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4. 11.2006. Der vermeidbare Krebs Speiseröhre – Magen – Darm – Leber Wissenschaftliche Leitung: Prof. Dr. med. W. Fischbach Aschaffenburg.

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2 Der vermeidbare Krebs Speiseröhre – Magen – Darm – Leber Wissenschaftliche Leitung: Prof. Dr. med. W. Fischbach Aschaffenburg

3 Gastrointestinale Karzinome in Europa (Quelle: Globocan 2000) Keighley, Aliment Pharmacol Ther 2003

4 Krebsneuerkrankungen in D 2000 (Robert-Koch-Institut) Männer % Prostata 20,3 Darm 16,3 Lunge 15,9 Harnblase 8,9 Magen 5,6 Nieren 4,4 Frauen % Brust 24,4 Darm 17,6 Lunge 5,4 Gebärmutterkörper 5,1 Magen 5,1 Eierstöcke 5,0 Speiseröhrenkrebs: höchste Steigerungsraten in der westlichen Welt Leberzellkrebs: weltweit einer der häufigsten Tumore, starker Anstieg in D

5 Perspektiven Primäre Vorbeugung Ernährung, Lebensweise Chemoprävention Erfassung von Risikopersonen Vorsorge der asymptomatischen Bevölkerung Kurative Behandlungskonzepte = Heilung: nur in Frühstadien möglich Der vermeidbare Krebs: Speiseröhre

6 2 Formen (Gewebetypen) des Speiseröhrenkrebses Plattenepithelkarzinom Adenokarzinom

7 Adeno-Ca des Ösophagus Adeno-Ca der Kardia Adenokarzinome des Ösophagus und der Kardia in den USA El-Serag et al., Gut 2002

8 Männer Frauen Inzidenz/ /Jahr Saarland Adeno-Ca Männer Frauen Inzidenz/ /Jahr Neue Länder + 8,9% / J. + 7% / J. Epidemiologie des Ösophaguskarzinoms in D Bareiß et al., DMW 2002

9 Männer Frauen Inzidenz/ /Jahr Saarland Plattenepithelkarzinom m:f = 4:1 Epidemiologie des Ösophaguskarzinoms in D Bareiß et al., DMW 2002

10 Der vermeidbare Krebs: Speiseröhre Einfluss von Ernährung und Lebensweise Plattenepithelkarzinom Klare Assoziation mit Rauchen u. Alkohol Vorbeugung: Nikotinkarenz; moderater Alkoholkonsum

11 Der vermeidbare Krebs: Speiseröhre Einfluss von Ernährung und Lebensweise Adenokarzinom Klarer Hinweis aus den Steigerungsraten in der westlichen Welt Erklärung und Ansatz: die Refluxkrankheit

12 Spektrum der Refluxkrankheit NERD Nicht-erosive Refluxkrankheit ERD Erosive Refluxkrankheit Extraösophageale Refluxerkrankung Barrettösophagus

13 GERD 10 % Barrett-Ösophagus 10 % Barrett-Karzinom GERD / NERD Barrett Ca

14 Häufigkeit peptischer Ulzera und der Refluxkrankheit (USA)

15 GERD - Risikofaktoren Hiatushernie Übergewicht Genetik (Familienanamnese!) Ethnische Einflüsse

16 Adipositas und Refluxkrankheit: Eine Metaanalyse Hampel H et al., Ann Intern Med 2005 Reflux- symptome 1,43 (1,15-1,77) 1,94 (1,47-2,57) Übergewicht (BMI 25-30) Adipositas (BMI > 30) OR 1,0

17 Adipositas und Refluxkrankheit: Eine Metaanalyse Hampel H et al., Ann Intern Med ,52 (1,15-2,01) 2,78 (1,85-4,16) Übergewicht (BMI 25-30) Adipositas (BMI > 30) Adeno-Ca Ösophagus OR 1,0

18 Der vermeidbare Krebs: Speiseröhre Übergewicht bedingt sowohl ein erhöhtes Risiko für die Refluxkrankheit wie auch für das Adenokarzinom

19 GERD 10 % Barrett-Ösophagus 10 % Karzinom Therapie ? ? Es gibt keinen Beleg dafür, dass durch eine konsequente Therapie der GERD dem Ösophagus-Ca vorgebeugt wird Vermeidung des Speiseröhrenkrebses durch Behandlung der GERD ?

