Das Mammakarzinom Bedeutung der minimalen Tumorresterkrankung Prof. Dr. Sabine Kasimir-Bauer Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Universitätsklinikum Essen

Prozentualer Anteil der häufigsten Tumorlokalisationen an allen Krebsneuerkrankungen in Deutschland 2015 (Robert-Koch-Institut, 2015).

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Das Mammakarzinom Häufigster bösartiger Tumor der Frau Etwa jede 8. Frau erkrankt im Laufe ihres Lebens an Brustkrebs 30% aller Neudiagnosen (~72.000/Jahr) versterben im selben Jahr 30% aller N0 (Lymphknoten-negativen) Patientinnen erleiden ein Rezidiv

Metastasierungsmodell beim Mammakarzinom Isolierte disseminierte TZ (DTC) Befinden sich im Latenzzustand = „Dormancy“ Relative Resistenz gegen Chemotherapie REZIRKULATION METASTASENBILDUNG Mikrometastasen im „Steady State“ Pantel et al., Nat. Rev Clin. Oncol 2009

kann man zu jedem Zeitpunkt der Erkrankung finden! DTCs und CTCs kann man zu jedem Zeitpunkt der Erkrankung finden!

Vorgehen bei Metastasierung Histologische Sicherung der Metastase, falls möglich.

Warum? Bei 40% der Patientinnen Unterschied zwischen „Prädiktiven Markern“ von Primärtumor und Metastase. Biopsie führt bei 20% der Patientinnen zu Änderungen der Therapie. Simmons et al., SABCS 2007 #3118

Therapieentscheidung aufgrund prädiktiver Marker des Primärtumors. - Östrogenrezeptor - Progesteronrezeptor - HER2 Untersuchungen am Brusttumor (25-30%)

DAKO-Score 2+ 1+ 3+ 2+ und 4 Genkopien FISH (positiv) 0/1+ (negativ) 2+ und 4 Genkopien FISH (positiv) 1+ 3+ 0/1+ (negativ) 3+ (positiv)

= Wer darf Herzeptin® /Trastuzumab erhalten? DAKO-Score: 3+ DAKO-Score: 2+ (FISH-positiv) Anti-HER2-Therapie verbessert signifikant die Prognose der Patientinnen. =

Häufig gestellte Fragen zu DTCs ?? Zuverlässige Nachweismethode ?? Prognostische Bedeutung ?? Therapeutische Optionen

Knochenmarkaspiration

Materialaufarbeitung Mononukleäre Zellen + Tumorzellen Dichtegradient (Ficoll) Zentrifugation Zytozentrifugation von 1-2 x 10e6 Zellen

Detektion 25%-positive Patientinnen

Prognostische Bedeutung der DTCs

X Prognostische Bedeutung der DTCs DCIS Keine prognostische Bedeutung! 16% X Keine prognostische Bedeutung! Banys et al., Breast Cancer Res Treat, 2014

N=627 Pat, Erstdiagnose 2001-2016, follow-up 49 Mo, DTC+: 72 Pat (11%); 30 Lokalrezidive, 14 Pat verst. Walter, Hartkopf et al., SABCS 2017

Prognostische Bedeutung der DTCs Zum Zeitpunkt der Primärdiagnose N=3141 Pat. 2014 Erstdiagnose 2001-2013 DTC-pos: 25%

Entscheidende Kriterien DTZ im Knochenmark sind von der Prognose her mit dem Lymphknotenstatus gleichzusetzen. DTC im Knochenmark zum Zeitpunkt der Primärdiagnose sind mit einer ungünstigen Prognose assoziiert. DTC werden durch Chemotherapie, selbst Hochdosis-Chemotherapie häufig nicht eliminiert (nicht-proliferierende Zellen).

= ? Untersuchungen am Brusttumor Therapieentscheidung aufgrund der Oberflächeneigenschaften des Primärtumors. Therapiert wird die minimale Tumorresterkrankung, reflektiert durch DTC und CTC! Untersuchungen am Brusttumor = ?

