Inhalt Androgeninsensitives (AIPCa) und kastrationsresistentes (CRPCa) PCa Hormonresistenz-Mechanismen Sekundäre Hormonmanipulation Leitlinien zur Erstlinientherapie.

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1 Medikamentöse Therapie des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (CRPCa)

2 Inhalt Androgeninsensitives (AIPCa) und kastrationsresistentes (CRPCa) PCa Hormonresistenz-Mechanismen Sekundäre Hormonmanipulation Leitlinien zur Erstlinientherapie bei asymptomatischen und symptomatischen Patienten Leitlinien zur Zweitlinientherapie Rolle der Aufrechterhaltung der LHRHa-Therapie bei CRPCa Medikamentöse Therapieoptionen Docetaxel Cabazitaxel Abirateron Enzalutamid Sipuleucel-T Alpharadin Ausblick/Substanzen in klinischer Entwicklung

3 AIPC und CRPCa: Definitionen
Androgeninsensitives Prostatakarzinom (AIPC) Kein Ansprechen mehr auf primären Androgenentzug Testosteronwert (T) messen!!! Denn: additive sekundäre Hormontherapie wirksam (wenn Testosteron nicht im Kastrationsbereich) Kastrationsresistentes Prostatakarzinom (CRPCa) Konsekutiver PSA-Anstieg (im Abstand von 1 Woche 3-malig nachgewiesen) trotz Testosteronwerten im Kastrationsbereich Kein Ansprechen mehr auf primäre und sekundäre Hormontherapie Man spricht vom androgeninsensitiven Karzinom, wenn der Tumor nicht mehr auf den primären Androgenentzug anspricht. Wenn der Testosteronwert bei steigendem PSA-Wert nicht mehr im Kastrationsbereich liegt, ist die sekundäre HT in der Regel wirksam. Bei einem konsekutiven PSA-Anstieg trotz Testosteronwerten im Kastrationsbereich spricht man vom kastrationsresistenten Karzinom, welches – unter Beibehaltung der LHRH-Analoga-Therapie – mit Chemotherapie, Abirateron oder Enzalutamid behandelt werden kann. EAU Guideline 2014

4 Kastrationsresistentes PCA (CRPCa)
Definition des CRPCa1: Testosteron auf Kastrationsniveau (< 50 ng/dl oder < 1,7 nmol/l) Drei konsekutive PSA  im Abstand von 1 Woche PSA  50 % über PSA-Nadir mit einem PSA > 2 ng/ml Antiandrogenentzug für mind. 4 Wochen (Flutamid) bzw. für mind. 6 Wochen (Bicalutamid) bzw. eine sekundäre Hormontherapie-Maßnahme PSA-Progress trotz aufeinander folgender hormoneller Manipulationen Progression oder Erscheinen von zwei oder mehr Knochen- oder Weichteilmetastasen (gemäß RECIST) heterogene Erkrankung  individualisierte Therapie Die EAU Guidelines 2014 definieren das kastrationsresistente Prostatakarzinom wie folgt: Testosteron-Serumkonzentration unter medikamentöser Kastration < 50 ng/dl oder < 1,7 nmol/l) Drei aufeinander folgende Anstiege des PSA-Wertes in jeweils wöchentlichem Abstand gemessen, mit letztlich PSA > 50 % über Nadir und einem PSA-Wert > 2 ng/ml Antiandrogenentzug für mindestens 4 Wochen bei Flutamid bzw. für mindestens 6 Wochen bei Bicalutamid. Entweder ein Antiandrogenentzug oder eine sekundäre Hormontherapie sollten durchgeführt worden sein, um die Kriterien bei Patienten unter maximaler Androgenblockade bzw. unter stufenweiser Sekundärhormontherapie nach PSA-Progress bei LHRHa-Behandlung zu erfüllen. Progression oder Erscheinen von zwei oder mehr Knochen- oder Weichteilmetastasen unter Verwendung der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST). Das heterogene Bild des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms verdeutlicht die Notwendigkeit einer auf den jeweiligen Patienten abgestimmten Therapie. EAU Guideline 2014

