Formen der Hormontherapie

Formen der Hormontherapie: Übersicht Chirurgische Kastration Neue Entwicklungen Östrogene Maximale Androgenblockade Hormontherapie LHRH-Agonisten Androgen-Synthese-Inhibitor LHRH-Antagonisten Die Abbildung zeigt die verschiedenen Formen der Hormontherapie (LHRH-Agonisten, chirurgische Kastration, Östrogene, steroidale Antiandrogene, nicht-steroidale Antiandrogene, Androgen-Synthese-Inhibitor, LHRH-Antagonisten, maximale Androgenblockade), die in diesem Vortrag thematisiert werden, sowie einen Hinweis auf mögliche Neuentwicklungen. Steroidale Antiandrogene Nicht-steroidale Antiandrogene 2

Nicht-steroid. Antiandrogene Therapie Wirkung Vorteil Nachteil Stellenwert LHRH- Agonisten (Leuprorelin-, Buserelin-, Triptorelin-, Goserelin-, Histrelin- Acetat als 1-/2-/3-,6- oder 12-Monatsdepot) - Rezeptor-Down-Regulation: Negativer Feedback- Mechanismus zwischen Hoden, Hypophyse und Hypothalamus  Testosteron  - Kastrationsniveau nach 3–4 Wochen - Gute Verträglichkeit - Langzeitdaten verfügbar - Intermittierende Therapie möglich - Therapiekosten (höher als bei Orchiektomie) - Ggf. Flare-Up- Prophylaxe Gold-Standard LHRH- Antagonisten (Degarelix, Abarelix) - Direkte Blockade des LHRH- Rezeptors an Hypophyse  Testosteron  - Kein „Flare-Up“ - Höhere Kosten Vermehrt lokale Irritationen und allergische Reaktionen Nur als 1M-Depot Keine Langzeitdaten  z. Zt. kein klinisch relevanter Vorteil erkennbar Nicht-steroid. Antiandrogene (Flutamid, Bicalutamid) - Ausschließliche Blockade der Androgen-Rezeptoren  LH-Sekretion   Testosteron  - Testosteron bleibt bei 70–80 % erhalten  Libido, körperl. Aktivität… - Gynäkomastie, Nausea, Diarrhoe, Leberfunktionsstörung Primär in der Kombinationstherapie, eingeschränkte Empfehlung zur Monotherapie Steroidale Antiandrogene (Cyproteronacetat) - Blockade des Androgen- Rezeptors - Gestagene Wirkung: Hemmung der Gonadotropine  Testosteron  - Kürzeres progressions- freies Überleben vs. LHRH-Agonisten - Leberfunktionsstörung - Libidoverlust, erektile Dysfunktion Reservepräparat (wenn sich die Behandlung mit LHRH-Agonisten oder der operative Eingriff als unzureichend erwiesen haben oder kontraindiziert sind) Chirurgische Kastration - Subkapsuläre Orchiektomie - Kastrationsniveau nach 3–12 Stunden  Testosteron  - Kostengünstig - Unabhängig von Compliance - Irreversibel (keine IAD) - Operativer Eingriff - Psychische Belastung Seltene Anwendung Östrogene (Diethylstilbestrol (DES)) - Negative Rückkopplung auf hypophysäre LH-Sekretion  Testosteronsekretion aus Leydig-Zellen   Testosteron  - Deutlich erhöhtes Risiko thromboembolischer und kardiovaskulärer Komplikationen Heute obsolet in der Anwendung der primären Hormontherapie Die Tabelle zeigt Wirkung, Vorteile, Nachteile und den Stellenwert der einzelnen Substanzklassen auf einen Blick.

