PRAKTISCHE ASPEKTE BEI ARZNEIMITTELUN-VERTRÄGLICHKEIT

Präsentation zum Thema: "PRAKTISCHE ASPEKTE BEI ARZNEIMITTELUN-VERTRÄGLICHKEIT"—  Präsentation transkript:

1 PRAKTISCHE ASPEKTE BEI ARZNEIMITTELUN-VERTRÄGLICHKEIT
Thomas Hawranek Allergieambulanz Univ.-Klinik für Dermatologie und Venerologie der Paracelsus PMU Salzburg

2 WAS SOLLTE MAN ÜBER MEDIKAMENTENALLERGIE WISSEN ?
Begriffe Allergie - Pseudoallergie Soforttyp- - Spättyp-Allergie Gefahrensignale erkennen Blasen, Pusteln, Vaskulitis … Gefährliche Syndrome kennen DRESS, SJS/TEN, AGEP „Gefährliche“ Medikamente kennen Antiepileptika, Allopurinol, Sulfonamide … Kreuzreaktionen Einen kompletten systematischen Überblick über alle Aspekte der AM-Reaktionen zu geben ist unmöglich; also habe ich versucht, die wirklich essentiellsten Aspekte zusammenzufassen, die für jeden Arzt interessant sein sollten, nämlich: Begriffsbestimmung ….., das Erkennen von v.a. klinischen Gefahrenzeichen wie ….., die Kenntnis gefährlicher Syndrome sowie sozusagen „gefährlicher“ Medikamente. Zum Schluß möchte ich noch ein paar Worte zu Kreuzreaktionen v.a. bei Penicillinen sprechen.

3 EPIDEMIOLOGIE USA meist Haut mitbetroffen  jährl. 106 000 an UAW
2,2 Mio jährl. stat. wegen UAW meist Haut mitbetroffen leicht wahrgenommen innere Organe „underreported“ ausgeprägtes maculopap. AME → LFP↑ in 20% Immerhin heißt das für z.B. die USA (von wo dazu Zahlen bekannt sind) ….. zuwenig oft beobachtet ….. Man hat nämlich festgestellt, dass bei einem ausgeprägten …..

4 Häufigste Auslöser allergischer UAW
innerhalb der kutanen allergischen/pseudo-allergischen UAW Antibiotika ca. 50% v.a. ß-Laktame, Sulfonamide NSAR ca. 20% ZNS-wirsame Med. ca. 10% v.a. Antikonvulsiva Kardiovaskuläre Med. ca. 6% bezogen auf die Exposition mit dem Arzneimittel Gold TMP/Sulfonamid Cephalosporine ACE-Hemmer Gold: ca. 85% Pruritus

5 RISIKOFAKTOREN Applikationsart kutan > p.o. > i.v.
Patientenabhängig Pharmakogenetik (Metabolisierungstyp) Immunogenetische Faktoren (HLA-Typ) Weibliches Geschlecht Hohes Alter (Polymedikation) Arzneimittelbezogen Chemische Ähnlichkeit zu bereits bestehenden Sensibilisierungen Reaktivität des Arzneimittels Entstehung reaktiver Metabolite Applikationsart kutan > p.o. > i.v. Begleitmedikation (pharmakologische Interferenzen) Dosis (niedrig > hoch) Therapiedauer (kurz > lang) Therapiefrequenz (intermittierend) Zugrunde liegende Faktoren Virusinfektionen Lymphoproliferative Erkrankungen Autoimmunerkrankungen Es gibt zahlreiche Faktoren, die als Risikofaktoren für das Entstehen von Intoleranzreaktionen gelten können, diese sind einerseits ….. (ev. auswählen)

6 DD ALLERGIE - PSEUDOALLERGIE
Immunreaktion gegen Medikament od. Metabolit od. (sehr selten) Zusatzstoff IgE, T-Zellen … sehr spezifisch abhängig von der Struktur gelegentlich gefährlich (fulminant) Kreuzreaktionen: strukturell (z.B. Penicilline) Kurz zur Begriffsklärung: Die Bezeichnung Allergie ist nachweisbaren immunologischen Mechanismen vorbehalten ….. Kreuzreaktionen entstehen aufgrund struktureller Ähnlichkeiten zwischen den Substanzen (z.B. Penicillinen)