5 Hormonresistenz-Mechanismen
Klonale Selektionstheorie (= Selektion primär hormoninsensibler Zellen) Mutation des Androgenrezeptors (= veränderte Affinität des Rezeptors auf Antiandrogene) Androgenrezeptordichte im androgenarmen Milieu erhöht (= höhere Empfindlichkeit auch auf minimale Androgenmengen) Es gibt verschiedene Mechanismen, die zur Kastrationsresistenz führen: die klonale Selektionstheorie, die Mutation des Androgenrezeptors oder eine Erhöhung der Androgenrezeptordichte im androgenarmen Milieu. 5

6 Hormontherapie: androgeninsensitives/ kastrationsresistentes PCa
PSA-Anstieg PSA-Anstieg Androgeninsensitiver Patient: T nicht im Kastrationsbereich  sekundäre Hormonmanipula tion + LHRH-Analoga PSA/PCa-Kontrolle Biochemisch Asymptomatisch Symptomatisch Klinische Metastasen T O D Mo M M+ 24+ Monate Auch für das kastrationsresistente Prostatakarzinom besteht weiter die Indikation zur Hormontherapie. In Abhängigkeit von der Art des Progresses (weißer Pfeil) und vom Status der Metastasierung wird das LHRH-Analogon im Rahmen der sekundären Hormontherapie oder in Kombination mit der Chemotherapie eingesetzt. Es ist nicht bekannt, wie sich ein Absetzen des LHRH-Analogon auf den Krankheitsverlauf auswirkt. “Beinahe alle Folgebehandlungen wurden bei Männern mit anhaltender Androgen-Suppression untersucht, die bei diesen Patienten deshalb unbegrenzt fortgesetzt werden sollte” (EAU guideline 2014, S. 156, Absatz 204) 24–52 Monate 5–28 Monate Im Mittel 8 Jahre bis zur Metastasierung* T = Testosteron im Serum S3-Leitlinie 2014 *Pound CR et al. JAMA 1999; 281: 1591–1597 6

7 Hormontherapie: androgeninsensitives/ kastrationsresistentes PCa
T O D Biochemisch Asymptomatisch Symptomatisch Klinische Metastasen 24+ Monate Mo M M+ 24–52 Monate 5–28 Monate Asymptomatisch/gering symptomatisch: Therapieoptionen unter Aufrechterhaltung der ADT: Bevorzugte Empfehlung: Abwartendes Vorgehen Bei Therapieumstellung: Abirateron als bevorzugte Option Enzalutamid* CTx mit Docetaxel als mögliche Option Sipuleucel-T als mögliche Option (Empfehlungsgrad A, LoE 1+) Therapieoptionenen bei asymptomatischem/gering symptomatischem kastrationsresistentem Prostatakarzinom unter Aufrechterhaltung der Androgendeprivationstherapie: Bevorzugte Empfehlung: Abwartendes Vorgehen Bei Therapieumstellung: Abirateron als bevorzugte Option Enzalutamid* CTx mit Docetaxel als mögliche Option Sipuleucel-T als mögliche Option (Empfehlungsgrad A, LoE 1+) * Gemäß Zulassungserweiterung im Dezember 2014 / keine Empfehlung in der S3-Leitline Version 3 vom September 2014 CTx = Chemotherapie T = Testosteron im Serum ADT = Androgendeprivationstherapie S3-Leitlinie 2014 * Gemäß Zulassungserweiterung im Dezember 2014 / keine Empfehlung in der S3-Leitline Version 3 vom September 2014 7

