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Langzeittherapie des Herzinfarktes Neubewertung der adrenergen Blockade.

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Präsentation zum Thema: "Langzeittherapie des Herzinfarktes Neubewertung der adrenergen Blockade."—  Präsentation transkript:

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2 Langzeittherapie des Herzinfarktes Neubewertung der adrenergen Blockade

3 Herzinfarkt (AMI) nAMI als wichtige (evtl. entscheidende) Stufe des kardiovaskulären (neurohumoralen) Kontinuums nTrotz Reperfusion und anderer präventiver Maßnahmen ist die Sterblichkeit nach AMI nach wie vor hoch n30-Tage-Mortalität % n5-10 % Sterblichkeit während des ersten Jahres nIm weiteren Verlauf ung. 5 % / Jahr

4 NEUROENDOKRINE AKTIVIERUNG IM POST- INFARKT GESCHEHEN nAKUT: nErhöhte Herzfrequenz nErhöhter peripherer Widerstand nZunehmend unökonomische Herzarbeit nArrhythmien nAkutes Herzversagen nLANGZEITEFFEKTE: nStrukturelle Veränderungen (Remodelling) nHypertrophie, Dilatation, Nekrose, Apoptose, Fibrose... nFunktionelle Beeinträchtigungen nVeränderter Phänotyp - Syndrom Herzinsuffizienz

5 Kannel et al (1979) Tage kumulative HF (%) Jahre Zeitspanne 1030 Herzinsuffizienz nach akutem MI

6 ß-Blocker bei akutem Myokardinfarkt Historisches nDie ß-Blocker-Studien wurden 1967 – 1993 publiziert - die meisten in den 80igern nKeine konsequente Anwendung von –Fibrinolyse –ASS –ACE-Hemmer nPatienten mit Herzinsuffizienz wurden in der Regel ausgeschlossen –Linksventrikelfunktion meist nicht bekannt nStudienpopulationen hatten meist ein niedriges Gesamtrisiko (Placebo-Mortalität war niedrig)

7 Metaanalyse der ß-Blocker-Studien n82 randomisierte Studien n Patienten nShort term/long term nAtenolol, Labetalol, Metoprolol, Oxprenolol, Pindolol, Practolol, Propranolol, Timolol nBeta-Blockers are effective in long term secondary prevention after myocardial infarction, but they are underused in such cases and lead to avoidable mortality and morbidity Freemantle N. et al., BMJ 1999; 318: 1730

8 Langzeittherapie mit ß-Blocker nach Myokardinfarkt -23% -30% -27% -35% -30% -25% -20% -15% -10% -5% 0% ges. Mortalitätplötzl. HerztodReinfarkte Freemantle N. et al., BMJ 1999; 318: 1730

9 NNT* nFibrinolyse(+ASS)48 nß-Blocker84 nAntikoagulation126 nACE-Hemmer43 nASS306 nStatin188 nCa-Antagonist nCa-Antagonist *NNT = Wieviele Patienten muss man 1 Jahr behandeln, um einen Todesfall zu verhindern Freemantle N. et al., BMJ 1999; 318: 1730

10 Betablocker nach Herzinfarkt Long term trials - predictors of benefit nInitial intravenous dose –no additional benefit (RR 0.87 ( )) –no reason to delay treatment with a beta blocker (early initiation) nCardioselectivity –trend towards reduced benefits (RR 1.10 ( )) nISA (intrinsic sympathomimetic activity) –trend towards reduced benefits (RR 1.19 ( ))which approaches statistical significance BMJ 1999;318:1730-7

11 ß-Blocker in der Praxis Nur 48% - 58% der Patienten ohne Kontraindikation erhalten einen ß-Blocker nach Myokardinfarkt Viskin S et al., JACC 1995; 25: 1327, Lamas GA et al., NEJM 1992; 327: 241 Nur 37% der Patienten > 65 Jahre erhalten einen ß-Blocker nach Myokardinfarkt Krumholz HM et al., JAMA 1998; 280: 623 Behandlung von Infarktpatienten bei Einweisung in ein Altersheim: nur 8% Betablocker 37% Kalziumantagonisten Aronow et al. J Am Geriatr Soc 1996

