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1 Wolfram Jochum Institut für Pathologie Kantonsspital St.Gallen Gastrointestinaler Stromatumor (GIST) Grundlagen und pathologische.

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Präsentation zum Thema: "1 Wolfram Jochum Institut für Pathologie Kantonsspital St.Gallen Gastrointestinaler Stromatumor (GIST) Grundlagen und pathologische."—  Präsentation transkript:

1 1 Wolfram Jochum Institut für Pathologie Kantonsspital St.Gallen Gastrointestinaler Stromatumor (GIST) Grundlagen und pathologische Diagnostik

2 Mesenchymaler Tumor, der von den Cajal-Zellen des GI-Trakts ausgeht Lokalisation: Meistens im Magen (50-60%), weniger häufig im Dünndarm (20-30%), selten in Kolon/Rektum (5-10%), sehr selten im Ösophagus oder primär im Omentum Alter: Median Jahre Geschlechtsverteilung: M ~ F Klinik: Polyp (Zufallsbefund), Blutung, mechanischer Ileus 2 Gastrointestinaler Stromatumor

3 B Gastrointestinaler Stromatumor Pathologie Spindelzellig (70%) Epitheloid (20%) Gemischt (10%) 3

4 4 Gastrointestinaler Stromatumor Pathologie MarkerHäufigkeit KIT (CD117) (membranständig, zytoplasmatisch, perinukleär punktförmig) 97% DOG1 (Anoctamin-1)97% CD % SMA30-40% S1005% Desmin1-2% DD: andere mesenchymale Tumoren des GI-Trakts (Leiomyom, Leiomyosarkom, Schwannom, etc.)

5 Variabel In 10-20% bereits bei Diagnosestellung Metastasen (Bauchraum, Leber) Selten Lymphknoten-Metastasen (1%) und Ausbreitung über den Bauchraum hinaus 5 Gastrointestinaler Stromatumor Biologisches Verhalten Risikostratifizierung anhand von klinischen-morphologischen Prognosefaktoren

6 6 Risikogruppe für Rezidiv/Metastasierung Tumorgrösse (cm) Mitotische Aktivität (Mitosen/50 HPF *) Rezidivfreies Überleben (10 Jahre) Sehr niedrig< 2< % Niedrig2–5< % Intermediär< 56– % 5–10< 5 Hoch> % > 10Jede Mitoserate Jede Grösse> 10 Gastrointestinaler Stromatumor Risikostratifizierung gemäss NIH Konsensus Kriterien (2002) Fletcher CD et al. Hum Pathol 33: (2002) Joensuu H et al. Lancet Oncol 13: (2012) Joensuu H. Nat Rev Clin Oncol 9: (2012) * Keine Definition der Grösse eines HPF

7 7 ParameterRisiko für progressive Erkrankung/Metastasierung Risiko- gruppe Tumorgrösse (cm) Mitosen pro 50 HPF MagenDuodenum Jejunum, Ileum Rektum Kein (0%) Kein (0%) Kein (0%) Kein (0%) 2> Sehr niedrig (1,9%) Niedrig (8,3%) Niedrig (4,3%) Niedrig (8,5%) 3a> Niedrig (3,6%) Hoch (34%) Intermediär (24%) Hoch (57%) 3b> 10 5 Intermediär (12%) Hoch (34%) Hoch (52%) Hoch (57%) 4 2> 5 Kein (0%) ? Hoch (50%) Hoch (54%) 5> 2 5> 5 Intermediär (16%) Hoch (50%) Hoch (73%) Hoch (52%) 6a> 5 10> 5 Hoch (55%) Hoch (86%) Hoch (85%) Hoch (71%) 6b> 10> 5 (Hoch) 86% Hoch (86%) Hoch (90%) Hoch (71%) Gastrointestinaler Stromatumor Risikostratifizierung gemäss AFIP Kriterien (2006) Miettinen M, Lasota J. Sem Diagn Pathol 23:70-83 (2006)

8 Gastrointestinaler Stromatumor Pathogenese Konstitutive Tyrosinkinase- Aktivierung KIT Mutation (~85%) oder PDGFRA Mutation (~5%) Verlust von Chr. 22q, 1p (NF2), 9p, 11p Weitere genetische Veränderungen 8 BRAF (1%) Funktionsverlust des SDH Komplex (Magen-GIST)

9 9 GenDomäneExon*HäufigkeitPrädiktive Bedeutung KITEC8<<1% EC910%Partielle Imatinib-Resistenz (Dosissteigerung) JM1170%Imatinib-Sensitivität TK1131%Imatinib-Sensitivität Sekundäre Imatinib-Resistenz TK2171%Non-D816V: Imatinib-Sensitivität D816V: Imatinib-Resistenz PDGFRAJM121% TK114<1% TK2185%Non-D842V: Imatinib-Sensitivität D842V: Imatinib-Resistenz Gastrointestinaler Stromatumor KIT/PDGFRA Mutationen * Mutationstypen: Substitution, Deletion/Insertion, Duplikation Miettinen M, Lasota J. Gastroenterol Clin N Am 42: (2013)

10 10 Sunitinib (SU), Sorafenib (SOR), Nilotinib (NIL), Dasatinib, Regorafenib, etc. Gastrointestinaler Stromatumor KIT Mutationen und Medikamenten-Sensitivität Corless CL et al. Nat Rev Cancer 11: (2011)

11 11 H&E gefärbter Schnitt und Paraffinblock mit Tumorgewebe DNA-Extraktion aus Tumorzellen PCR basierte Amplifikation des sog. «GIST Panels» KIT Exon 9/11, PDGFRA Exon 18 Sequenzierung (Sanger) der PCR Produkte Sequenzanalyse mit Datenbankvergleich (Ensembl, COSMIC) Annotation der Sequenzvariante gemäss HGVS Regeln Gastrointestinaler Stromatumor Molekulare Diagnostik Zielsetzung: Nachweis der häufigsten KIT/PDGFRA Mutationen assoziiert mit Imatinib-Sensitivität/Resistenz

12 12 Punktmutation c.1669T>A Substitution p.W557R Assoziiert mit Imatinib-Sensitivität Gastrointestinaler Stromatumor Molekulare Diagnostik Mutation in KIT Exon 11 C B CD117+, DOG1+ Dm: 9 cm Mitosen: 5/50 HPF 74-jährige Frau mit Anämie, endoskopisch gestielter Tumor im Magenkorpus

13 13 Am Biopsiematerial: Etablierung einer definitiven Diagnose Am Resektat: Risikostratifizierung, TNM-Stadium Nachweis von KIT/PDGFRA Mutationen hinsichtlich Imatinib-Sensitivität/Resistenz und biologischem Verhalten (auch an archiviertem Paraffin- eingebettetem Material möglich !) Gastrointestinaler Stromatumor Pathologische Diagnostik

14 14

15 Fast immer im Verlauf einer Imatinib-Therapie (im Median nach Monaten) Resistenzmechanismen: meistens sekundäre KIT Mutationen in Exon 13, 14, 17 oder 18, KIT oder PDGFRA Amplifikation, etc. Verschiedene Resistenzmechanismen in unterschiedlichen GIST Manifestationen Ca. 15% der GIST KIT Exon 9 Mutationen (partielle Resistenz) KIT Exon 13/17 Mutationen PDGFRA Exon 18 Mutationen (D842V, D842Y) 15 Gastrointestinaler Stromatumor Imatinib-Resistenz SekundärPrimär


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