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PRAKTISCHE ASPEKTE BEI ARZNEIMITTELUN- VERTRÄGLICHKEIT Thomas Hawranek Allergieambulanz Univ.-Klinik für Dermatologie und Venerologie der Paracelsus PMU.

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1 PRAKTISCHE ASPEKTE BEI ARZNEIMITTELUN- VERTRÄGLICHKEIT Thomas Hawranek Allergieambulanz Univ.-Klinik für Dermatologie und Venerologie der Paracelsus PMU Salzburg

2 WAS SOLLTE MAN ÜBER MEDIKAMENTENALLERGIE WISSEN ? Begriffe –Allergie - Pseudoallergie –Soforttyp- - Spättyp-Allergie Gefahrensignale erkennen –Blasen, Pusteln, Vaskulitis … Gefährliche Syndrome kennen –DRESS, SJS/TEN, AGEP Gefährliche Medikamente kennen –Antiepileptika, Allopurinol, Sulfonamide … Kreuzreaktionen

3 EPIDEMIOLOGIE USA – jährl an UAW –2,2 Mio jährl. stat. wegen UAW meist Haut mitbetroffen –leicht wahrgenommen –innere Organe underreported –ausgeprägtes maculopap. AME LFP in 20%

4 Häufigste Auslöser allergischer UAW innerhalb der kutanen allergischen/pseudo- allergischen UAW –Antibiotika ca. 50% v.a. ß-Laktame, Sulfonamide –NSAR ca. 20% –ZNS-wirsame Med. ca. 10% v.a. Antikonvulsiva –Kardiovaskuläre Med. ca. 6% bezogen auf die Exposition mit dem Arzneimittel –Gold –TMP/Sulfonamid –Cephalosporine –ACE-Hemmer

5 RISIKOFAKTOREN Patientenabhängig –Pharmakogenetik (Metabolisierungstyp) –Immunogenetische Faktoren (HLA-Typ) –Weibliches Geschlecht –Hohes Alter (Polymedikation) Arzneimittelbezogen –Chemische Ähnlichkeit zu bereits bestehenden Sensibilisierungen –Reaktivität des Arzneimittels –Entstehung reaktiver Metabolite –Applikationsart kutan > p.o. > i.v. –Begleitmedikation (pharmakologische Interferenzen) –Dosis (niedrig > hoch) –Therapiedauer (kurz > lang) –Therapiefrequenz (intermittierend) Zugrunde liegende Faktoren –Virusinfektionen –Lymphoproliferative Erkrankungen –Autoimmunerkrankungen

6 DD ALLERGIE - PSEUDOALLERGIE Immunreaktion gegen Medikament od. Metabolit od. (sehr selten) Zusatzstoff –IgE, T-Zellen … –sehr spezifisch –abhängig von der Struktur –gelegentlich gefährlich (fulminant) Kreuzreaktionen: strukturell (z.B. Penicilline)

7 DD ALLERGIE - PSEUDOALLERGIE oft synonym Intoleranz/Unverträglichkeit Keine Sensibilisierung notwendig, Symptome bei Erstkontakt möglich Ähnliche Sy wie Allergie –Urticaria, Ödeme, Anaphylaxie (Mastzelldegranulation) –Asthma + Polyposis nasi (erhöhte Leukotriensynthese) Keine Immunreaktion gegen das Medikament, aber Aktivierung immunologischer Effektorzellen (Mastzellen, Basophile …) Kreuzreaktionen: nicht strukturell, sondern über Wirkprinzip (z.B. NSAR)

8 Pseudoallergie oder Allergie? IgE eher bei –Penicillinen, Cephalosporinen –Pyrazolonen –Quinolonen –(rekombinanten) Proteinen

9 Pseudoallergie oder Allergie? Prostaglandinsynthesehemmer (ASS, Diclofenac, Ibuprofen …) Röntgenkontrastmittel ….. gelegentlich auch immunologisch Hauttests, Serologie, LTT negativ!