12 nDoppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Beurteilung des Effektes von Carvedilol bzw. Placebo auf das LV remodelling bei Patienten mit LV -Dysfunction nach akutem MI n49 Patienten mit LVEF 45%, 24 randomisiert auf Carvedilol (bis 2 x 25 mg / Tag) und 25 auf Placebo nBeurteilung der LV-Masse and Dicke nach 3 Monaten sowie der kardiovaskulären Ereignisse Senior et al (1999) Carvedilol vs placebo bei Patienten mit post-MI LVD – die CHAPS-Studie Studien-Protokol

13 Anteil Überlebende ohne CV-Ereignis (days) Carvedilol Placebo CHAPS (Carvedilol Heart Attack Pilot Study) Überlebende ohne CV-Ereignisse: Behandlungsphase und follow-up p-values Cox:>0.05 Wilcoxon:>0.05 Log-rank:>0.05 Ende der Carvedilol Medikation Basu et al (1997)

14 Carvedilol verhindert Remodeling nach AMI LV Masse (Gramm) p=0.01 Wanddicke (mm) p= days 7 days Sphericity index p= days 90 days Infarktgröße(cm 2 ) Carvedilol Placebo Senior et al (1999)

15 nSignifikante Reduktion der Wanddicke gegenüber dem Infarktareal mit Carvedilol gegenüber Placebo (p=0.01) nSignifikante Reduktion der LV-Masse mit Carvedilol gegenüber Placebo (p=0.02) nCarvedilol verhinderte significant die Veränderung des Sphericitäts Index und das Ausmaß der abnormen Wandverdickung verglichen mit Placebo (p=0.02 bzw. p=0.002) Eine frühe Gabe von Carvedilol nach AMI vermindert signifikant das LV- Remodelling Senior et al (1999) Carvedilol vs placebo bei Patienten mit post-MI LVD – die CHAPS-Studie Ergebnisse

16 CArvedilol Post-infaRct survIval COntRol in LV dysfunctioN Henry J. Dargie On behalf of the investigators, committees and study coordinators

17 CAPRICORN Study Organisation Steering Committee H Dargie (UK), W Colucci (US), JL Lopez-Sendon (Es), W Remme (NL), N Sharpe (NZ) Endpoint Committee J McMurray (UK), L Kober (DK), J Sackner-Bernstein (US), J Soler-Soler(Es), F Zannad(F) DSMB D Julian (UK), B Massie (US), S Thompson (UK), L Wilhelmson (DK), I Ford (UK) CAPRICORN involved 163 investigators in 17 countries (Europe, Israel, North-America, Australia, New Zealand)

18 Rationale für CAPRICORN nDie meisten BB- Studien post Infarkt stammen aus –keine Thrombolyse oder PTCA –Einsatz von ASS viel geringer –keine ACE-Hemmer nPatienten mit Herzinsuffizienz wurden meist ausgeschlossen –keine Bestimmung der LVEF –Studienpopulationen hatten meist ein niedriges Gesamtrisiko (Placebo-Mortalität war niedrig)

19 CAPRICORN nStudienziel –Nachweis einer Mortalitätssenkung durch Carveilol zusätzlich zu einem ACE-Hemmer bei Patienten nach einem AMI durch seine positive Wirkung auf Struktur (Remodelling) und Funktion des Herzens; primäre Endpunkte: Gesamtmortalität und Kombination Mortalität /kardiovaskuläre Hospitalisierung nDesign: –doppelblind, Placebo kontrolliert; >1.900 Patienten mit AMI in den letzten 21 Tagen und LVD( Patienten mit AMI in den letzten 21 Tagen und LVD(<40%) –Studienende: 2000 / Publikation: Mitte 2001 nBedeutung: –Bestätigung des besonderen Nutzens von Carvedilol nach AMI mit oder ohne gleichzeitig bestehende Herzinsuffizienz (NYHA-I)

20 CAPRICORN Study Plan Optimum therapy at investigators discretion Normally 3 – 5 days but up to 21 days post MI Carvedilol (n=975) Placebo (n=984) UptitrationDowntitration Initiation with 6.25 mg or mg bid Uptitration to maximum tolerated dose over 2 – 4 weeks. Target 25 mg bid (n=1959) Maintenance Time to 633 events Mean follow up: 1.3 years

21 CAPRICORN Einschlusskriterien nAkuter Herzinfarkt innerhalb von days nLV Ejections Fraktion 40% nHerzinfarkt Standardtherapie inklusive ASS, Thrombolyse und PTCA nACE inhibitor Therapie bereits über 48 Std. nDie Patienten waren üblicherweise bei Einschluss hospitalisiert, konnten aber auch vor kurz vorher schon entlassen worden sein Dargie H. et al, Lancet 2001; 357:

22 CAPRICORN Baseline Charakteristika PlaceboCarvedilol (n = 984)(n = 975) Alter (Jahre)6363 Männer/ Frauen (%)74 / 2673 / 27 LVEF (%) Reperfusions Therapie (%)4745 IV Nitrate (%)7373 IV Diuretika (%)3335 ASS bei Randomisierung (%)8686 ACE-H bei Randomisierung (%)9798 Dargie H. et al, Lancet 2001; 357:

23 CAPRICORN: Dosierung / Abbruchrate PlaceboCarvedilol Dosis Erhaltungstherapie 12.5 mg bid52 / 942 (6%)103 / 940 (11%) 25 mg bid784 / 942 (83%)692 / 940 (74%) Therapieabbrüche174 / 984 (18%)192 / 975 (20%) (exkl. Todesfälle) Patients with 1 SAE* 429 / 980 (43.8%)396 / 969 (40.9%) *SAE= serious adverse event Dargie H. et al, Lancet 2001; 357:

24 CAPRICORN: Hauptergebnisse ReinfarktGesamtmort. / nicht tödl. AMI Gesamtmortalität % P=0,031 P=0,014 P=0,002

25 CAPRICORN: Gesamtmortalität, Reinfarkte Carvedilol Placebo Jahre 0.7 Anteil ereignisfrei P=0,002 Risikoreduktion -29%

26 Zusammenfassung nErste randomisierte Studie mit einer ß- blockierenden Substanz beim Myokardinfarkt zusätzlich zur aktuellen Standardtherapie –Lyse/PTCA –ASS –ACE-Hemmer nSign. Reduktion der Mortalität und der Koronarereignisse bei reduzierter LVF nGute Verträglichkeit

27 CAPRICORN Holter Substudy Background nAll -blockers have multiple potentially anti-arrhythmic actions n -1 receptor blockade may also be anti-arrhythmic nCarvedilol also blocks Ca++, Na++ and various K+ channels Karle et al. Cardiovas Res 2001 nCarvedilol reduces complex ventricular arrhythmias in heart failure Cice et al. Eur Heart J 2000

28 Cice G et al. Eur Heart J 2000 Total / hour Carvedilol Placebo * P < 0.05 vs. baseline Baseline 6 Months * 0 Change in Premature Ventricular Contractions in Ischaemic CHF Patients after 6 Months Treatment with Carvedilol %

29 CAPRICORN Reduction in Supraventricular Arrhythmias Carvedilol Placebo P = New events excluding index admission Proportion event-free Years

30 CAPRICORN Reduction in Ventricular Arrhythmias Carvedilol Placebo P < New events excluding index admission Proportion event-free Years

31 CAPRICORN CAPRICORN Reduction in Supraventricular & Ventricular Arrhythmias -52% -70% -63% -59% P= P= P< McMurray et al. AHA 2001

32 CAPRICORN Effect on Cardiac Arrhythmia PlaceboCarvedilolHazard ratioP-Value (95% CI) Any supraventricular arrhythmia( ) Atrial flutter or atrial fibrillation( ) Any ventricular < arrhythmia( ) Ventricular tachycardia < or ventricular fibrillation( ) McMurray et al. AHA 2001

33 Years Atrial Flutter or Atrial Fibrillation Ventricular Tachycardia or Ventricular Fibrillation CAPRICORN Time to First Cardiac Arrhythmia Proportion Event-Free P = Carvedilol Placebo Carvedilol Placebo P < Years Proportion Event-Free

34 Carvedilol has life-saving effects in CHF patients with atrial fibrillation this is contrary to the CIBIS II data, the resp. MERIT data have not yet been shown The reduction in both supraventricular and ventricular arrhythmias are significantly reduced (CAPRICORN, Cice) These effects contribute to the survival effects Summary

35 BL1M3M6M LVESV (ml) = ml = ml P = BL1M3M 6M LVEF ( %) = + 3.9% = + 3.9% P = CarvedilolPlacebo Remodelling and LVEF in CAPRICORN Doughty R et al. Circulation 2004;109:201-6 LVEF LVESV

36 Conclusion nCarvedilol markedly reduced major coronary events –all other end points were also less frequent on carvedilol nThe NNT for 1 year to prevent 1 death is 43 –identical but additional to ACE inhibitors in AMI nCapricorn bridges the gap between CCU and CHF –the benefits of beta blockade should now be extended to high risk MI patients with LV dysfunction


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