Formen der primären Hormontherapie: LHRH-Agonisten (I) Wirkstoffe Leuprorelin-, Buserelin-, Triptorelin-, Goserelin-, Histrelin- Acetat (verfügbar als 1/2/3- und 6-Monats-Depotspritzen oder als 12-Monats-Implantat) Wirkprinzip Senkung des Testosterons auf Kastrationsniveau durch Rezeptor-Down-Regulation Negativer Feedback-Mechanismus zwischen Hoden, Hypophyse und Hypothalamus Effektivität Gleich der Orchiektomie Kastrationsniveau nach 3–4 Wochen Kein Hinweis auf Überlegenheit eines LHRH-Analogons Im Folgenden werden die einzelnen Formen der primären Hormontherapie vorgestellt.   Dieses Slide zeigt Wirkstoffe, Wirkprinzip und Effektivität der LHRH-Agonisten, die den Gold-Standard bei der Hormontherapie darstellen. Stellenwert der LHRH-Agonisten: Gold-Standard

Wirkmechanismus von LHRH-Agonisten Hypothalamus LHRH-Agonist LHRH Feedback Hypophyse Down- Regulation LH FSH LHRH-Agonisten hemmen die Testosteronproduktion durch Blockade von LHRH-Rezeptoren der Hypophyse und wirken über einen negativen Feedback-Mechanismus zwischen Hoden, Hypophyse und Hypothalamus. â Testosteron Testes Prostata 5

Rezeptor-Down-Regulation durch LHRH-Agonisten Initial: Stimulation Natürliches LHRH LHRH- Agonist Gesteigerte Sekretion von LH und FSH (Flare-up) Initial: Stimulation Zellmembran Rezeptorverlust = Down-Regulation Natürliches LHRH Später: Suppression LHRH-Agonisten führen initial zur Stimulation der LHRH-Rezeptoren und somit zu einer gesteigerten Sekretion von LH und FSH (Flare-up). Dies führt später zu einem Rezeptorverlust, der sogenannten Rezeptor-Down-Regulation. Nach 3–4 Wochen kommt es zur erniedrigten LH- und FSH-Sekretion und somit zur Testosteronsuppression. LHRH- Agonist Später: Suppression Erniedrigte Sekretion von LH und FSH Zellmembran 6

Formen der primären Hormontherapie: LHRH-Agonisten (II) Neben- wirkungen Hitzewallungen Libidoverlust Lokale Reaktion an Injektionsstelle Bei Langzeitbehandlung sollten geeignete Gegenmaßnahmen gegen mögliche Spätfolgen (z. B. Knochenmineralverlust, CV-Risiko) ergriffen werden. Nachteile Therapiekosten höher als chirurgische Kastration Ggf. Flare-up-Prophylaxe mit Antiandrogenen notwendig Die Nebenwirkungen einer durch LHRH-Agonisten verursachten Testosteronsuppression sind bekannt. Wichtig in diesem Zusammenhang ist ein gutes Nebenwirkungs-Management, d. h. den Patienten darauf hinzuweisen, dass er sich durch eine Veränderung des Lebensstils langfristig schützen kann.   Das Thema Nebenwirkungen wird ausführlich im Kapitel „Nebenwirkungen und Nebenwirkungs-Management“ bearbeitet.    Stellenwert der LHRH-Agonisten: Gold-Standard

Formen der primären Hormontherapie: LHRH-Agonisten (III) Vorteile Gute Verträglichkeit, Langzeitdaten verfügbar Psychischer Vorteil vs. Orchiektomie Intermittierende Therapie möglich Individuelle Therapieschemata möglich (6-Monats-Depot äquieffektiv zu 3-Monats-Depot) 3- und 6-Monats-Depots mit der höchsten Patientenakzeptanz Die Vorteile von LHRH-Agonisten sind vielfältig: Von guter Verträglichkeit und Verfügbarkeit von Langzeitdaten über den psychischen Vorteil gegenüber der Orchiektomie bis hin zur Möglichkeit, den Patienten individuell zu therapieren (intermittierende Therapie, 1- ,3- oder 6-Monats-Depot). Stellenwert der LHRH-Agonisten: Gold-Standard