10 PATHOGENESE Hapten-Hypothese –Med. od. deren Metaboliten zu klein für Immunantwort Bindung an körpereigene Proteine Danger-Modell –nicht fremd/nicht fremd entscheidend –zu Beginn der Immunreaktion Gefahrensignale (z.B. oxidativer Zellstress) durch Medikament selbst durch z.B. glz. bestehende Infektion

11 SOFORTTYP-REAKTION Minuten bis 1 h anaphylaktische = anaphylaktoide Symptomatik pathophysiologische Endstrecke gleich = Symptome gleich: Urtikaria, Angioödeme, Asthma, hypotone Kreislaufdysregulation u.a. potentiell gefährlich!

12 VERZÖGERTE REAKTION frühestens nach mehreren Stunden verschiedene pathophysiologische Mechanismen = vielfältige klinische Symptomatik z.B. IgE-Spätphasenreaktion (anaphylaktisch), Typ II-Reaktionen (cytotoxisch Hämolyse), Typ III- Reaktionen (Immunkomplexe z.B. Vaskulitis) …

13 SPÄTREAKTION ab ca. 8. Tag klassisches maculopapulöses AME pustulöses AME bullöses AME systemische Kontaktdermatitis fixes AME Antikonvulsiva-Hypersensitivitäts – Syndrom (DRESS)

14 ANAMNESE RAST HAUTTESTS –Prick –i.c. – Test –Epikutantest LTT, BRT, CAST ….. optimal nach 4 – 12 Wochen

15 PROVOKATIONSTEST golden standard hohe negative und positive Aussagekraft Nutzen/Risiko – Abwägung Grenzen der Provokationstestung: –falsch +: vorbestehende Symptomatik (chron. rez. Urtikaria, Erythrodermie, Inkubation von Infekten), psychische Sy, andere AM-NW, unbekannte Ursachen –falsch -: zu niedrige Dosis, zu kurze Exposition, zu kurzes Zeitintervall, falsches Testpräparat, Fehlen von Kofaktoren (virale Infekte, Anstrengung, UV-Licht, Begleitmedikation), Antihistaminika/syst. Steroide/Antidepressiva

16 ALLGEMEINE ANAMNNESTISCHE ANHALTSPUNKTE AUFGRUND KLINISCHER ERFAHRUNGSWERTE Antibiotika > Analgetika > Antiepileptika > AntihypertensivaAntibiotika > Analgetika > Antiepileptika > Antihypertensiva Intervalltherapie > durchgehende TherapieIntervalltherapie > durchgehende Therapie letztverabreichtes Medikament oft wahrscheinlicherletztverabreichtes Medikament oft wahrscheinlicher bei Erstanwendung Mindest-Therapiedauer von 5 – 7 Tagenbei Erstanwendung Mindest-Therapiedauer von 5 – 7 Tagen Hypersensitivitätssyndrom nach 1 – 8 WochenHypersensitivitätssyndrom nach 1 – 8 Wochen Jahrelange Einnahme schützt nicht vor IntoleranzJahrelange Einnahme schützt nicht vor Intoleranz topisch > i.v. > p.o.topisch > i.v. > p.o.

17 GEFAHRENZEICHEN BEI SPÄTREAKTION Grosses Ausdehnung des Exanthems (bis Erythrodermie) Induration, Blasen (u.a. Nikolski), Pusteln Schmerzhaftigkeit der Haut Schleimhautbeteiligung Gesichtsödem Lymphknotenschwellungen, Fieber, Allgemeinsymptome (Leber, Niere, Lunge, Pankreas …)

18 1. GROSSE AUSDEHNUNG Konfluenz

19 2. BLASEN

20 SJS, TEN Definitionen: –Erythema exsudativum multiforme maior (EEMM)* –Stevens-Johnson – Syndrom (SJS)** –Toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN) [alter Name: medikamentöses Lyell-Syndrom] –Übergangsform SJS/TEN *infektgetriggert **Arzneimittelreaktionen

21 KLINIK Erythema exsudativum multiforme maior –Kokarden im Hand-/Fußbereich + erosive SH- Veränderungen Stevens-Johnson – Syndrom –stammbetonte bzw. generalisierte, atypische Kokarden und Maculae < 10%: SJS 10 – 30%: SJS/TEN – Übergangsform > 30%: TEN

22 DIAGNOSTIK klinisch Nikolski-Zeichen bei TEN positiv golden standard: Histologie –subepidermale Blasenbildung mit nekrotischen Keratinozyten Nikolski