8 Hormontherapie: androgeninsensitives/ kastrationsresistentes PCa
T O D Biochemisch Asymptomatisch Symptomatisch Klinische Metastasen 24+ Monate Mo M M+ 24–52 Monate 5–28 Monate Erstlinientherapie symptomatischer Patienten unter Aufrechterhaltung der ADT : Chemotherapie mit Docetaxel Enzalutamid* Abirateron Radionuklidtherapie mit Radium-223 bei ossärer Metastasierung Kombination von 1. bis 3. mit Bisphosphonaten oder Denosumab bei ossärer Metastasierung (Empfehlungsgrad A, LoE 1+) Erstlinientherapie symptomatischer Patienten unter Aufrechterhaltung der ADT : Chemotherapie mit Docetaxel Enzalutamid* Abirateron Radionuklidtherapie mit Radium-223 bei ossärer Metastasierung Kombination von 1. bis 3. mit Bisphosphonaten oder Denosumab bei ossärer Metastasierung (Empfehlungsgrad A, LoE 1+) * Gemäß Zulassungserweiterung im Dezember 2014 / keine Empfehlung in der S3-Leitline Version 3 vom September 2014 ADT = Androgendeprivationstherapie S3-Leitlinie 2014 * Gemäß Zulassungserweiterung im Dezember 2014 / keine Empfehlung in der S3-Leitline Version 3 vom September 2014 8

9 Hormontherapie: androgeninsensitives/ kastrationsresistentes PCa
T O D Biochemisch Asymptomatisch Symptomatisch Klinische Metastasen 24+ Monate Mo M M+ 24–52 Monate 5–28 Monate Zweitlinientherapie unter Aufrechterhaltung der ADT: Abirateron Enzalutamid Cabazitaxel Radionuklidtherapie mit Radium-223 bei ossärer Metastasierung Kombination von mit Bisphosphonaten oder Denosumab bei ossärer Metastasierung (Empfehlungsgrad A, LoE 1+) Zweitlinientherapie unter Aufrechterhaltung der ADT: Abirateron Enzalutamid Cabazitaxel Radionuklidtherapie mit Radium-223 bei ossärer Metastasierung Kombination von mit Bisphosphonaten oder Denosumab bei ossärer Metastasierung (Empfehlungsgrad A, LoE 1+) ADT = Androgendeprivationstherapie S3-Leitlinie 2014 * Gemäß Zulassungserweiterung im Dezember 2014 / keine Empfehlung in der S3-Leitline Version 3 vom September 2014 9

10 (Antiandrogen/LHRH/Orchiektomie) Therapieoptionen CRPCa
Sekundäre Hormonmanipulation: therapeutische Optionen bei PSA-Progress nach initialer HT Monotherapie (Antiandrogen/LHRH/Orchiektomie) Ergänzung auf MAB LHRH-Agonist/-Antagonist/ Orchiektomie Austausch des Antiandrogens Hochdos. nicht-steroidales Antiandrogen Absetzen des Antiandrogens  Antiandrogen-Withdrawal-Effekt Ketoconazol/Hydrocortison Estramustinphosphat Bei PSA-Progress unter Hormontherapie wird zunächst eine Ergänzung auf die maximale oder komplette Androgenblockade vorgenommen. In einem nächsten Schritt kann entweder das Antiandrogen ausgetauscht und in einem späteren Schritt abgesetzt werden, um den Antiandrogen-Withdrawal-Effekt für einige Monate auszunutzen, oder das Antiandrogen wird sofort abgesetzt, ohne vorherigen Austausch. Als nächstes bieten sich wieder zwei Möglichkeiten: die Therapie mit Ketoconazol und Cortison, gefolgt von weiteren Therapieoptionen, wie etwa Abirateron, Enzalutamid, Sipuleucel-T, Alpharadin oder Docetaxel (unter Beibehaltung der Hormontherapie). Therapieoptionen CRPCa HT = Hormontherapie mCRPCa = metastasiertes, kastrationsresistentes Prostatakarzinom MAB = maximale Androgenblockade CTx = Chemotherapie 10 * Erwartete Zulassung gemäß US-Zulassung