Formen der primären Hormontherapie: LHRH-Antagonisten Wirkprinzip Direkte Blockade des LHRH-Rezeptors an Hypophyse Vorteil Kein Flare-Up (klinische Relevanz?) Effektivität Äquieffektiv zu Leuprorelin Nachteile Verschiedene Dosierungen notwendig (Initialdosis  Erhaltungsdosis) Lokale Irritationen ca. 40 % Anaphylaktische Reaktionen Langzeitdaten fehlen Kosten höher als LHRH-Agonist Nur als 1M-Depot verfügbar LHRH-Antagonisten wirken über die direkte Blockade des LHRH-Rezeptors an der Hypophyse. Daraus resultiert, dass es hier keinen Flare-up gibt. Ob dies ein klinisch relevanter Vorteil ist, ist jedoch unklar. LHRH-Antagonisten gelten als äquieffektiv zu Leuprorelinacetat. Übermäßig häufige lokale Irritationen sowie anaphylaktische Reaktionen, schwierige Dosierungsschemata, fehlende Langzeitdaten und hohe Kosten lassen momentan keinen klinisch relevanten Vorteil erkennen. Momentan kein klinisch relevanter Vorteil erkennbar

Formen der primären Hormontherapie: Antiandrogene Zwei Gruppen Nicht-steroidale Antiandrogene (NSA) Flutamid Bicalutamid Steroidale Antiandrogene (SA) Cyproteronacetat Megesterolacetat Bei den Antiandrogenen gibt es zwei Gruppen: Nicht-steroidale Antiandrogene (NSA): Flutamid/Bicalutamid Steroidale Antiandrogene (SA): Cyproteronacetat/Megesterolacetat

Formen der primären Hormontherapie: nicht-steroidale Antiandrogene (NSA) (I) Wirkprinzip Ausschließliche Wirkung auf Androgenrezeptoren, auch am Hypothalamus Vermehrte LH-Sekretion Testosteronanstieg Wirkstoffe Flutamid (3 x 250 mg) oder Bicalutamid (50 mg bei CAB oder 150 mg/Monotherapie) Primär in der Kombinationstherapie Nicht-steroidale Antiandrogene wirken ausschließlich auf Androgenrezeptoren, auch am Hypothalamus. Dies führt zu vermehrter LH-Sekretion und zu einem konsekutiven Testosteronanstieg.

Formen der primären Hormontherapie: nicht-steroidale Antiandrogene (NSA) (II) Vorteile Testosteron bleibt bei 70–80 % erhalten  Libido, körperliche Aktivität etc. Nachteile Gynäkomastie (66 %–73 % der Patienten) Monotherapie: vor Beginn der Behandlung Radiatio der Mamma (1 x 10 oder 3 x 5 Gy innerhalb einer Woche) Nausea, Diarrhoe, Leberfunktionsstörungen Eingeschränkte Empfehlung zur Monotherapie Vorteil der Therapie mit nicht-steroidalen Antiandrogenen ist der Erhalt von Testosteron bei 70–80 % der Patienten, wodurch die Libido, die körperliche Aktivität etc. zunächst wenig beeinflusst werden. Hauptnebenwirkung ist die Gynäkomastie, aber auch Übelkeit, Diarrhoe und Leberfunktionsstörungen treten auf. Nicht-steroidale Antiandrogene werden nur eingeschränkt zur Monotherapie empfohlen, ihr Einsatz liegt primär in der Kombinationstherapie. Mc Leod et al., BJU Int 2006; 97: 247–254 Iversen et al., BJU Int 2001; 87: 47–56 Wirth et al., J Urol 2002; 168: 429–435

Formen der primären Hormontherapie: steroidale Antiandrogene (SA) Wirkprinzip Direkte Bindung an AR Gestagene Wirkung: Hemmung des Gonadotropins = Senkung des Testosterons Wirkstoffe Cyproteronacetat (Megestrolacetat) Neben- wirkungen Leberfunktionseinschränkung Die zweite Gruppe der Antiandrogene, die steroidalen Antiandrogene, wirken durch direkte Bindung an Androgenrezeptoren. Durch eine gestagene Wirkung entsteht eine Hemmung des Gonadotropins, was zu einer Senkung des Testosterons führt. Wichtigster Wirkstoff ist Cyproteronacetat, die wichtigste Nebenwirkung ist die Leberfunktionseinschränkung. Insgesamt gelten die steroidalen Antiandrogene als Reservepräparate, die eingesetzt werden, wenn sich LHRH-Agonisten oder der operative Eingriff als unzureichend erwiesen haben oder kontraindiziert sind. Reservepräparat (wenn sich die Behandlung mit LHRH-Analoga od. der operative Eingriff als unzureichend erwiesen haben od. kontraindiziert sind)