20 Barrett-Ösophagus Dysplasie Karzinom Strategie: Screening Überwachung Therapie ? ? GERD Therapie

21 Der vermeidbare Krebs: Speiseröhre Problem des Screenings und der endoskopische Überwachung Der Nutzen eines endoskopischen Screenings ist für Einzelpersonen durchaus belegt, aber: Die relative Seltenheit eines Barrett-Ösophagus rechtfertigt nicht ein allgemeines Screening (Rex et al. Gastroenterology 2003) Nur in etwa 5% der Patienten mit Ö-Karzinom ist ein Barrett vorbekannt, d.h. die Mehrheit kann gar nicht überwacht werden (Metaanalyse von Dulai et al., Gastroenterology 2002 )

22 Was ist realistisch ? Primäre Vorbeugung Ernährung, Lebensweise Chemoprävention Der vermeidbare Krebs: Speiseröhre  kein Nikotin, wenig Alkohol  Normalisierung des Körpergewichtes  Chemoprävention theoretisch möglich (ASS, NSAR), aber wegen Nebenwirkungen nicht empfehlenswert (Nutzen-Risiko)

23 Was ist realistisch ? Der vermeidbare Krebs: Speiseröhre Erfassung von Risikopersonen  Identifikation schwierig, hilfreich: Familienanamnese, Refluxsymptomatik  Endoskopische Überwachung von Patienten mit Barrett ?: Wie umstritten  Endoskopische Therapie von Krebsvor- läuferveränderungen (Dysplasie)

24 Was ist realistisch ? Der vermeidbare Krebs: Speiseröhre Vorsorge der asymptomatischen Bevölkerung  Bislang keine allgemein praktikable und sinnvolle Massnahme verfügbar

25 Perspektiven Primäre Vorbeugung Ernährung, Lebensweise Chemoprävention Erfassung von Risikopersonen Vorsorge der asymptomatischen Bevölkerung Kurative Behandlungskonzepte = Heilung: nur in Frühstadien möglich Der vermeidbare Krebs: Magen

26 Hoher Salzkonsum, Pökeln, Räuchern, Nitrat im Trinkwasser sind Risikofaktoren Rauchen erhöht das Magenkarzinomrisiko Schutzfaktoren: frisches Gemüse und Obst Fall-Kontroll-Studien Serafini, Gastroenterology 2002; Nomura, Cancer Cases Control 2003 Magenkarzinom Einfluss von Ernährung und Lebensstil

27 Chemoprävention des Magenkarzinoms ?CalciumFolsäureGallensäurenAntioxydantien Aspirin / NSAR

28 1,0 2,0 3,0 0,0 Akre (2001) Farrow (1998) Schreinemachers (1994) Coogan (2000) Langman (2000) Zaridze (1999) Gillies ( 1968) Suleiman ( 2000) 0,78 Metaanalyse von 8 Fall-Kontroll-Studien Wang, J Natl Cancer Inst 2003 Risikoreduktion: ASS = NSAR; dosisabhängig; nur Nicht-Kardia-Ca

29 Antioxidantien zur Prävention gi Karzinome ? Bjelakovic G et al., Lancet 2004 Metaanalyse von 14 Studien mit Personen Supplementation von Beta-Karotin, Vitamin A,C,E, Selen AntioxidantienPlazebo 0,96 Inzidenz gi Karzinome Kommentar Die weit verbreitete Ansicht, Antioxidantien würden vor Krebs schützen, ist wissenschaftlich nicht haltbar !

30 Chemoprävention des Magenkarzinoms ? CalciumFolsäureGallensäurenAntioxydantien Aspirin / NSAR Gegenwärtig wegen fehlender Wirkung und/oder Nebenwirkungen/Risiken nicht empfehlenswert !

