Pankreaskarzinom/ Bauchspeicheldrüsenkrebs Arzt-Patienten Seminar 2017 Pankreaskarzinom/ Bauchspeicheldrüsenkrebs Prof. Dr. med. Georg von Boyen 22. April 2017 Wurmeier Seite 1

Überblick • Pankreas (Bauchspeicheldrüse), Anatomie Pankreaskarzinom 22. April 2017 Überblick • Pankreas (Bauchspeicheldrüse), Anatomie • Krankheitsentstehung des Pankreaskarzinoms (Bauchspeicheldrüsenkrebs) • Beschwerden und Klinik • Wie wird diagnostiziert • Therapiemöglichkeiten • Schwierigkeiten der Therapie • Ausblick Seite 2

Pankreas (Anatomie) Definition: Pankreaskarzinom 22. April 2017 Pankreas (Anatomie) Definition: Das Pankreas liegt zentral im mittleren Oberbauch - retroperitoneal Vorteil und Gefahr: Große Nähe zu - Verdauungsorgane, - Nervenplexus (-geflecht), - Knotenpunkt der Gefäße Funktion: zentrale Steuerung der Verdauung und des Blutzuckerspiegels Gefahr: ● initial unbemerktes Wachstum des Krebs ● rasches Einwachsen in Gefäße in Lymphknoten, -bahnen mit Verteilung der Krebszellen Netter F, Atlas der Anatomie, Innere Organe, 2012 Seite 3

Pankreaskarzinom Anstieg der erwarteten Krebstodesfälle in Tausend 38 22. April 2017 Pankreaskarzinom Der Bauchspeicheldrüsenkrebs (Pankreaskarzinom) ist eine der selteneren Krebserkrankungen. 2,5% aller Malignome (Krebs) 5-Jahresüberlebensrate <5% 4.Häufigste Todesursache aller Krebserkrankungen. Warum: - späte Diagnosestellung - Strahlen,-Chemotherapieresistenz - zögerliche Fortschritte der klinischen Forschung Daten 2013 Anstieg der erwarteten Krebstodesfälle in Tausend 38 Pankreaskarzinom Darmkrebs 2010 39 59 2020 61 (2.häufigste nach Lungenkrebs) 40 Moskwa P, Lerch M. Pankreaskarzinom-update- 2017, 1:31-37 Seite 4

Entstehung meist aus Vorläuferläsionen (Vergleiche Polyp Darmkrebs) Pankreaskarzinom 22. April 2017 Entstehung meist aus Vorläuferläsionen (Vergleiche Polyp Darmkrebs) intraduktale Vorläufer (in den Gängen der Bachspeicheldrüse) muzinöse Vorläufer (Im Gewebe) Alle Vorläufer können zum soliden Krebs führen >95% der Vorläufer lassen sich mit den diagnostischen Möglichkeiten nicht erfassen, wie z.B IPMN (Sonografie, Endosonografie) Der Entstehungsmechanismus zu den Vorläuferzellen ist nicht geklärt ● 90% spontane Entstehung ● 10% mit erblicher Komponente familiär (sobald 2 erstgradig Verwandte ein Pankreaskarzinom aufweisen, die genetischen Komponenten sind noch nicht vollständig entschlüsselt) Moskwa P, Lerch M. Pankreaskarzinom-update- 2017, 1:31-37 Seite 5

Entstehung Das Pankreaskarzinom ist eine Erkrankung des Alters 22. April 2017 Entstehung Das Pankreaskarzinom ist eine Erkrankung des Alters ● Erkrankungsalter im median 71 Jahre ● Zunahme der Erkrankung (Demografie) Häufig spontanes Auftreten ohne Risikofaktoren Viele Risikofaktoren sind nicht bestätigt: ● Kaffee ● Alkohol ● Ernährungsgewohnheiten Seite 6