11 S3-Leitlinie 2014 zur Erstlinientherapie: asymptomatische Patienten
Patienten mit kastrationsresistenter, asymptomatischer oder gering symptomatischer, progredienter Erkrankung ohne bildgebenden Nachweis von Metastasen soll ein abwartendes Vorgehen unter Beibehaltung der Androgendeprivation angeboten werden. Empfehlungsgrad A, LoE 4 Patienten mit metastasierter, kastrationsresistenter, asymptomatischer oder gering symptomatischer und progredienter Erkrankung unter Androgendeprivation kann unter Aufklärung über Nutzen und Nebenwirkungen eine Umstellung der Behandlung angeboten werden. Die spezifischen Voraussetzungen und Nebenwirkungen der Therapien sollen dabei berücksichtigt werden. Empfehlungsgrad 0, LoE 4 Patienten mit kastrationsresistenter, asymptomatischer oder gering symptomatischer, progredienter Erkrankung ohne bildgebenden Nachweis von Metastasen soll ein abwartendes Vorgehen unter Beibehaltung der Androgendeprivation angeboten werden (Empfehlungsgrad A, LoE 4). Patienten mit metastasierter, kastrationsresistenter, asymptomatischer oder gering symptomatischer und progredienter Erkrankung unter Androgendeprivation kann unter Aufklärung über Nutzen und Nebenwirkungen eine Umstellung der Behandlung angeboten werden. Die spezifischen Voraussetzungen und Nebenwirkungen der Therapien sollen dabei berücksichtigt werden (Empfehlungsgrad 0, LoE 4). S3-Leitlinie 2014 DGU

12 S3-Leitlinie 2014 zur Erstlinientherapie: asymptomatische Patienten (2)
Wenn sich ein Patient mit metastasierter, kastrationsresistenter, asymptomatischer oder gering symptomatischer und progredienter Erkrankung gegen ein abwartendes Verhalten und für die Umstellung der Behandlung entschieden hat, soll eine der folgenden Optionen angeboten werden: Abirateron Docetaxel Sipuleucel-T Enzalutamid* Empfehlungsgrad A, LoE 1+ * Gemäß Zulassungserweiterung im Dezember 2014 / keine Empfehlung in der S3-Leitline Version 3 vom September 2014 Wenn sich ein Patient mit metastasierter, kastrationsresistenter, asymptomatischer oder gering symptomatischer und progredienter Erkrankung gegen ein abwartendes Verhalten und für die Umstellung der Behandlung entschieden hat, soll eine der folgenden Optionen angeboten werden: Abirateron oder Enzalutamid* oder Docetaxel oder Sipuleucel-T. (Empfehlungsgrad A, LoE 1+). * Gemäß Zulassungserweiterung im Dezember 2014 / keine Empfehlung in der S3-Leitline Version 3 vom September 2014 S3-Leitlinie 2014 DGU

13 S3-Leitlinie 2014 zur Erstlinientherapie: asymptomatische Patienten (3)
Patienten mit metastasierter, kastrationsresistenter, asymptomatischer oder gering symptomatischer und progredienter Erkrankung: sollte Abirateron als Erstlinientherapie angeboten werden. Patienten sollen darüber aufgeklärt werden, dass bisher keine Verlängerung der Überlebenszeit gezeigt wurde. Empfehlungsgrad B, LoE 1+ kann Docetaxel als Erstlinientherapie angeboten werden. Patienten sollen darüber aufgeklärt werden, dass die Therapie mit Docetaxel mit stärkeren Nebenwirkungen belastet ist. Empfehlungsgrad 0, LoE 1+ und keinem Nachweis viszeraler Metastasen kann Sipuleucel-T als Erstlinientherapie angeboten werden. Patienten sollen darüber aufgeklärt werden, dass die Therapie mit Sipuleucel-T zu einer Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit führt. Es führt aber nicht zu einer Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit und nicht zu einer biochemischen oder bildgebenden Remission. Empfehlungsgrad 0, LoE 1+ Patienten mit metastasierter, kastrationsresistenter, asymptomatischer oder gering symptomatischer und progredienter Erkrankung sollte Abirateron als Erstlinientherapie angeboten werden. Patienten sollen darüber aufgeklärt werden, dass bisher keine Verlängerung der Überlebenszeit gezeigt wurde (Empfehlungsgrad B, LoE 1+). kann Docetaxel als Erstlinientherapie angeboten werden. Patienten sollen darüber aufgeklärt werden, dass die Therapie mit Docetaxel mit stärkeren Nebenwirkungen belastet ist (Empfehlungsgrad 0, LoE 1+). und keinem Nachweis viszeraler Metastasen kann Sipuleucel-T als Erstlinientherapie angeboten werden. Patienten sollen darüber aufgeklärt werden, dass die Therapie mit Sipuleucel-T zu einer Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit führt. Es führt aber nicht zu einer Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit und nicht zu einer biochemischen oder bildgebenden Remission (Empfehlungsgrad 0, LoE 1+). seit Dezember 2014 ist Enzalutamid ebenfalls zur Behandlung des metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakarzinoms bei asymptomatischen oder gering symptomatischen Patienten, in denen noch keine Chemotherapie indiziert ist, zugelassen. In der aktuellen S3 Leitlinie (Version 3, September 2014) ist dies noch nicht berücksichtigt S3-Leitlinie 2014 DGU