31 Magenkrebsentstehung normale Magenschleimhaut chronisch-aktive Gastritis atrophische Gastritis intestinale Metaplasie Dysplasie Karzinom Hp

32 Helicobacter pylori Robin Warren Barry Marshall Helicobacter pylori 2005

33 Helicobacter pylori ist ein pathogenetisch bedeutsamer Faktor für das Magenkarzinom Helicobacter pylori ist ein Gruppe I Karzinogen WHO 1994

34 Prophylaktische Hp Eradikation PRO Hp ist ein kanzerogener Faktor Auch wenn die Entstehung des Magenkarzinoms ein multifaktorieller Prozess ist, so führt die Hp Eradikation doch zur Elimination eines relevanter Risikofaktors

35 Prophylaktische Hp Eradikation CONTRA Hp Infektion ist sehr häufig, Magenkarzinome sind selten 1/10000 Infizierten entwickelt ein Karzinom Ungünstige Kosten-Nutzen-Relation Prophylaktische Eradikation nur in Risikopopulationen (Parsonnet, Lancet 1996)

36 Hp und Magenkarzinom Uemura et al., N Engl J Med 2001 Patienten mit Ulkus duodeni/ventrikuli, gastraler Hyperplasie, NUD n = 1526 Endoskopisch-bioptische Überwachung über 7,8 J. (1-10,6) Hp + n=1246 Hp - n=280 Ca in 2,9% Ca in 0% Hp - Hp + p < 0,001

37 Hp Eradikation zur Prävention des Magenkarzinoms in einer Risikoregion Wong BCY et al., JAMA 2004 Primäres Studienziel: Gibt es eine unterschiedliche Inzidenz des Magenkarzinoms bei Eradikation und Plazebo während 7,5 Jahre Beobactung ? Magenkarzinom Eradikationn = 7 Plazebon = 11 p0,33 Nein !

38 Sekundäres Studienziel: Gibt es einen Unterschied zwischen Individuen mit / ohne präkanzeröse Läsionen in der Eradikations- und Kontrollgruppe ? Magenkarzinom Eradikationn = 0 Plazebon = 6 p0,02 keine präkanzeröse Läsion Ja ! Hp Eradikation zur Prävention des Magenkarzinoms in einer Risikoregion Wong BCY et al., JAMA 2004

39 Magenkrebsentstehung normale Magenschleimhaut chronisch-aktive Gastritis atrophische Gastritis intestinale Metaplasie Dysplasie Karzinom Hp ? point of no return ?

40 Magenkarzinom Familiäre Belastung und Hp Brenner et al., Gastroenterology 2000 German Health and Nutrition Survey 1351 Männer und Frauen von Jahren positive FAunbelastet Prävalenz Hp69% 44% Hp: unabhängiger Risikofaktor (rel. Risiko 2,7) Fam. Häufung des Magen-Ca: Folge einer Hp Konzentration ?

41 Magenkarzinom Familiäre Belastung und Hp Brenner et al., Cancer 2000 Hintergrund:Fam. Häufung Folge einer Konzentrierung der Hp-Infektion oder beide unabhängige Risikofaktoren Saarland:n=68 mit Magen-Ca und n=239 mit kr Ca Hp cagA positive Personen mit fam. Belastung: 8-fach höheres Risiko für Magen-Karzinom, 16-fach für Nicht-Kardia-Karzinom Unabhängige Risikofaktoren

42 Magenkarzinom Genetische Disposition und Hp Hypothese Hp Gastritis RisikogastritisKarzinomrisiko Genetische Disposition

43 Prophylaktische Hp Eradikation ? Junger Patient Positive Familienanamnese Risikogastritis Nach partieller Magenresektion/EMR eines (Früh-)Karzinoms Dringender Patientenwunsch Individuelle Entscheidung

44 Helicobacter pylori: Wann kann und wann muss eradiziert werden ? Prophylaxe Magenkarzinommuss soll kannnein Magenkarzinom: Risikopatientmuss soll kannnein MALT-Lymphom, Stadium Imuss soll kannnein Lymphom: Stadium II, hmmuss soll kannnein

45 Was ist realistisch ? Primäre Vorbeugung Ernährung, Lebensweise Chemoprävention Der vermeidbare Krebs: Magen  Gesunde Ernährung (Obst, Gemüse) hat einen gewissen schützenden Effekt  Chemoprävention theoretisch möglich (ASS, NSAR), aber wegen Nebenwirkungen nicht empfehlenswert (Nutzen-Risiko)

46 Was ist realistisch ? Der vermeidbare Krebs: Magen Erfassung von Risikopersonen Familienanamnese ! Helicobacter pylori Infektion ! Risikogastritis !  H. pylori Eradikation !