Risikofaktoren und erbliche Syndrome Pankreaskarzinom 22. April 2017 Risikofaktoren und erbliche Syndrome Risikofaktoren Relatives Risiko Rauchen 2-3 _________________________________________________________________________ Chronische Pankreatitis 2-6 ___________________________________________________________________________ Diabetes mellitus 2 Übergewicht, Inaktivität 2 Erbliche Syndrome und Gene__________________________________________________ Hereditäre Pankreatitis (SPINK1, PRSS1) 50 Familiäres atypisches multiples Muttermal- und Melanom 10-20 (FAMMM)-Syndrom (p16) Hereditäres Mamma- und Ovarialkarzinom 1-2 (BRCA1, BRCA2, PALB2) _________________________________________________________________________ __ Peutz-Jeghers Syndrom 30-40 Entstehung Moskwa P, Lerch M. Pankreaskarzinom-update- 2017, 1:31-37 Seite 7

Beschwerden (Klinik) In der Initialphase meist keine Beschwerden Pankreaskarzinom 22. April 2017 Beschwerden (Klinik) In der Initialphase meist keine Beschwerden (retroperitoneal -versteckte-Lage) unspezifisch (Blähungen Druckgefühl, Gefühl der Verdauungsbeschwerden) Der lokal fortgeschrittene oder metastasierte Tumor führt zur Symptomatik 60-70% der Krebsgeschwüre im Pankreaskopf - 50% der Fälle Beginn mit Gelbsucht (Ikterus) typische Beschwerden: - Gewichtsverlust - Übelkeit - Appetitlos, entfärbter Stuhl - Pankreatitis (Bauchspeicheldrüsenentzündung) Seite 8

Wie wird diagnostiziert Pankreaskarzinom 22. April 2017 Wie wird diagnostiziert S3 Leitlinie Pankreaskarzinom Bei schmerzlosem Ikterus und/oder typischen Beschwerden Untersuchungen zum Ausschluss Pankreaskarzinom Bildgebende Verfahren, Teil 1 Sonografie (transabdominell): Der Ultraschall erstellt Bilder an den verschiedenen Gewebezonen Mit heutigen High-End-Geräten - exzellente Auflösung - hohe diagnostische Sicherheit - Mangel: luftgefülltes Duodenum, Magenblase sehr adipöse Bauchdecken Beurteilung eingeschränkt Endosonografie: höchste diagnostische Treffsicherheit invasives Verfahren Seufferlein T et al. exokrines Pankreaskarzinom. Z Gastroenterol. 2013 ;51:1395-440. Seite 9

Wie wird diagnostiziert Pankreaskarzinom 22. April 2017 Wie wird diagnostiziert Bildgebende Verfahren Teil 2 Computertomografie (Röntgenstrahlen) Sehr gute Darstellung einschließlich Bezug zu Gefäße, Lymphknoten, umgebender Organe Magnetresonanztomografie Bessere Auflösung der Weichteile (keine Röntgenstrahlen) -MRCP Darstellung der Pankreas- u. Gallegänge Seufferlein T et al. exokrines Pankreaskarzinom. Z Gastroenterol. 2013 ;51:1395-440. Seite 10

Wie wird diagnostiziert Pankreaskarzinom 22. April 2017 Wie wird diagnostiziert Bildgebende Verfahren Teil 3 ERCP (endoskopisch retrograde Cholangiopankreatografie) Ziel: - Eröffnung der Gallewege - Pankreasgangdarstellung auf Grund der anderen Verfahren selten durchgeführt (erhöhte Gefahr eine Pankreatitis) Seufferlein T et al. exokrines Pankreaskarzinom. Z Gastroenterol. 2013 ;51:1395-440. Seite 11

Wie wird diagnostiziert Pankreaskarzinom 22. April 2017 Wie wird diagnostiziert Laboruntersuchung: unspezifisch: - Anämie, Hb erniedrigt Gallewege eingeengt: -Galle-,Leberwerte erhöht: Bilirubin, GGT, GOT, GPT Tumormarker: CA 19-9 CAVE: - Erhöhung bei Leberzirrhose, Cholangitis, Pankreatitis - eignet sich nicht als Suchparameter. Sinnvoll nach stattgehabter Resektion/ Chemotherapie zur Verlaufskontrolle Selten: CA 19-9 >1.000 U/l, Ggf. Laparoskopie zur Prüfung der Resektabilität Seufferlein T et al. exokrines Pankreaskarzinom. Z Gastroenterol. 2013 ;51:1395-440. Seite 12

