Hereditäre Disposition zu Prostatakarzinom

Präsentation zum Thema: "Hereditäre Disposition zu Prostatakarzinom"—  Präsentation transkript:

1 Hereditäre Disposition zu Prostatakarzinom
Dr.Rudolf Morant Tumor- und Brustzentrum ZeTuP AG (Chur, Rapperswil, St.Gallen) Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP

2 Eine genetische Disposition zu Prostatakrebs existiert !
familiäre Anamnese in 10% bis 20% der Fälle Hereditäres Prostataca: monogenetisch, hohe Penetranz 5 -10% der Fälle Hinweis: zwei Verwandte < 56 J, oder Prostataca in drei aufeinanderfolgenden Generationen (mütterlicherseits oder väterliche Linie) Carter et al, J.Urol 1993, 150: : Hereditary prostate cancer Zwillinge: 4 x Risiko einer konkordanten Erkrankung wenn homozygot im Vergleich zu dizygot Lichtenstein et al. NEJM 2000,343: Environmental and heritable factors in the causation of cancer- analyses of cohorts fo twins.. Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP

3 Bekannteste monogenetische Disposition zu Prostatakarzinom: mut
Bekannteste monogenetische Disposition zu Prostatakarzinom: mut. BRCA 1 und 2 BRCA 1 und 2 Gene bekannt seit 1994 = Ursache des Hereditären Brust- und Ovarialkarzinomsyndroms (HBOC) allgemein bekannt als „Angelina Jolie Syndrom“ Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP

4 Fallbeschreibungen: 1) Herr EM, 58 j
2000 Maltlymphom des Magen, 4 Zyklen CHOP, Radiotherapie 3960 cG: anhaltende CR 2009 Diagnose eines Prostataca cT2 cN0 M0, Alter 52 J. RT der Prostataloge mit 74 Gy, zwei Jahre mit Lucrin 4/2004: Knochenmetastasen, PSA 163 ug/l, Lucrintherapie 05/2014 Radiotherapie LWK 5, Sakrum, ISG 01/2015 PSA Anstieg unter Lucrin: CRPC 03-06/2015 bei symptomatischem Tumorprogress 6 Zyklen Docetaxel: gute Response 08/2015 schneller PSA Anstieg nach Beendigung der Chemotherapie: Radiotherapie schmerzhafter Metastasen Schulter rechts, Abiraterone 11/2015 erneute Chemotherapie Carbo/Paclitaxel geplant , Olaparib anstreben Ausgeprägte Tumorbelastung in der Familie: Mutter an Brustkrebs erkrankt im Alter von 36 J Bruder an Prostatakrebs erkrankt eine Tante mütterlicherseits an Ovarialkarzinom, eine zweite an Pankreaskarzinom verstorben, eine weitere an Brustkrebs erkrankt, Cousine mütterlicherseits Mammaca Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP

5 Brust- und Ovarialkarzinom – syndrom (= HBOC)
- Ursache sind (angeborene) pathogene Mutationen in BRCA 1 oder BRCA 2 Genen = Brust Krebs Gen (Breast Cancer Gene) Vererbung gemäss dominantem Erbgang über väterliche oder mütterliche Linie - Normale Funktion liegt in der DNS Integrität/Reparatur Ein mutiertes Gen erhöht bei Frauen die Wahrscheinlichkeit, im Laufe des Lebens an Brustkrebs zu erkranken von ca 8% auf 80% Erhöht auch Wahrscheinlichkeit des Auftretens anderer Krebserkrankungen, so Ovarialca ( von<2% auf ca 40%), Prostataca (von 8.2% auf ca 20%) Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP

6 Erhöhtes Krebsrisiko bei BRCA Mutationen Prostataca: für BRCA 2 ca. 20%. vs. 8.2% , (bis Alter 70) für BRCA % vs 8.2% Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP

7 Beteiligte Gene für Aufrechterhalten der DNS Stabilität
Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 7

8 Testung auf BRCA Mutationen durch Sequenzierung der Gene in einer Blutprobe möglich: Voraussetzungen
Klinische: Hinweise, dass diese genetische Disposition eines HBOC Syndroms vorliegen könnte Testresultat soll Folgen für Vorsorge und/oder Therapie beim Patienten und/oder seiner Familie haben Bezahlung Die Testung ist weiterhin teuer (ca 3600 CHF) Rechtlich vorgeschriebene genetische Beratung aufwendig die Kostenübernahme durch Krankenkassen ist limitiert Vorgängige Kostengutsprache der Krankenkasse von Vorteil Rechtliche Voraussetzungen: Testung gemäss gesetzlichen Vorgaben und Analysenliste Geregelte Zusammenarbeit mit einem Humangenetiker Bei Bestimmung von mehr als 10 Genen: Bestätigung durch Genetiker notwendig Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP

9 Wann soll getestet werden ?
Klinische Hinweise auf genetische Prädisposition 1) Familiärität : Stammbaum aufstellen 2) Tumoren treten in jüngerem Alter auf , Prostataca < 56 Jahren 3) Assoziiert mit anderen typischen Karzinomen: HBOC: Auftreten in der Familie von Pat. mit Brust- oder Ovarialkarzinom Guidelines für BRCA Testung: 2015 EAU: Hereditäre Prostata-Karzinome erwähnt, ca 9%, aber keine spezifische Richtlinien für Testung oder Behandlung NCCN guideline: in der Richtlinie über HBOC, nicht jedoch beim Prostataca Schweizerische Guidelines Mathematische Modelle: z.B. BRCAPRO Nach Angabe der Familienanamnese Errechnen der Wahrscheinlichkeit einer Mutation in BRCA 1 oder 2 > 10%. Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP

10 Genetische Abklärung indiziert:
Begründung in unserem Fall: auffällige Klinik, verdächtig auf BRCA Mutation: Prostataca jung, Alter 53 J. auffällige Familienanamnese: Bruder Prostataca, Mutter Mammaca, 3 Tanten mütterlicherseit: Brust-Ovarial-Pankreasca NCCN guidelines/Schweizerische Guidelines erfüllt für Testung auf BRCA 1/2 BRCAPRO Modell: Wahrscheinlichkeit einer pathogenen Mutation beträgt 25%, BRCA1 20% BRCA2 5% Wahrscheinlichkeit von Brustkrebs: 0.89% vs 0.1% 2010 Diagnose einer pathogenen BRCA 2 Mutation Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP

11 BRCA Mutationsträger: Vorgehen bei Prostataca im Vergleich zu Brust- Ovarialca
PROSTATA w. BRUST OVARIALCA Früherkennung: PSA MR Mammograpie/ keine ab Sonographie funktionierende Risikored. Operation NEIN Mastektomie Adnexektomie (Prinzipiell möglich) Medikamentöse Finasteride ? Tamoxifen Hormonelle Prophylaxe Antikonzeption PARP Inhibitoren JA JA JA Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP

12 Wie können BRCA mutierte Patienten mit Prostatakarzinom behandelt werden ?
Operation, Strahlentherapie, hormonelle Therapien wie bei Prostatakarzinomen ohne BRCA Mutationen Chemotherapie: Taxane sind wirksam Aus theoretischen Gründen: platinhaltige Therapien wirksam Speziell: Sehr interessante Daten in Bezug auf PARP Inhibitoren! Daten für Olaparib (Astra-Zeneca) Aber in der CH (noch) nicht zugelassen, Zuerst für Brust-Ovarialca, erst später für Prostataca zu erwarten Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP

13 Die verschiedenen DNS Reparaturwege
Type of damage: Single- strand breaks (SSBs) Double- strand breaks (DSBs) 10,000-20,000 DNA SSBs occur each day in cells O6- alkylguanine Insertions & deletions Bulky Adducts e.g. Pt Mismatch repair Double Strand Break repair Repair pathway: Nucleotide Excision Repair Translesion synthesis Base excision repair ATM Direct reversal DNA damage can occur in several different forms, including SSBs or double-strand breaks (DSBs).1 In higher eukaryotes, genomic stability is essential for healthy functioning and survival. DNA damage may induce mutations and can lead to cell death via apoptosis.2 Therefore, several repair mechanisms have evolved to maintain the integrity of the genome.1 Base excision repair (BER) is a key pathway in the repair of SSBs and is reliant on the enzyme poly(ADP-ribose) polymerase (PARP).1 For DSB repair, there are two predominant pathways: Homologous recombination (HR) that involves a protein kinase, ataxia-telangiectasia mutated (ATM) Non-homologous end-joining (NHEJ) that requires DNA-dependent protein kinase (DNA-PK).2 HR is the most accurate mechanism for repairing DSBs, whereas NHEJ is rarely error-free.2 Abbreviations on slide: AGT, O(6)-alkylguanine-DNA alkyltransferase; ATM, ataxia telangiectasia mutated; MLH1, MutL homolog; MSH2, MutS homolog; XP, xeroderma pigmentosum References 1. Jackson SP, Bishop CL. Drug Discovery World 2003; Fall: 2. Jackson SP. Biochem Soc Trans 2001; 29: HRR NHEJ Repair enzymes: ERCC1, TLS poly- merases ATR DNA-PK PARP PARG MSH2, MLH1 AGT (MGMT) BRCA1/2 Modified from Jackson SP, Bishop CL. Drug Discovery World 2003; Fall: Modified from Jackson SP. Detecting, signalling and repairing DNA double-strand breaks. Biochem Soc Trans 2001; 29:

14 “Synthetische Letalität”: Defizite in der DNS Reparatur werden für die Behandlung ausgenützt
Olaparib PARP During replication unrepaired SSBs bound by trapped PARP result in fork collapse and DNA DSBs Replicating cells Survival Normal cell Repair by homologous recombination (HR) No effective repair (No HRR pathway) Cell death Cancer cell with HRD, eg BRCAm Olaparib’s mechanism of action relies on a concept called ‘synthetic lethality’. Single-strand DNA breaks occur all the time (in the order of 10,000 per cell per day) and PARP plays a pivotal role in repairing them. Olaparib, by inhibiting PARP activity, results in unrepaired single-strand DNA breaks persisting into the S-phase of the cell cycle where they are converted into more toxic DNA double-strand breaks during the replication process. In normal cells with a functional homologous recombination repair pathway, these double-strand breaks are effectively repaired with a high degree of fidelity. In cancer cells that are deficient in the homologous recombination repair pathway, these double-strand breaks persist or are dealt with by error-prone pathways resulting in an unsupportable level of genomic instability and cancer cell death. Consequently, single agent olaparib can result in cell death in tumours that are deficient in the homologous recombination repair pathway. Olaparib can also potentiate the effects of ionising radiation and chemotherapies that induce DNA damage, representing a secondary mechanism of action. Modified from Fong PC, et al. N Engl J Med 2009;361(2):123–34

15 Offene Phase II Studie mit Olaparib- Monotherapie bei vorbehandelten Pat.
Kaufman B et al. J Clin Oncol Nov 3. 4/8 = 50% Ansprechen bei Prostatakarzinom Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP

16 Phase II Studie mit 50 Pat. mit vorbehandeltem CRPC
Olaparib 2 x 400 mg täglich RR 16 von 49 = 33% Defekte der DNS Reparatur in Tumorgewebe nachgewiesen: BRCA, ATM, PALP2, CHEK2 16 Pat. mit Defekten der DNS Reparatur: RR 14/16 = 88% Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP

17 Olaparib Monotherapie in CRPC (TOPARP-A)
BRCA Mutationen Keimbahn: 3 Patienten, im Tumor: in 7 Pat ! RR : 7/7 = 100% ! ATM Gen: in 5 Tumorproben, davon 3 auch in Keimbahn RR: 4/5 =80% gleiche Patientengruppe könnte auch gut auf Platinhaltige Therapien ansprechen Satraplatin, Taxol/Carboplatin

