Diagnostik und Therapie Hepatitis C Diagnostik und Therapie 30.8.2005 Elke Roeb

Übersicht Epidemiologie Definition Indikationsstellung zur Therapie Standardtherapie Vorgehen in Problemsituationen Übersicht

Epidemiologie In Deutschland meldepflichtig 170 Mio weltweit infiziert (WHO) 2-3% der Weltbevölkerung In Westeuropa 1%, in D 0,4 bis 0,7% 400-500.000 Virusträger in D Häufigste Indikation zur LTX Daten beruhen auf einer Konsensuskonferenz DGVS/HepNet von 1/2003 (update 2007)

Definition Akute Hepatitis C: akute nekroinflammatorische Hepatitis durch HCV mit Symptomen und Nachweis veränderter biochemischer Werte und Virus-RNA im Serum Chronische Hepatitis C: chronische nekroinflammatorische Hepatitis mit Virusnachweis > 6 Monate ELISA, PCR, TMA (target medicated amplification), bDNA-Test (branched DNA signal amplification); Sensitivität von RT-PCR und TMA: 5-10 IE/ml

Diagnose Bei Immunkompetenten durch Nachweis von anti-HCV mit Enzymimmuno-Assay Absicherung durch qualitativen HCV-RNA Assay Bei V.a. akute HCV Hepatitis und neg. anti-HCV, Bestimmung von HCV-RNA Bei Immuninkompetenten: qualitativer HCV-RNA-Nachweis HCV-Genotypisierung (1-6) und HCV-RNA quant. nur bei Therapieplanung

Leberbiopsie Wichtige Maßnahme zur Diagnose und Verlaufsbeobachtung Feststellung der Hepatitis Chronizität (DD akute Hepatitis vs. Schub einer chronischen Hepatitis) Grading (Maß der entzündlichen Aktivität) Staging ( Fibroseausmaß) Klärung möglicher Co-Morbidität Nachweis von Neoplasien Einzelzellnekrosen Councilman-Bodies

warum Therapie ?? Die unbehandelte Hepatitis C geht in 50-80% in eine chronische über. Bei einem Drittel dieser Patienten entwickelt sich eine Leberzirrhose. Bei Zirrhose beträgt die HCC Rate 2-5% pro Jahr. Virusparameter (Viruslast, Genotyp, Quasispezies) scheinen auf diesen Verlauf keinen Einfluss auszuüben. Virologische Ansprechraten Typ 1: 41-52%; Typ 2 und 3: bis zu 93%

Meilensteine in der Therapie der chronischen HCV-Infektion

Prognoseparameter für ungünstigen Verlauf Höheres Alter bei Infektion Männliches Geschlecht Alkoholkonsum Co-Infektion mit HIV oder HBV Höhe der Transaminasen (>3-5 fach) Stärkere Aktivität in der Histologie Fibrosestadium>2 (Scheuer) und >5 (Ishak) Steatosis hepatis

Infektionswege i.v. Drogenabusus Transfusion nach Blutprodukten Dialyse unklar Selten: Tätowierung, Piercing, Akupunktur Sexualkontakte Vertikale Infektionen

Parameter zur Prognose des Therapieerfolgs Ungünstig hohe Viruslast (>2 Mio Kopien/ml) HCV Genotyp 1 und 4 höhergradige Fibrose Alter > 40 J männliches Geschlecht schlechte Compliance Keine prognostische Bedeutung Ausmaß der Transaminasenerhöhung Nekroinflammatorische Aktivität der Biopsie Dauer der Infektion Dauerdialyse HIV-Co-Infektion bei gutem Immunstatus

Wer soll therapiert werden ? HCV-RNA positiv + und biochemische und/oder histologische Entzündungsaktivität signifikante Fibrosierung (Scheuer >1)