Wie wird diagnostiziert Pankreaskarzinom 22. April 2017 Wie wird diagnostiziert Histologie (feingeweblicher Nachweis/ Beweis des Krebs): Tumore, die prinzipiell operiert werden müssen/sollen nicht punktiert werden - Ultraschall/Endosonografie: Feinnadelpunktion Zwingende Punktion: - metastasiert, inoperabel vor Chemotherapie - Klärung einer Metastase bei bekanntem Malignom in der Vorgeschichte Metaplasie Progess zu invasiven Karzinom M Seufferlein T et al. exokrines Pankreaskarzinom. Z Gastroenterol. 2013 ;51:1395-440. Seite 13

Chirurgischer Ansatz: zur Zeit der einzige kurativ/heilende Ansatz Pankreaskarzinom 22. April 2017 Therapie: Chirurgischer Ansatz: zur Zeit der einzige kurativ/heilende Ansatz Großer chirurgischer Eingriff, Kausch-Whipple Operation (Duodenopankreatektomie) Komplikationen: - Fisteln, Blutungen, Anastomoseninsuffizienzen - Mortalität: 3- 5% RO-Resektion angestrebt: laut Pathologe/ Chirurg der gesamte Tumor mit Sicherheitsabstand entfernt - 5-Jahresüberleben: ca. 15% Seufferlein T et al. exokrines Pankreaskarzinom. Z Gastroenterol. 2013 ;51:1395-440. Moskwa P, Lerch M. Pankreaskarzinom-update- 2017, 1:31-37 Seite 14

Chirurgischer Therapieansatz Pankreaskarzinom 22. April 2017 Chirurgischer Therapieansatz Eine erfolgreiche Resektion mit einer anschließenden adjuvanten Chemotherapie erhöht die Überlebensrate: 5-Jahresüberlebensrate von ca. 15% auf 25% Trotz Fortschritte in der Chirurgie konnte die 5-Jahresüberlebensrate mit dieser Behandlungsmethode in den letzten 3 Dekaden nicht signifikant verbessert werden Seufferlein T et al. exokrines Pankreaskarzinom. Z Gastroenterol. 2013 ;51:1395-440. Moskwa P, Lerch M. Pankreaskarzinom-update- 2017, 1:31-37 Seite 15

Chemotherapie S3 Leitlinie Pankreaskarzinom Therapie 22. April 2017 Chemotherapie S3 Leitlinie Pankreaskarzinom Therapie Mediane Lebenserwartung (Monate) Patienten best supportive care 5 Chemotherapie mit Gemcitabin 6 Chemotherapie mit Gemcitabin + Capecitabin 7 Chemotherapie mit Gemcitabin + Nab-Paclitaxel 9 Chemotherapie mit Gemcitabin + Erlotinib 10 Chemotherapie mit FOLFIRINOX 11 Resektion ohne adjuvante Chemotherapie 16 Resektion mit adjuvanter Chemotherapie 23 Seufferlein T et al. exokrines Pankreaskarzinom. Z Gastroenterol. 2013 ;51:1395-440. Seite 16

Chemotherapie S3 Leitlinie Pankreaskarzinom 22. April 2017 Chemotherapie S3 Leitlinie Pankreaskarzinom Chemotherapie mit FOLFIRINOX (Folsäure, 5-FU, Irinotecan, Oxaliplatin) -bisher wirksamste Polychemotherapie, Ansprechrate ca.32% Viele neue Chemotherapeutika, einschließlich Biologika wurden getestet -Tyrosinkinaseinhibitor Erlotinib zeigte Erfolg Fazit: Insgesamt geringes Ansprechen auf Chemotherapeutika Chemotherapie Seite 17

Strahlentherapie S3 Leitlinie Pankreaskarzinom 22. April 2017 Strahlentherapie S3 Leitlinie Pankreaskarzinom Das Pankreaskarzinom ist einer der am wenigsten strahlensensiblen Krebsarten Deutschland: Skelett und/oder Hirnmetastasen Sequentielle Radio-Chemotherapie kann erwogen werden Seite 18