23 SJS/TEN: MEDIKAMENTE kurze Einnahme: –Aminopenicilline –Cephalosporine –Chinolone –Cotrimoxazol –Chlormezanon längere Einnahme: –Carbamazepin –Allopurinol –NSAR vom Oxicam- Typ –Phenobarbital –Phenytoin –Sulfonamide –Nevirapin

24 3. AUSGEDEHNTE PUSTELN

25 AGEP (Akute generalisierte exanthematische Pustulose) Dutzende, nicht follikuläre Pusteln auf einem ausgedehnten ödematösen Erythem v.a. in Körperfalten und Beugen akutes Auftreten + spontane Abheilung < 15 Tagen Histologie: subkorneale und/oder intraepidermale Pusteln + perivaskuläre Neutrophile Fieber > 38°C Neutrophilie

26 AGEP (Akute generalisierte exanthematische Pustulose) Differentialdiagnosen –Psoriasis pustulosa generalisata Zumbusch positive Psoriasisanamnese langsame Entwicklung Histologie –Sneddon-Wilkinson – Syndrom größere Pusteln mit Hypopyonbildung langsame Entwicklung –pustulöses DRESS, Varizellen, Furunkulose, Follikulitis, Akne, Impetigo …..

27 AGEP: MEDIKAMENTE Ampicillin Chinolone Makrolide Diltiazem Chloroquin Pristinamycin (F) Sulfonamide Terbinafin

28 4. VASKULITIS

29 5. ALLGEMEINSYMPTOME HYPERSENSITIVITÄTSSYNDROM aromatische Antikonvulsiva –obwohl chemisch-strukturell unterschiedlich –Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital (auch bzgl. gen. mac.-pap. AME 40 – 58% Kreuzreaktivität) Häufigkeit 1:1000 – 1:10000 Behandlungen ca. 1 – 8 Wo nach Beginn der Einnahme: –Fieber, Lkn, Organbeteiligung (Hepatitis, Nephritis, Pneumonitis), Eosinophilie, Agranulocytose, Anämie = DRESS (drug related eosinophilia with systemic symptoms) –schließt auch andere Med. ein (v.a. Sulfonamide)

30 SCHWERE, VERZÖGERT AUFTRETENDE MEDIKAMENTEN ALLERGISCHE NW DRESS10% SJS 6% TEN45% AGEP (acute generalized exanthematous 5% pustulosis) Hepatitis? Interstitielle Nephritis? Interstitielle Lungenerkrankung? Pankreatitis …..?

31 GEFAHRENZEICHEN LABOR AKUTREAKTION –Tryptase im Serum (bis zu 6-12 Stunden nach Ereignis) –ev. später noch z.A. einer Mastocytose SPÄTREAKTION –Diff.BB mit Frage Eosinophilie? –GOT, GPT, GT, AP wegen ? Leberbeteiligung (prognostisch wichtig) –(CRP, Kreatinin) Bei Spätreaktionen sind oft Laboruntersuchungen notwendig um den Schweregrad zu erfassen !!

32 PROBLEM PENICILLINALLERGIE 8-15% der Patienten berichten Penicillinallergie bei 1/3 lässt sich in Hauttest (früher) oder Provokation verifizieren (Amoxicillin > Ampicillin > Penicillin G) Nachteil: oft Ausweichpräparate schlechter wirksam mit höherer NW-Rate und höheren Kosten

33 PROBLEM PENICILLINALLERGIE Spätreaktionen gegen Aminopenicilline (Amoxicillin, Ampicillin) –großteils seiten- (= amino-) ketten – spezifische Sensibilisierung können (nach Sicherung in Exposition) Nicht- Aminopenicilline wie Penicillin G und V erhalten

34 PROBLEM PENICILLINALLERGIE Kreuzreaktionen zwischen frühen Cephalosporinen und Penicillinen –alte Arbeiten (60er – 70er): bis zu ca. 10% ev. Verunreinigungen mit Penicillinen nicht berücksichtigt: 3faches Risiko eines Penicillinallergikers, gegen jegliches Med. zu reagieren ungenauer Gebrauch des Terminus allergic reaction –Cave unkontrollierte Gabe von Cephalosporinen bei bekannter Penicillinallergie (letale Fälle beschrieben) –Carbapeneme: Kreuzreaktionen mit Penicillinen möglich, mit Cephalosporinen nicht bekannt


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