Kontraindikationen T<50.000/µl,L<1500/µ Aktuelle Depression Aktuelle Abhängigkeit Dekomp. Leber-CI HCC oder extrahep. Malignom Z.n. HTX oder NTX SS, Stillzeit, hohes Alter Individuelle Abwägung Manifeste AI-Thyreoiditis Andere Autoimmunerkrankungen Methadonprogramm Depression in der Anamnese Krampfleiden KHK Keine KI - SD-Auto-AK ohne Funktionsstörung andere AI-Phänomene ohne Hepatitis o. Erkrankung Kompensierte Zirrhose Z.n. LeberTX, HIV-Infektion (CD4>400/µl)

Wenig sinnvolle Therapie bei dauerhaft normalen Transaminasen Kontrollbiopsie nach 4-5 Jahren bei fehlender Entzündungsaktivität (Histologie) Aber: extrahepatische Manisfestationen (Kryoglobulinämie, GN, Vaskulitis) sind Therapieoptionen

Hepatitis C: Therapieoptionen Interferone Interferon -2b (Intron A®) 3 x 3 Mio Interferon -2a (Roferon®) 3 x 3 - 4,5 Mio PEG- Interferon -2b 0,5-1µg (12 kD, PegIntron®) PEG- Interferon -2a 180 µg (40 kD, Pegasys®) Consensus-Interferon (Inferax®) Ribavirin (Rebetol® 800-1200 mg) oder Copegus ® 1000/1200 mg/d Standard-IFN 12 kD PEG 40 kD PEG

Interferon: Pharmakokinetik und Virussuppression Schneller Abfall des Wirkspiegels in subtherapeutischer Zone  keine kontinuierliche Virussuppression HCV RNA IFN  Mo. Di. Mi. Do. Fr. Sa. So. Standardinterferone HCV RNA IFN  Mo. Di. Mi. Do. Fr. Sa. So. Gleichbleibend hoher Wirkspiegel  pausenlose Virussuppression pegylierte Interferone

Ribavirin

Therapie der akuten Hepatitis C Interferona als Monotherapie über 24 Wo Therapieziel: fehlender Nachweis von HCV-RNA 6 Mon. nach Therapieende 5 Mio INFa tgl. über 4 Wo dann 3 x 5 Mio über 20 Wo (Jaeckel NEJM)

Therapie der akuten Hepatitis C (I) 2 4 12 20 25 29 48 Woche 100 75 50 25 % 98% IFN-Therapie Zeitabstand vom Symptombeginn bis zur Therapie: 89 Tage Keine klare Empfehlung durch die NIH Consensus-Konferenz! DGVS und EASL empfehlen die Therapie der akuten Hepatitis C Infektion! Jaeckel NEJM 2001

Therapie der chronischen Hepatitis C Therapieziel: fehlender Nachweis von HCV-RNA 6 Mon. nach Therapieende Diagnostik vor Therapie Diff. BB Transaminasen, Glukose, Nierenfunktion anti-HCV-AK, HCV-RNA (quant.), HCV-Genotyp, Koinfektionen? HCC? SD-Funktionsstörungen? Leberbiopsie ist wünschenswert (bei Genotyp 2 und 3 umstritten)

Chronische HCV-Hepatitis Pegyliertes IFN + Ribavirin (A) Bei KI gegen Ribavirin Peg IFN mono Bei Genotyp 1 48 Wo, Ribavirin nach KG Bei Genotyp 2/3 24 Wo, Ribavirin 800 mg/d Genotyp 4,5,6 wie 1 behandeln PEG- Interferon -2b (12 kD, PegIntron®, Essex) kann KG abhängig appliziert werden (0,5-1µg Monotherapie; 1,5 µg/kg in Kombination mit Ribavirin). Ribavirin 800 mg < 65 kg, 1000 65-85 kg, 1200 >85 kg

Patienten mit Relapse Patienten mit Nonresponse Bei IFN Monotherapie Kombination mit Ribavirin Bei Kombinationstherapie Einschluss in Studien