47 Was ist realistisch ? Der vermeidbare Krebs: Magen Vorsorge der asymptomatischen Bevölkerung  Effektive Vorsorgeuntersuchung steht bislang nicht zur Verfügung

48 Was ist realistisch ? Der vermeidbare Krebs: Magen Kurative Behandlungskonzepte = Heilung: nur in Frühstadien möglich  Richtig ! Neues diagnostisches und therapeutisches Potenzial !

49 Früherkennung von (Prä)neoplasien Neue Dimensionen durch Videoendoskopie + Chromoendoskopie Hochauflösende Videoendoskopie Konfokale Laserendoskopie Magnifikations- endoskopie Fluoreszenzendoskopie, Optische Kohärenztomographie, Infrarotspektrometrie,

50 Chromoendoskopie mit Indigokarmin Magenfrühkarzinom

51 EMR bei Magenfrühkarzinom Typ IIa+IIc

52 Robert-Koch-Institut Kolorektales Karzinom in Deutschland Neuerkrankungen / Jahr Todesfälle / Jahr Lebenszeitrisiko 5-6 % Robert-Koch-Institut 2006 Der vermeidbare Krebs: Darm

53 Perspektiven Primäre Vorbeugung Ernährung, Lebensweise Chemoprävention Erfassung von Risikopersonen Vorsorge der asymptomatischen Bevölkerung Kurative Behandlungskonzepte = Heilung: nur in Frühstadien möglich Der vermeidbare Krebs: Darm

54 Nahrungsballaststoffe und KarzinomrisikoAdenomrisiko - 27% Peters U et al., Lancet 2003Bingham SA et al., Lancet 2003 Prospektiv Ernährungsfragebogen bei n=519978; Ca = 1065 im Verlauf - 25% Ernährungsfragebogen bei n=33971 ohne und n = 3591 mit Polypen in Sigma/Rektum

55 Lebensgewohnheiten und Ernährung Anzustreben sind regelmässige körperliche Aktivität und Normalisierung des Körpergewichts Ballaststoffaufnahme und Verzehr von Gemüse und Obst sollten erhöht werden Ernährung sollte reich an Folsäure und Kalzium sein Keine Substitution von Mikronährstoffen S3 Leitlinienkonferenz 2004 Kolorektales Karzinom

56 DARMKREBSChemoprävention:CalciumFolsäureÖstrogeneGallensäurenAntioxydantien Aspirin / NSAR Statine

57 Chemoprävention des kr Ca durch ASS Nurses health study n = Giovannucci et al., N Engl J Med 1995 * * > 2 ASS/Tag - 44 %

58 Aspirin zur Prävention kolorektaler Adenome Sandler et al. NEJM 2003;348: Pat. mit CRC, randomisiert doppelblind, vorzeitig abgebrochen, als 517 Pat. im Median nach 12,8 Mo mind 1x re-koloskopiert waren 00,511,522,53 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 Anteil mit mind. 1 Polyp ASS Placebo Jahre - 35%

59 Was ist realistisch ? Primäre Vorbeugung Ernährung, Lebensweise Chemoprävention Der vermeidbare Krebs: Darm  Gesunde Ernährung (Ballaststoffe) und und Lebensweise (Bewegung) hat einen gewissen schützenden Effekt  Chemoprävention theoretisch möglich (ASS, NSAR), aber wegen Nebenwirkungen nicht empfehlenswert (Nutzen-Risiko)

60 Perspektiven Primäre Vorbeugung Ernährung, Lebensweise Chemoprävention Erfassung von Risikopersonen Vorsorge der asymptomatischen Bevölkerung Kurative Behandlungskonzepte = Heilung: nur in Frühstadien möglich Der vermeidbare Krebs: Darm

61 Sporadisch (75%) HNPCC (5%) CED (1%) Ca. 25% aller Patienten mit kr Karzinom gehören einer Risikogruppe an FAP (1%) Positive Familienanamnese (18%)