Formen der primären Hormontherapie: chirurgische Kastration Technik Subkapsuläre Orchiektomie Vorteile Kostengünstig Unabhängig von Compliance Nachteile Irreversibel (keine intermittierende ADT möglich) Operativer Eingriff Psychische Belastung Bei Langzeitbehandlung sollten geeignete Gegenmaßnahmen gegen mögliche Spätfolgen (z. B. Knochenmineralverlust, CV-Risiko) ergriffen werden. Effektivität Kastrationsniveau nach 3–12 Stunden Heute nur noch selten angewandt wird die chirurgische Kastration. Sie ist zwar kostengünstig und unabhängig von der Compliance, aber die psychische Belastung, das Risiko des operativen Eingriffs und die Irreversibilität sind die größten Nachteile gegenüber der Standard-Therapie mit LHRH-Agonisten. Insgesamt heute nur sehr selten angewandt 14

Formen der primären Hormontherapie: Östrogene Wirkstoff Diethylstilbestrol (DES) Wirkprinzip Negative Rückkopplung auf hypophysäre LH-Sekretion Reduktion der Testosteronsekretion aus Leydig-Zellen Effektivität Gleich der Orchiektomie Nachteile Deutlich erhöhtes Risiko thromboembolischer und kardiovaskulärer Komplikationen Obsolet in der primären Hormontherapie ist heute die Therapie mit Östrogenen, die durch eine negative Rückkopplung auf die hypophysäre LH-Sekretion zu einer Reduktion der Testosteron-Sekretion aus Leydig-Zellen führen. Die Effektivität ist zwar gleich der Orchiektomie, das Risiko thromboembolischer und kardiovaskulärer Komplikationen ist jedoch deutlich erhöht. Insgesamt heute obsolet in der primären HTx 15

Formen der primären Hormontherapie: maximale Androgenblockade (MAB) MAB = Antiandrogen, kombiniert mit LHRH-Agonist oder LHRH-Antagonist oder Orchiektomie Datenlage Publiziert in ca. 30 Studien zu Mono vs. MAB Metaanalysen Geringer Vorteil bei progressionsfreiem und PCa-spezifischem Überleben, wenn NSA + LHRH-Agonist vs. SA + LHRH-Agonist Achtung: signifikant höheres NW-Profil EAU-Leitlinie 2014 Keine generelle Empfehlung zur MAB Eine weitere Form der primären Hormontherapie ist die maximale Androgenblockade (auch komplette Androgenblockade genannt). Der Einsatz ist jedoch umstritten, da es durch die Kombination eines Antiandrogens mit einem LHRH-Agonisten, einem LHRH-Antagonisten oder der Orchiektomie zwar einen geringen Vorteil bezüglich des progressionsfreien und PCa-spezifischen Überlebens gibt, allerdings bei einem signifikant höheren Nebenwirkungs-Profil. SA = steroidales Antiandrogen NSA = nicht-steroidales Antiandrogen

Einfache Androgenblockade Maximale Androgenblockade Einfache versus maximale Androgenblockade LHRHa oder Orchiektomie + Antiandrogene LHRHa oder Orchiektomie Hemmung der Testosteron-produktion in den Testes (80–90 %) + Rezeptorblockade und Hemmung der Testosteronproduktion in der Nebennierenrinde (10–20 %) Hemmung der Testosteron-produktion in den Testes (80–90 % des Gesamt-Testosterons) Die Abbildung stellt einfache und maximale Androgenblockade gegenüber. Auf der linken Seite steht in grün die einfache Androgenblockade mit LHRH-Agonisten oder Orchiektomie, die zu einer Hemmung der Testosteronproduktion in den Testes (80–90 % des Gesamt-Testosterons) führt. Auf der rechten Seite in blau ist die maximale Androgenblockade abgebildet, bei der durch die Kombination eines LHRH-Agonisten oder Orchiektomie mit Antiandrogenen neben der Testosteronproduktion in den Testes auch die Produktion in der Nebennierenrinde gehemmt ist und zusätzlich die Androgenrezeptoren blockiert werden. Einfache Androgenblockade Maximale Androgenblockade