Therapieüberwachung Unter Therapie alle 4 Wo Klinik, BB, Transaminasen, Krea, Glukose, BB in den ersten 2 Mon 14-täglich HCV RNA quant. vor und 12 Wo nach Therapiebeginn HCV RNA qualitativ nach 24 Wo Abbruch der Therapie bei Pat. bei denen nach 12 Wo die Viruslast nicht um 2 log Stufen abgefallen ist Abbruch der Therapie bei Pat. bei denen nach 24 Wo HCV RNA noch nachweisbar ist (> 50 IU/ml) SD-Fkt. alle 12 Wo oder bei klinischem Verdacht

Hepatitis C: Therapiestandard Naive Patienten: PEG-IFN + Ribavirin Genotyp 1 Genotyp 2, 3 Basistherapie 12 Wochen Therapie 24 Wochen Bestimmung der Viruslast in Woche 12 Frühansprecher Kein Frühansprecher Therapiefortführung bis Woche 48 (HCV-RNA – Wo. 24 !!) Therapieabbruch oder Änderung des Therapieziels Zeuzem EASL 2002 NIH Consensus 2002

Nebenwirkungen Teratogenes Risiko von Ribavirin Dosisreduktion bei BB Veränderungen Max. Hb-Abfall meist nach 4 Wo Evtl. Erythropoetin, G-CSF oder GM-CSF Paracetamol zur Behandlung der grippalen Beschwerden Bei Depression evtl. selektiver Serotonin-Re-uptake hemmer (Psych. Konsil) Suizidalität Abbruchindikation

Problempatienten Niereninsuffizienz: Ribavirin kontraindiziert (bei Krea>2 mg/dl), IFN kontraindiziert, außer bei Kryoglobulinämie-ass. GN Bei Dialyse: IFN möglich; Ribavirin KI Depression: KI für IFN falls akut oder instabil LTX: nach 1 Jahr bei fehlender oder sehr geringer Abstoßung Therapie mit IFN und Riba möglich NTX: Behandlung i.d.R. kontraindiziert Unbehandelte Hyperthyreose: KI für antivirale Therapie Psoriasis vulgaris, Neurodermitis, andere Autoimmunerkrankungen, rel. KI Sarkoidose mit Organbeteiligung (außer Haut): IFN kontraindiziert DM, KHK: Abwägung Hämoglobinopathien: rel. KI für Ribavirin Tumorerkrankung: antivirale Therapie nicht sinnvoll Alkohol und Drogenkonsum: absolute KI (nicht stabil Substituierte) Abbruch der Therapie bei Eintreten einer SS, Ribavirin ist teratogen HCV: keine KI für SS, keine Indikation für Sectio Stillende nicht mit IFN oder Ribavirin behandeln

HepNet Studien PRAMA: Amantadinsulfat vs Placebo zusätzlich zu einer Standardtherapie aus Peginterferon-alfa-2a (40KD) und Ribavirin bei nicht vorbehandelten Patienten mit chronischer Hepatitis C Virus-Genotyp-1-Infektion REDD 2/3: Reduktion 24 vs. 16 Wo Heidelberg Studie 2/3: 24 vs. 12 IFN mono + 12 Kombination IFN + Ribavirin HBV/HCV Koinfektion CIPPAD (Ecitalopram) HCV longterm (niedrig dosierte IFN mono Therapie) PIMODI (Peg IFN Monotherapie bei HCV infizierten Dialysepatienten)

Andere Studien HCV-RNA-Polymerase Länger wirksame Interferone, z.B. Albuferon, Fusionsprotein aus Albumin und a-INF Therapeutische Vakzine (Fibroseminderung?) HCV-Protease-Inhibitoren (BILN 2041,VX-950), welche erstmals direkte Hemmung HCV-spezifischer Enzyme ermöglichen HCV-RNA-Polymerase-Inhibitoren (NM283) HCV-RNA-Polymerase