7 DD ALLERGIE - PSEUDOALLERGIE
oft synonym Intoleranz/Unverträglichkeit Keine Sensibilisierung notwendig, Symptome bei Erstkontakt möglich Ähnliche Sy wie Allergie Urticaria, Ödeme, Anaphylaxie (Mastzelldegranulation) Asthma + Polyposis nasi (erhöhte Leukotriensynthese) Keine Immunreaktion gegen das Medikament, aber Aktivierung immunologischer Effektorzellen (Mastzellen, Basophile …) Kreuzreaktionen: nicht strukturell, sondern über Wirkprinzip (z.B. NSAR) Die Bezeichnung PA durch die gemeinsame pathophysiologische Endstrecke steht für klinisch ähnlich verlaufende Fälle, wo sich ein solcher Immunmechanismus nicht nachweisen läßt. Im täglichen Sprachgebrauch wird heute synonym oft der Begriff Intoleranz oder Unverträglichkeit gebraucht …..

8 Pseudoallergie oder Allergie?
IgE eher bei Penicillinen, Cephalosporinen Pyrazolonen Quinolonen (rekombinanten) Proteinen Man könnte sagen: IgE lassen sich eher nachweisen bei …..

9 Pseudoallergie oder Allergie?
Prostaglandinsynthesehemmer (ASS, Diclofenac, Ibuprofen …) Röntgenkontrastmittel ….. gelegentlich auch immunologisch Hauttests, Serologie, LTT negativ! während bei ….. keine Immunmechanismen nachweisbar sind. ….. Gelegentlich können auch für diese Medikamentengruppen immunologische Vorgänge nachgewiesen werden, aber gewöhnlich bleiben alle in vivo- und in vitro-Tests negativ.

10 PATHOGENESE Hapten-Hypothese „Danger“-Modell
Med. od. deren Metaboliten zu klein für Immunantwort → Bindung an körpereigene Proteine „Danger“-Modell nicht „fremd“/“nicht fremd“ entscheidend zu Beginn der Immunreaktion Gefahrensignale (z.B. oxidativer Zellstress) durch Medikament selbst durch z.B. glz. bestehende Infektion Auf die pathophysiologischen Einzelheiten möchte ich hier nicht eingehen, es ist auch recht wenig Eindeutiges darüber bekannt außer der bekannten Coombs & Gell – Einteilung. Interessant ist, das neben der seit längerem bekannten Hapten-Hypothese ….. nun ein neuer Mechanismus postuliert wird, das „Danger“-Modell …..

11 SOFORTTYP-REAKTION Minuten bis 1 h
anaphylaktische = anaphylaktoide Symptomatik pathophysiologische Endstrecke gleich = Symptome gleich: Urtikaria, Angioödeme, Asthma, hypotone Kreislaufdysregulation u.a. → potentiell gefährlich! In der klinischen Praxis hat sich die Einteilung in Soforttyp-Reaktion, verzögerte Reaktion und Spättypreaktion bewährt. Dabei tritt die Soforttypreaktion gekennzeichnet durch eine ….. und somit stets als potentiell gefährlich einzustufen. Ursache kann eine klassische IgE-Reaktion sein oder aber auch eine pseudoallergische Reaktion, letztere auch ohne vorausgegangene Sensibilisierung.

12 VERZÖGERTE REAKTION frühestens nach mehreren Stunden
verschiedene pathophysiologische Mechanismen = vielfältige klinische Symptomatik z.B. IgE-Spätphasenreaktion (anaphylaktisch), Typ II-Reaktionen (cytotoxisch → Hämolyse), Typ III-Reaktionen (Immunkomplexe → z.B. Vaskulitis) …

13 SPÄTREAKTION ab ca. 8. Tag klassisches „maculopapulöses“ AME
pustulöses AME bullöses AME systemische Kontaktdermatitis fixes AME Antikonvulsiva-Hypersensitivitäts – Syndrom (DRESS)

14 ANAMNESE RAST HAUTTESTS LTT, BRT, CAST ….. Prick i.c. – Test
Epikutantest LTT, BRT, CAST ….. In allen Empfehlungen zur Abklärung auch von AMR steht – völlig zu Recht – immer die Anamnese weit vor allen anderen (meist unzureichenden) diagnostischen Möglichkeiten, als da wären der RAST ….. optimal nach 4 – 12 Wochen