Pankreaskarzinom 22. April 2017 Fazit Pankreas zentral im oberen Mittelbauch (wichtiges Verdauungsorgan) - abdomineller Knotenpunkt (Nerven, LK, Gefäße) Pankreaskarzinom in der kurativen Initialphase ohne Beschwerden Diagnose meist zu spät Diagnosestellung über Ultraschall, CT, Punktion Trotz bedingter Erfolge Chirurgie (Kausch-Whipple Operation) Poly-Chemotherapie Pankreaskarzinom, schlechteste Prognose von soliden Tumoren -frühe Phase Mikrometastasen, Infiltration entlang Nervenscheiden Seite 19

Zukunftsperspektiven Pankreaskarzinom 22. April 2017 Zukunftsperspektiven ULM SFB Pankreaskarzinom 1996- 2009 Prof. Dr. Guido Adler Forschungslehrstühle: Prof. Dr. Roland Schmid TU re. der Isar Prof. Dr. Thomas Gress Universität Marburg Prof. Dr. Thomas Seufferlein, Universität Ulm Prof. Dr. Volker Ellenrieder, Universität Göttingen Prof. Dr. Patrik Michel, Universität Halle Seite 20

Zukunftsperspektiven Pankreaskarzinom 22. April 2017 Zukunftsperspektiven Ansätze: Apoptoseresistenz Die Krebszelle des Pankreaskarzinoms ist extrem widerstandsfähig - Zelltod (Apoptose) tritt nicht ein Signalmechanismen in der Zelle aktivieren, dass eine Sensibilisierung der Krebszelle für den Zelltod eintritt Oncolytischer Adenovirus: - Virus bringt die Geninformation in die Krebszelle Seite 21

Zukunftsperspektiven Zellzerfall/-giftigkeit der Viren Pankreaskarzinom 22. April 2017 Zukunftsperspektiven A) Direkte Zerstörung der Zelle durch das Virus B) Aktivierung des Immunsystems, die Virus beladenen Krebszellen zu zerstören Schwierigkeiten: - Virus wird vor Erreichen der Zelle abgetötet - schwere Immunreaktion (lebensbedrohlich) Zellzerfall/-giftigkeit der Viren Infektion Vermehrung der Viren mit Zellzerfall Seite 22

Gewebekomplexität des Pankreaskarzinoms 22. April 2017 Gewebekomplexität des Pankreaskarzinoms Forschungsmodell Prof. P. Michl, Universitätsklinik Halle Seite 23

Inaktivierung der Immunzellen mit Pankreaskarzinom 22. April 2017 Inaktivierung der Immunzellen mit liposomal clodronate reduziert die Metastasierung (Tochtergeschwülste) Metastases per organ: CD68 IHC - liver Leberfilia 60 Clodronate-Liposomes 40 % Mice with metastases Number of metastases 20 PBS-Liposomes Lungenfilia Liver Liver Lung Lymphn. Lung Lymphn. CD68+ cells/ HPF Clodronate-Liposomes PBS-Liposomes Clodro-Lip. PBS-Lip. Griesmann et al. in GUT 2016 Seite 24

Zukunft Der Mensch muß bei dem Glauben verharren, Pankreaskarzinom 22. April 2017 Zukunft Gezielte „Heilung“ des Pankreaskarzinoms (Verhindern der mit dem Tod endenden Ausbreitung des Krebs) - Genetik - Immunantwort (Virus als Träger) - Signalabläufe in der Zelle (Zelltod herbeiführen) - Krebsumgebende Bindegewebe erlaubt keine Metastasierung/ Wachstum Die letzten 3 Dekaden brachten keine wesentliche Verbesserung in der Behandlung des Pankreaskarzinoms in der Klinik. Die Forschung war nicht untätig. Die Ergebnisse der Therapie in 1-2 Dekaden werden vielversprechend sein Der Mensch muß bei dem Glauben verharren, daß das Unbegreifliche begreiflich sei; er würde sonst nicht forschen. Johann Wolfgang von Goethe Alle großen Entdeckungen werden von Menschen gemacht, bei denen das Gefühl der Vernunft vorauseilt. Seite 25

VIELEN DANK FÜR IHRE AUFMERKSAMKEIT! Seite 26

Pankreaskarzinom Anker et al., N Engl J Med 2009;361:2436–2448 22. April 2017 Anker et al., N Engl J Med 2009;361:2436–2448 Seite 27