14 S3-Leitlinie 2014 zur Erstlinientherapie: symptomatische Patienten (1)
Patienten mit metastasierter, kastrationsresistenter, symptomatischer progredienter Erkrankung und gutem Allgemeinzustand soll als Erstlinientherapie eine der folgenden Therapieoptionen, bei Bedarf in Kombination mit symptombezogener und supportiver Therapie, angeboten werden: Chemotherapie mit Docetaxel Abirateron Radium-233 bei ossärer Metastasierung Kombination von 1. bis 3. mit Bisphosphonaten oder Denosumab bei ossärer Metastasierung Enzalutamid* Empfehlungsgrad A, LoE 1+ * Gemäß Zulassungserweiterung im Dezember 2014 / keine Empfehlung in der S3-Leitline Version 3 vom September 2014 Patienten mit metastasierter, kastrationsresistenter, symptomatischer progredienter Erkrankung und gutem Allgemeinzustand soll als Erstlinientherapie eine der folgenden Therapieoptionen, bei Bedarf in Kombination mit symptombezogener und supportiver Therapie, angeboten werden (Empfehlungsgrad A, LoE 1+): Chemotherapie mit Docetaxel Abirateron Radium-233 bei ossärer Metastasierung Kombination von 1. bis 3. mit Bisphosphonaten oder Denosumab bei ossärer Metastasierung Enzalutamid* (Empfehlungsgrad A, LoE 1+) * Gemäß Zulassungserweiterung im Dezember 2014 / keine Empfehlung in der S3-Leitline Version 3 vom September 2014 S3-Leitlinie 2014 DGU

15 S3-Leitlinie 2014 zur Erstlinientherapie: symptomatische Patienten (2)
Patienten mit metastasierter, kastrationsresistenter, symptomatischer und progredienter Erkrankung: kann Docetaxel als Erstlinientherapie in zwei- oder dreiwöchigen Dosierungsschemata angeboten werden. Patienten sollen darüber aufgeklärt werden, dass die Therapie mit Docetaxel mit stärkeren Nebenwirkungen belastet ist. Empfehlungsgrad 0, LoE 1+ kann Abirateron als Erstlinientherapie angeboten werden. Patienten sollen darüber aufgeklärt werden, dass in der Zulassungsstudie nur Patienten mit gering symptomatischer Erkrankung behandelt wurden. Empfehlungsgrad 0, LoE 1+ Patienten mit metastasierter, kastrationsresistenter, symptomatischer und progredienter Erkrankung: kann Docetaxel als Erstlinientherapie in zwei- oder drei-wöchigen Dosierungsschemata angeboten werden. Patienten sollen darüber aufgeklärt werden, dass die Therapie mit Docetaxel mit stärkeren Nebenwirkungen belastet ist (Empfehlungsgrad 0, LoE 1+). kann Abirateron als Erstlinientherapie angeboten werden. Patienten sollen darüber aufgeklärt werden, dass in der Zulassungsstudie nur Patienten mit gering symptomatischer Erkrankung behandelt wurden (Empfehlungsgrad 0, LoE 1+). S3-Leitlinie 2014 DGU