62 % der KRK kr Ca Risiko (%) Mutations Detektionsrate (%) FAP HNPCC Peutz-Jeghers- Syndrom 0,140> 90 Normalbevölkerung 756? Lebenszeitrisiko für ein kr Karzinom

63 FAP Kinder von FAP-Patienten: genetische Testung im Alter von 10 J. Positiv oder Verdacht: jährl. Rektosigmoidoskopie ab 10. Lj. Adenome: prophylaktische Prokto- kolektomie nach Pubertät S3 Leitlinienkonferenz 2004 Kolorektales Karzinom

64 HNPCC Ab dem 25. Lj. jährliche Koloskopie (mind. 5 J. vor dem niedrigsten Erkrankungsalter in der Familie) Ab dem 25. Lj. jährliche gyn. US (incl. vaginaler US) Ab dem 25. Lj. Jährliche ÖGD (bei Magen-Ca in der Familie) S3 Leitlinienkonferenz 2004 Kolorektales Karzinom

65 Familiäres Risiko Für Verwandte 1. Grades von Pat. mit kr Ca: 2-3- faches Risiko Indexpatient 1 Verwandter 1.Grades: 3-4- faches Risiko Für Verwandte 1. Grades von Pat. mit Adenom: Risiko für kr Ca erhöht

66 Fuchs et al., N Engl J Med 1994 „Positive“ Familienanamnese Bevölkerung mit und ohne familiäres Risiko Positive FA Negative FA Bei positiver Familien- anamnese steigt das Risiko um das 2-4 fache

67 Was ist realistisch ? Der vermeidbare Krebs: Darm  Risikopersonen können durch die Erhebung der Familienanamnese identifiziert werden !  Risikopersonen sind rechtzeitig einer Vorsorgekoloskopie zuzuführen ! Erfassung von Risikopersonen

68 Perspektiven Primäre Vorbeugung Ernährung, Lebensweise Chemoprävention Erfassung von Risikopersonen Vorsorge der asymptomatischen Bevölkerung Kurative Behandlungskonzepte = Heilung: nur in Frühstadien möglich Der vermeidbare Krebs: Darm

69 Neues Vorsorgeprogramm seit Okkultes Blut im Stuhl (FOBT): Jährlich ab 50 Jahre Alle 2 Jahre ab 55 Jahre Alternative: Koloskopie alle 10 Jahre ab 55

70 FOBT Screening - Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien Mandel (1993) Minnesota46551 Hardcastle (1996) Nottingham Kronborg (1996) Funen61933 Kewenter (1994) Gothenburg68308 Total Rel. Risiko (95%KI) 1 0,77 Senkung der Mortalität 20-30%, Inzidenz bis zu 20%

71 Screening asymptomatische Bevölkerung Ab 50. Lebensjahr Standardverfahren ist die Koloskopie. Bei Ablehnung: Sigmoidoskopie alle 5 Jahre und jährlich FOBT Falls keine Endoskopie, jährlich FOBT Andere Verfahren können derzeit nicht empfohlen werden S3 Leitlinie der DGVS 2004 Kolorektales Karzinom

72 Ergebnisse der Vorsorge-Koloskopie 2005 Internet-basierte Dokumentation Sieg A, Theilmeier A, Dtsch Med Wochenschr 2006 Prospektiv alle Vorsorgekoloskopien von 10/2003 – 7/2005 (ausschliesslich komplette Koloskopien) n = % Frauen, 43% Männer; 64,4 (55-99) Jahre 280 Praxen (spezielle Qualifikation, Zulassung durch KV)

73 Ergebnisse der Vorsorge-Koloskopie 2005 Internet-basierte Dokumentation Sieg A, Theilmeier A, Dtsch Med Wochenschr 2006 Hyperplastische Polypen 9,0 Tubuläre Adenome 16,2 Tubulovillöse Adenome 3,8 Fortgeschrittene Adenome 6,1 Hochgradige Dysplasie 0,7 Karzinome 0,7 %

74 Ergebnisse der Vorsorge-Koloskopie 2005 Internet-basierte Dokumentation Sieg A, Theilmeier A, Dtsch Med Wochenschr 2006 Tumorstadien

