ib G1 3-4% Stadium Ia G1, Ia G2, Ib G1 3-4% Stadium Ic-IIIb 70% erste 3 Jahre Stadium Ic-IIIb 70% erste 3 Jahre  80% Scheidenrezidiv erste 2 Jahre  Vaginale Rezidive Therapie möglich 5 Jahresüberlebensrate 40-50% (Behandlung: OP Strahlentherapie bzw. Kombination) 1. Wahl Hormontherapie falls keine OP oder Strahlentherapie möglich (Gestagentherapie 200 mg Medroxyprogesteron-acetat/die p.o.) abhängig von Rezeptorstatus 1. Wahl Hormontherapie falls keine OP oder Strahlentherapie möglich (Gestagentherapie 200 mg Medroxyprogesteron-acetat/die p.o.) abhängig von Rezeptorstatus Zytostatika: Adriamycin, Cisplatin, Ifosfamid bzw. Epirubicin Carboplatin Zytostatika: Adriamycin, Cisplatin, Ifosfamid bzw. Epirubicin Carboplatin  Remissionsdauer 3-4 Monate. Mediane Überlebenszeit 6-8 Monate Anastrozol und Letrozol bisher minimale Aktivität – Studien zu Fulvestrant laufen - Doxetaxel Uterus 4 Studie abegeschlossen gute Wirksamkei t- Pacitaxel/Carboplatin z. Zt. zunehmend eingesetzt aufgrund vertretbarer Toxizität

53 53 Endometriumkarzinom Nachsorge Frühstadien weisen 15 % Rezidivrate auf: Frühstadien weisen 15 % Rezidivrate auf: l 75% aller Rezidive in den ersten 3 Jahren l 30% lokoregionäre und 70% systemische Rezidive: Lunge, Abdomen, Lymphknoten, Leber l Nach Rezidiv 5-Jahresüberlebensrate <10% Nachsorgeschema: Nachsorgeschema: l Klinische Untersuchung l Lungenröntgen l Symptomorientierte Diagnostik

54 54 Nachsorge Psychische u. soziale Betreuung. Selten Einstufung Schwerbehinderung >50% Psychische u. soziale Betreuung. Selten Einstufung Schwerbehinderung >50% Viele behandlungsbedürftige Begleiterkrankungen, 6-10% Zweitmalignome - Mamma u. Magen –Darm- Trakt Viele behandlungsbedürftige Begleiterkrankungen, 6-10% Zweitmalignome - Mamma u. Magen –Darm- Trakt Nachsorgeprogramm: Nachsorgeprogramm: Gynäkologische Untersuchung, Zytologie Scheidenabschluss unter kolposkopischer Kontrolle. In ersten 3 Jahren post OP vierteljährlich Früherkennung von Metastasen anhand Blutuntersuchung oder Bildgebung kein Vorteil hinsichtlich Überleben Systemische Östrogen-Gestagen-Substitution im Stadium I bedarf individueller Beurteilung Systemische Östrogen-Gestagen-Substitution im Stadium I bedarf individueller Beurteilung

55 55 Endometriumkarzinom Zusammenfassung Das Endometriumkarzinom gilt als das häufigste gynäkologische Malignom: Das Endometriumkarzinom gilt als das häufigste gynäkologische Malignom: Standards vorhanden: Standards vorhanden: l operatives Management, keine adjuvante Therapie bei low-risk Frühstadien; LSK zunehmend etabliert EBM I Standards fehlen: Standards fehlen: l Screening, Diagnose, adjuvanter Therapie, Nachsorge, Rezidivbehandlung usw. Prospektive Studien und Expertenkonsensus bis adäquate Ergebnisse vorhanden sind von derzeit von größter Bedeutung !!! Prospektive Studien und Expertenkonsensus bis adäquate Ergebnisse vorhanden sind von derzeit von größter Bedeutung !!!


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