16 S3-Leitlinie 2014 zur Erstlinientherapie: symptomatische Patienten (3)
Patienten mit metastasierter, kastrationsresistenter, symptomatischer, und progredienter Erkrankung und ossärer Metastasierung kann Radium-223 als Erstlinientherapie angeboten werden. Empfehlungsgrad 0, LoE 1+ Patienten mit metastasierter, kastrationsresistenter, symptomatischer Erkrankung und reduziertem Allgemeinzustand (ECOG ≥ 2, Karnofsky-Index < 70) soll eine symptombezogene Therapie angeboten werden. Empfehlungsgrad A, LoE 4 Patienten mit metastasierter, kastrationsresistenter, symptomatischer, und progredienter Erkrankung und ossärer Metastasierung kann Radium-223 als Erstlinientherapie angeboten werden (Empfehlungsgrad 0, LoE 1+). Patienten mit metastasierter, kastrationsresistenter, symptomatischer Erkrankung und reduziertem Allgemeinzustand (ECOG ≥ 2, Karnofsky-Index < 70) soll eine symptombezogene Therapie angeboten werden (Empfehlungsgrad A, LoE 4). S3-Leitlinie 2014 DGU

17 S3-Leitlinie 2014 zur Erstlinientherapie: symptomatische Patienten (4)
Patienten mit kastrationsresistenter, symptomatischer, progredienter Erkrankung und reduziertem Allgemeinzustand (ECOG ≥ 2, Karnofsky-Index < 70) kann als Erstlinientherapie zusätzlich eine der folgenden Therapieoptionen angeboten werden: Abirateron Chemotherapie, wenn der reduzierte Allgemeinzustand vor allem auf das metastasierte Prostatakarzinom zurückzuführen ist Radium-233 bei ossärer Metastasierung Steroide (Dexamethason, Prednisolon, Prednison) Bisphosphonate/Denosumab bei ossärer Metastasierung allein oder in Kombination mit 1.–4. Empfehlungsgrad 0, LoE 4 Patienten mit kastrationsresistenter, symptomatischer, progredienter Erkrankung und reduziertem Allgemeinzustand (ECOG ≥ 2, Karnofsky-Index < 70) kann als Erstlinientherapie zusätzlich eine der folgenden Therapieoptionen angeboten werden (Empfehlungsgrad 0, LoE 4): Abirateron Chemotherapie, wenn der reduzierte Allgemeinzustand vor allem auf das metastasierte Prostatakarzinom zurückzuführen ist Radium-233 bei ossärer Metastasierung Steroide (Dexamethason, Prednisolon, Prednison) Bisphosphonate/Denosumab bei ossärer Metastasierung allein oder in Kombination mit 1. – 4. S3-Leitlinie 2014 DGU

18 S3-Leitlinie 2014 zur Zweitlinientherapie (1):
Patienten mit kastrationsresistenter, progredienter Erkrankung und gutem Allgemeinzustand nach Chemotherapie mit Docetaxel soll eine der folgenden Therapieoptionen, bei Bedarf in Kombination mit symptombezogener und supportiver Therapie, angeboten werden: Abirateron Enzalutamid Carbitaxel Radionuklidtherapie mit Radium-233 bei ossärer Metastasierung Kombination von 1.–4. mit Bisphosphonaten oder Denosumab bei ossärer Metastasierung Empfehlungsgrad A, LoE 1+ Patienten mit kastrationsresistenter, progredienter Erkrankung und gutem Allgemeinzustand nach Chemotherapie mit Docetaxel soll eine der folgenden Therapieoptionen, bei Bedarf in Kombination mit symptombezogener und supportiver Therapie, angeboten werden (Empfehlungsgrad A, LoE 1+): Abirateron Enzalutamid Carbitaxel Radionuklidtherapie mit Radium-233 bei ossärer Metastasierung Kombination von mit Bisphosphonaten oder Denosumab bei ossärer Metastasierung S3-Leitlinie 2014 DGU