20% der Patientinnen: Dako-Score 0, 1+ / pos Tumorzellen HER2-pos. Tumorzelle HER2-neg. primary tumor 20% der Patientinnen: Dako-Score 0, 1+ / pos Tumorzellen

Einsatz von Bisphosphonaten Hohe und lang anhaltende Anreicherung im Skelettsystem Osteoporoseschutz Verminderung von Skelettmetastasen Bartl & Frisch 2001

Wie wirken Bisphosphonate? Osteoklasten Lunge Blutweg Tumorzellen Leber

Studie der Frauenklinik ? N=398 Patientinnen Erstdiagnose 1998-2003 Seit 1998: Jeder Patientin mit der Primärdiagnose Brustkrebs und einzelnen Zellen im Knochenmark wurde für 2 Jahre Clodronat empfohlen. Zellen im Knochenmark Keine Zellen im Knochenmark

Analyse von DTZ nach Bisphosphonattherapie mit Clodronat Studie der Frauenklinik Essen Jan 2008–Aug 2009 N=61 Patientinnen N = 21/61 Patientinnen mit Erstdiagnose 1998-2003 N = 40/61 Patientinnen mit Erstdiagnose 2004-2007 N = 49/61 (80%) der Patientinnen hatten Clodronat über mindestens 2 Jahre eingenommen

Detektion von DTZ im Knochenmark 2-10 Jahre nach Erstdiagnose 36/38 (95%) Clodronat 15/23 (65%) Clodronat

Behandlung DTZ-positiver Patientinnen DTC nach 6 Monaten Ibandronat DTC nach 12 Monaten Ibandronat 19 23 4 Hoffmann, Kasimir-Bauer et al., Anticancer Res 2011

Welche Patientin erhält Bisphposphonate, unabhängig von DTCs im Knochenmark? Patientinnen, die > 60 Jahre Patientinnen, die mindestens 5 Jahre postmenopausal sind Zoledronsäure, 4mg, 2 x im Jahr, 3 Jahre! Bei Vorhandensein von DTCs: Clodronat 2×520 mg tgl für 2 Jahre

N=525 Pat, Erstdiagnose 2004-2009 Gesamtüberlebensrate: 92% (483/525 Pat) Rezidivrate: 12% (65/525 Pat)

Fazit: DTCs ?? Zuverlässige Nachweismethode Ja! ?? Prognostische Bedeutung Ja! ?? Therapeutische Optionen Jein!

Zirkulierende Tumorzellen im Blut (CTCs)

Häufig gestellte Fragen zu CTCs ?? Sind CTCs maligne ?? Gibt es schlafende CTCs ?? Haben CTCs prognostische Bedeutung ?? Sind prädiktive Marker von Primärtumor und CTCs identisch ?? Gibt es eine Standardmethode zum Nachweis Ja! Ja! Ja! Nein! Nein!

Nachweismethoden Detektion: Immage basiert Molekularbiologisch Pantel und Panabieres, 2015

Welche CTCs (DTCs) werden als maligne eingestuft? Primärtumor Resistente CTCs/DTCs! Metastase

Helfen Bisphosphonate? CTC-positiv: n=3 n=4

Gibt es weitere Eigenschaften? Resistenz!

Gibt es weitere Eigenschaften? HER2-pos.Tumorzelle HER2-neg Primärtumor

Nicht alle Patientinnen sind HER2-negativ! N=25 Patientinnen

Fazit: CTCs ?? Standardmethode Nein! ?? Zuverlässige Methoden Ja! ?? Prognostische Bedeutung Ja! ?? Therapeutische Optionen Nur innerhalb von klinischen Studien!

immer häufiger in jüngeren Jahren diagnostiziert? Warum wird Brustkrebs immer häufiger in jüngeren Jahren diagnostiziert? Aluminium im Deo ?? Zum Zeitpunkt „Tschernobyl“ (1986) im Kindesalter ?? Palmöl in Lebensmitteln, z.B. Nutella