75 0 0,2 0,4 0,6 0, Stadium I Stadium II Stadium III Stadium IV Darmkrebs Stadienabhängiges Überleben

76 Ergebnisse der Vorsorge-Koloskopie 2005 Internet-basierte Dokumentation Sieg A, Theilmeier A, Dtsch Med Wochenschr 2006 Komplikationen % der Koloskopien % der Polypektomien Kardiopulmonal0,10 Blutung0,17 0,79 Op wegen Blutung0,005 0,02 Perforation0,02 0,10 Mortalität0 0

77 Vorsorgekoloskopie in D 2006 Zusammenfassung Max. 12% der Anspruchsberechtigten haben bislang ( ) die Vorsorgekoloskopie in Anspruch genommen In ca. 20% finden sich relevante Befunde (Adenome, Karzinome) Eine Senkung der Mortalität zeichnet sich ab, eine Senkung der Inzidenz ist möglich Die Vorsorgekoloskopie ist sehr sicher

78 Was ist realistisch ? Der vermeidbare Krebs: Darm  Darmkrebs ist weitgehend vermeidbar !  Voraussetzung: Inanspruchnahme der Vorsorgemassnahmen!  Akzeptanz steigern durch permanente Auf- klärung, Verlieren der Angst vor der US und erleichterte Darmvorbereitung Vorsorge der asymptomatischen Bevölkerung

79 Der vermeidbare Krebs: Leber Gesunde Leber Leberverfettung oder -schaden Leberentzündung und Vernarbung Leberzirrhose Leberkrebs variabel HBV/HCV Eisen Alkohol Insulinre- sistenz !! HBV/HCV Autoimmun Insulinresistenz Eisen Alkohol Kupfer variabel

80 Epidemiologie des Leberzellkrebses Hepatozelluläres Karzinom (HCC) Das HCC repräsentiert 6 % aller menschlichen Tumoren Fälle jedes Jahr weltweit mal häufiger bei Männern als bei Frauen Tumorrangliste: Platz 5 (M) bzw. Platz 9 (F) Inzidenz = Mortalität (= schlechte Prognose) Inzidenz in Europa und den USA zunehmend Mortalitätsrate in D seit 1972 verdreifacht El Serag, N Engl J Med 1999 und J Clin Gastro 2002; Greten T, Dtsch Ärztebl 2006

81 modifiziert nach Kuiper et al., Hepatology 2001 Virale Zirrhose Alkohol. Hepat. Virale Entzünd. Alkohol. Zirrhose Was ist wirklich relevant für die Krebsentstehung ?

82 Prävention: Vorsorgeberatung Screening auf Lebererkrankungen: Regelmäßige Kontrolle der Transaminasen, Bilirubin, y-GT und AP Konsequente Abklärung von (reproduzierbaren) Erhöhungen Frühe Therapie auch symptomloser Lebererkrankungen Gesundheitsverhalten: Hepatitis-B-Impfung (von der STIKO empfohlen) Alkoholkarenz (bzw. Genuß in Maßen  keine „sichere“ Menge) Nikotinkarenz Normalgewicht anstreben oder halten (BMI < 25 (30)) „Safer Sex“, Vermeidung von Promiskuität Vorsicht bei paramedizinischen Eingriffen (Tatoos, Piercing, sog. „Blutwäschen“ bei z.B. Ozonbehandlungen)

83 Hepatitis B + C: Patientenberatung Ziele der Beratung Krankheitsprogreß vermindern Ansteckungsverhütung Strategie Hepatitis-A-Impfung Alkoholkarenz Nikotinkarenz, Normalgewicht anstreben oder halten „Safer Sex“, isolierte Nutzung blutkontaminierter Gegenstände wie Zahnbürsten, Rasiermesser etc. Familien-, Sexualpartner screenen und ggf. impfen Nach CCO Hepatitis

84 Hepatitis B + C: Strategien Greten et al. Dtsch Ärztebl 2006

85 Der vermeidbare Krebs Speiseröhre – Magen – Darm – Leber  Viele Ansatzpunkte  Echte Chancen  Hohes Vorbeugungspotenzial  Viele Tumore wären vermeidbar !


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