18 Mateo J et al. N Engl J Med 2015;373:1697-1708.
Genomic Aberrations in DNA Repair in Patients with Metastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. Figure 1. Genomic Aberrations in DNA Repair in Patients with Metastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. Data are shown for the 49 patients who could be evaluated for a response. Mutations and deletions in DNA-repair genes were identified through next-generation sequencing studies. Green shading indicates patients who were classified as having a response to olaparib in the clinical trial. Patients were considered to be biomarker-positive if homozygous deletions, deleterious mutations, or both were detected in DNA-repair genes (but not single copy deletions without events detected in the second allele). A star indicates that a particular genomic event was detected in germline DNA. Archival tumor samples were used for the sequencing studies in Patients 13, 18, 21, 40, 41, and 49 because the biopsy samples obtained during the trial were negative for tumor content. Mateo J et al. N Engl J Med 2015;373:

19 Fall 2: Brustkrebs und Prostatakrebs
70 j. Patient mit Prostatakrebs Brustkrebs im Alter von 60 Jahren 10/2014 bereits multiple ossäre Metastasen bei Prostataca, PSA 80 wiederholte Diskussionen, Pat. wählt Orchiektomie gutes Ansprechen mit PSA Abfall auf 1.6 nach einem Jahr, Oktober 2015 leichter Anstieg auf 2.1 hat ein zerebral behindertes Kind keine weiteren Verwandten mit Tumorerkrankungen Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP

20 Genetische Abklärung indiziert ?
NCCN Guidelines für HBOC: Abklärung indiziert bei Männern mit Brustkrebs Mathematisches Modell BRCAPRO: 11.9% Wahrscheinlichkeit einer Mutation von BRCA 1 oder 2 dh. Patient hat mit 11.9% trotz fehlender Familienanamnese eine Mutationswahrscheinlichkeit von BRCA 1 (1.37%) oder 2 (10.47%) spielt behindertes Kind eine Rolle für die Genetik ? Resultat: Mutation ATM , nicht BRCA Gene Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP

21 Krebsrisiko bei heterozygoter pathogener ATM Mutation
ATM: Ataxia teleangiectatica: Gen, das zu Brustkrebs und Pankreaskrebs prädisponiert, wie auch neurologische Probleme machen kann, falls homozygot. Brustkrebs bei Frauen: bis ca 50% vs 10.2% Pankreaskarzinom erhöht, keine genauen Zahlen, vs 1% Prostatakarzinom erhöht, keine genauen Zahlen z.B. missense Variante P1054R verdoppelt Prostatacarisiko Meyer et al. Radiotherapy and Oncology, 2007;83:283-88 Inzidenz von ATM in US: homozygot 1 : to 100‘000 Geburten heterozygot: 1.5 to 2% Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP

22 Verschiedene Gene prädisponieren zu aggressivem Prostatakarzinom
BRCA 1 BRCA 2 CHEK2 erhöhtes Brustkrebsrisiko und andere Risiko für Prostataca erhöht, keine genauen Angaben ATM erhöhtes Risiko für Brust- und Pankreaskarzinom inkonsistente Angaben bezüglich erhöhtem Risiko für Prostataca PALB2 erhöhtes Risiko für Mammaca, Pankreasca BRIP1 erhöhtes Risiko für Ovarialca und weniger auch für Brustca MUTYH Polyposis PMS2 Lynch Syndrom Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP

23 Fall 3 gehäuftes Prostataca
Prostataca im Alter von 68 Jahren, Prostatektomie Geschwister: Schwester mit Nierenca Brüder, davon einer mit Pankreasca und mit Prostataca ! Beurteilung: auffällig gehäuftes Auftreten von Prostataca Verdacht auf genetische Komponente Testung vorgeschlagen mit MyRisk Test Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP

24 Gen-Panels = Simultane Untersuchung auf wichtigste Krebs-Syndrom-Gene mit NGS (z.B. MyRisk)
Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP

25 genetische Testung: Negativ !
noch unbekannte Gene ? Polygenetisch ? Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP

26 Hinweise auf genetische Belastung, wann ist eine Testung sinnvoll ?
1) Hinweise aus Familiengeschichte: Gehäuft Karzinome in Familie Junges Alter bei Auftreten Mehrere Karzinome bei gleichem Patienten Typische Konstellationen in der Verwandtschaft : z.B. Brust und Eierstockkrebs kombiniert. 2) Richtlinien Guidelines: Schweizerische Guidelines, NCCN und andere 3) Mathematische Modelle: z.B. BRCAPRO (bezieht sich nur auf BRCA 1 2 Mut !) kein anerkannter Grenzwert, oft bei Wahrscheinlichkeit einer Mutation >=10% Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP

27 Nutzen einer genetischen Testung:
Keimbahn (Testung aus Blut): Screening (Früherkennung) für weitere Tumoren beim Probanden spezifische Therapien planen, PARP Inhibitor Einsatz Entwarnung oder Aufforderung zum Screening für weitere Familienangehörige Testung im Tumorgewebe entdeckt deutlich mehr Mutationen von BRCA und anderen Genen mit Auswirkung auf DNS Reparatur, Nutzen liegt in der prädiktive Vorhersage , speziell auf Behandlung mit PARP Inhibitoren (z.B. Olaparib) , = Biomarker. Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP

28 Zusammenfassung Verschiedene mutierte Gene können eine monogenetisch bedingte Disposition zu Prostatakrebs zur Folge haben Bekannteste Ursache: BRCA 1 oder 2 Mutationen, Penetration geringer als für Brustca bei Frauen Das Resultat einer genetischen Untersuchung kann Einflüsse auf Vorsorge und Behandlung haben, beim Patienten aber auch in seiner Familie Im Gewebe finden sich deutlich mehr Mutationen als in der Keimbahn (Blutuntersuchungen) =Prädiktiv,Biomarker. PARP Inhibitoren sind eine vielversprechende Option bei fortgeschrittenen Tumoren mit BRCA (oder auch ATM, CHEK2, PALB2 ) Mutationen im Tumorgewebe Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP

29 Ende Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP

30 PARP u. Reparatur von DNS Einzelstrangbrüchen
DNA damage PARP NAD+ PAR PARP recruitment Chromatin modification PARP auto-modification PARP Repair of DNA SSB On this slide we see how PARP-1 facilitates the base excision repair pathway that deals with single-strand DNA breaks. Firstly, PARP-1 detects and signals the presence of a single-strand break by binding to the DNA adjacent to the damage. Once bound, PARP-1 catalyses the cleavage of the co-enzyme NAD+ into nicotinamide and ADP-ribose to produce highly charged branched chains of poly ADP-ribose, otherwise known as PAR. The main acceptor protein is PARP-1 itself – in a process known as auto modification – but other proteins can also be modified, including histone H1, which leads to chromatin changes. These activities of PARP-1 serve to recruit other repair enzymes, such as the scaffolding protein XRCC1, DNA ligase III and DNA polymerase beta, to the site of damage where they repair the damaged DNA. DNA polymerase uses the complementary strand of DNA as a template to fix the single-strand break, and DNA ligase creates the final phosphodiester bond to fully repair the DNA. PARP automodification is also thought to lead to PARP-1 dissociation from the DNA. The PAR chains on PARP are then degraded by PAR glycohydrolase, which allows PARP to be recycled. PARP pol β XRCC1 LigIII PNK 1 PARG Assembly of repair factors DNA dissociation PAR degradation Liglll, ligase 3; pol β, polymerase β; PNK 1, polynucleotide 1; XRCC1, x-ray repair cross-complementing protein 1 Hoeijmakers JH. Nature 2001;411:366–74

31 Testung ergibt pathogene Mutation ATM: Mutiertes Ataxia teleangiectatica Gen
Neurologische Erkrankung bei homozygoter Mutation: Zerebelläre Ataxie (Kind des Patienten betroffen) abnormale Augenbewegungen Oculokutane Teleangiektasien Immunschwäche sensitiv auf Strahlentherapie ! Disposition auch zu Leukämien, Lymphomen, Brustkrebs, Prostataca, Inzidenz von ATM in US: 1 : to 100‘000 Geburten heterozygot: 1.5 to 2%

32 Olaparib ein oraler PARP Inhibitor
IC50 on PARP-1 = 5 nM1,2 IC50 on PARP-2 = 1 nM1,2 IC50 on PARP-3 = 4 nM2 IC50 on Tankyrase = 1500 nM1 Originally generated at KuDOS (KU-59436) and developed by AstraZeneca as AZD2281 1Menear et al. J. Med. Chem. 2008:51;