15 PROVOKATIONSTEST golden standard
hohe negative und positive Aussagekraft Nutzen/Risiko – Abwägung Grenzen der Provokationstestung: falsch +: vorbestehende Symptomatik (chron. rez. Urtikaria, Erythrodermie, Inkubation von Infekten), psychische Sy, andere AM-NW, unbekannte Ursachen falsch -: zu niedrige Dosis, zu kurze Exposition, zu kurzes Zeitintervall, falsches Testpräparat, Fehlen von Kofaktoren (virale Infekte, Anstrengung, UV-Licht, Begleitmedikation), Antihistaminika/syst. Steroide/Antidepressiva Der PT giklt nach wie vor als golden standard mit hoher ….., vorher sollte eine individuelle Nutzen/Risiko-Abwägung erfolgen. Jedoch hat auch dieser goldenene Standard seine Grenzen, sowohl falsch pos. als auch falsch neg. Ergebnisse sind möglich aus vielen hier angeführten Gründen (ev. aufzählen oder herausgreifen).

16 Antibiotika > Analgetika > Antiepileptika > Antihypertensiva
ALLGEMEINE ANAMNNESTISCHE ANHALTSPUNKTE AUFGRUND KLINISCHER ERFAHRUNGSWERTE Antibiotika > Analgetika > Antiepileptika > Antihypertensiva Intervalltherapie > durchgehende Therapie letztverabreichtes Medikament oft wahrscheinlicher bei Erstanwendung Mindest-Therapiedauer von 5 – 7 Tagen Hypersensitivitätssyndrom nach 1 – 8 Wochen Jahrelange Einnahme schützt nicht vor Intoleranz topisch > i.v. > p.o. Helfen tun in diesen Fällen oft gewisse empirische Anhaltspunkte: …..

17 GEFAHRENZEICHEN BEI SPÄTREAKTION
Grosses Ausdehnung des Exanthems (bis Erythrodermie) Induration, Blasen (u.a. Nikolski), Pusteln Schmerzhaftigkeit der Haut Schleimhautbeteiligung Gesichtsödem Lymphknotenschwellungen, Fieber, Allgemeinsymptome (Leber, Niere, Lunge, Pankreas …)

18 1. GROSSE AUSDEHNUNG Konfluenz

19 2. BLASEN

20 SJS, TEN Definitionen: Erythema exsudativum multiforme maior (EEMM)*
Stevens-Johnson – Syndrom (SJS)** Toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN) [alter Name: „medikamentöses Lyell-Syndrom“] Übergangsform SJS/TEN * infektgetriggert ** Arzneimittelreaktionen EEMM und SJS wurden früher tlw. als ein einziges Krankheitsbild betrachtet, von vielen Autoren werden aus klinisch-epidemiologischen Gründen die beiden Formen v.a. in ihrer Ätiologie unterschieden: das EEMM ist infektgetriggert, das SJS mit seiner Steigerungsstufe TEN wird als Arzneimittelreaktion betrachtet.

21 KLINIK Erythema exsudativum multiforme maior Stevens-Johnson – Syndrom
Kokarden im Hand-/Fußbereich + erosive SH-Veränderungen Stevens-Johnson – Syndrom stammbetonte bzw. generalisierte, atypische Kokarden und Maculae < 10%: SJS 10 – 30%: SJS/TEN – Übergangsform > 30%: TEN

22 DIAGNOSTIK klinisch Nikolski-Zeichen bei TEN positiv golden standard:
Histologie subepidermale Blasenbildung mit nekrotischen Keratinozyten Nikolski

23 SJS/TEN: MEDIKAMENTE kurze Einnahme: längere Einnahme:
Aminopenicilline Cephalosporine Chinolone Cotrimoxazol Chlormezanon längere Einnahme: Carbamazepin Allopurinol NSAR vom Oxicam-Typ Phenobarbital Phenytoin Sulfonamide Nevirapin

24 3. AUSGEDEHNTE PUSTELN

25 AGEP (Akute generalisierte exanthematische Pustulose)
Dutzende, nicht follikuläre Pusteln auf einem ausgedehnten ödematösen Erythem v.a. in Körperfalten und Beugen akutes Auftreten + spontane Abheilung < 15 Tagen Histologie: subkorneale und/oder intraepidermale Pusteln + perivaskuläre Neutrophile Fieber > 38°C Neutrophilie

26 AGEP (Akute generalisierte exanthematische Pustulose)
Differentialdiagnosen Psoriasis pustulosa generalisata Zumbusch positive Psoriasisanamnese langsame Entwicklung Histologie Sneddon-Wilkinson – Syndrom größere Pusteln mit Hypopyonbildung pustulöses DRESS, Varizellen, Furunkulose, Follikulitis, Akne, Impetigo ….. ….. und dann gibt‘s eine Reihe von Krankheitsbildern, die mit der Bildung von Pusteln einhergehen (können), wie z.B. …..

27 AGEP: MEDIKAMENTE Ampicillin Chinolone Makrolide Diltiazem Chloroquin
Pristinamycin (F) Sulfonamide Terbinafin

28 4. VASKULITIS potentielles Zeichen einer Systemkrankheit, überhaupt wenn so stark ausgeprägt wie in diesem Fall. Hier ist sicherlich eine ausgedehnte DU notwendig

29 5. ALLGEMEINSYMPTOME HYPERSENSITIVITÄTSSYNDROM
aromatische Antikonvulsiva obwohl chemisch-strukturell unterschiedlich Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital (auch bzgl. gen. mac.-pap. AME 40 – 58% Kreuzreaktivität) Häufigkeit 1:1000 – 1:10000 Behandlungen ca. 1 – 8 Wo nach Beginn der Einnahme: Fieber, Lkn, Organbeteiligung (Hepatitis, Nephritis, Pneumonitis), Eosinophilie, Agranulocytose, Anämie = DRESS („drug related eosinophilia with systemic symptoms“) schließt auch andere Med. ein (v.a. Sulfonamide) ….. in den letzten Jahren wird häufig der Begriff DRESS verwendet, der auch …..

30 SCHWERE, VERZÖGERT AUFTRETENDE MEDIKAMENTEN ALLERGISCHE NW
DRESS % SJS % TEN % AGEP (acute generalized exanthematous 5% pustulosis) Hepatitis ? Interstitielle Nephritis ? Interstitielle Lungenerkrankung ? Pankreatitis … ? Wie bedrohlich all diese Krankheitsbilder sind sieht man in dieser Aufstellung: …..

31 GEFAHRENZEICHEN LABOR
AKUTREAKTION Tryptase im Serum (bis zu 6-12 Stunden nach Ereignis) ev. später noch z.A. einer Mastocytose SPÄTREAKTION Diff.BB mit Frage Eosinophilie? GOT, GPT, GT, AP wegen ? Leberbeteiligung (prognostisch wichtig) (CRP↑, Kreatinin) Bei Spätreaktionen sind oft Laboruntersuchungen notwendig um den Schweregrad zu erfassen !!

32 PROBLEM PENICILLINALLERGIE
8-15% der Patienten berichten Penicillinallergie bei 1/3 lässt sich in Hauttest (früher) oder Provokation verifizieren (Amoxicillin > Ampicillin > Penicillin G) Nachteil: oft Ausweichpräparate schlechter wirksam mit höherer NW-Rate und höheren Kosten Zum Schluß noch kurz zu einer der häufigsten Problemstellungen im klinischen Alltag, nämlich der Penicillinallergie Nachteil einer voreiligen …..

33 PROBLEM PENICILLINALLERGIE
Spätreaktionen gegen Aminopenicilline (Amoxicillin, Ampicillin) großteils seiten- (= amino-) ketten – spezifische Sensibilisierung → können (nach Sicherung in Exposition) Nicht-Aminopenicilline wie Penicillin G und V erhalten

34 PROBLEM PENICILLINALLERGIE
Kreuzreaktionen zwischen frühen Cephalosporinen und Penicillinen alte Arbeiten (60er – 70er): bis zu ca. 10% ev. Verunreinigungen mit Penicillinen nicht berücksichtigt: 3faches Risiko eines Penicillinallergikers, gegen jegliches Med. zu reagieren ungenauer Gebrauch des Terminus „allergic reaction“ Cave unkontrollierte Gabe von Cephalosporinen bei bekannter Penicillinallergie (letale Fälle beschrieben) Carbapeneme: Kreuzreaktionen mit Penicillinen möglich, mit Cephalosporinen nicht bekannt Es sind im Laufe der letzten Jahre zahlreiche Publikationen erschienen, die die Gefahr einer Kreuzreaktion zwischen P und C fast bagatellisieren, aber cave unkontrollierte …..