19 S3-Leitlinie 2014 zur Zweitlinientherapie (2):
Patienten mit kastrationsresistenter, progredienter Erkrankung und gutem Allgemeinzustand nach Chemotherapie mit Docetaxel kann: Abirateron angeboten werden. In der Zulassungsstudie wurde eine Verlängerung der Überlebenszeit gezeigt. Enzalutamid angeboten werden. In der Zulassungsstudie wurde eine Verlängerung der Überlebenszeit gezeigt. Cabazitaxel angeboten werden. In der Zulassungsstudie wurde eine Verlängerung der Überlebenszeit gezeigt. Patienten sollen darüber aufgeklärt werden, dass die Therapie mit Cabazitaxel mit stärkeren Nebenwirkungen belastet ist. Radium-223 bei ossären Metastasen angeboten werden. In der Zulassungsstudie wurde eine Verlängerung der Überlebenszeit gezeigt. Alle Empfehlungsgrad 0, LoE 1+ Patienten mit kastrationsresistenter, progredienter Erkrankung und gutem Allgemeinzustand nach Chemotherapie mit Docetaxel kann (Alle Empfehlungsgrad 0, LoE 1+): Abirateron angeboten werden. In der Zulassungsstudie wurde eine Verlängerung der Überlebenszeit gezeigt. Enzalutamid angeboten werden. In der Zulassungsstudie wurde eine Verlängerung der Überlebenszeit gezeigt. Cabazitaxel angeboten werden. In der Zulassungsstudie wurde eine Verlängerung der Überlebenszeit gezeigt. Patienten sollen darüber aufgeklärt werden, dass die Therapie mit Cabazitaxel mit stärkeren Nebenwirkungen belastet ist. Radium-223 bei ossären Metastasen angeboten werden. In der Zulassungsstudie wurde eine Verlängerung der Überlebenszeit gezeigt. S3-Leitlinie 2014 DGU

20 S3-Leitlinie 2014 zur Zweitlinientherapie (3):
Patienten mit kastrationsresistenter, progredienter Erkrankung nach Chemotherapie mit Docetaxel und reduziertem Allgemeinzustand (ECOG ≥ 2, Karnofsky < 70) kann zusätzlich zur symptombezogenen Therapie eine der folgenden Therapieoptionen angeboten werden: Abirateron Enzalutamid Radionuklidtherapie mit Radium-223 bei ossärer Metastasierung Chemotherapie, wenn der reduzierte Allgemeinzustand vor allem auf das metastasierte Prostatakarzinom zurückzuführen ist Steroide (Dexamethason, Prednisolon, Prednison) Kombination von 1.–5. mit Bisphosphonaten/Denosumab bei ossärer Metastasierung, falls noch nicht gegeben Empfehlungsgrad 0, LoE 4 Patienten mit kastrationsresistenter, progredienter Erkrankung nach Chemotherapie mit Docetaxel und reduziertem Allgemeinzustand (ECOG ≥ 2, Karnofsky < 70) kann zusätzlich zur symptombezogenen Therapie eine der folgenden Therapieoptionen angeboten werden (Empfehlungsgrad 0, LoE 4): Abirateron Enzalutamid Radionuklidtherapie mit Radium-223 bei ossärer Metastasierung Chemotherapie, wenn der reduzierte Allgemeinzustand vor allem auf das metastasierte Prostatakarzinom zurückzuführen ist Steroide (Dexamethason, Prednisolon, Prednison) Kombination von mit Bisphosphonaten/Denosumab bei ossärer Metastasierung, falls noch nicht gegeben S3-Leitlinie 2014 DGU

21 S3-Leitlinie 2014 zur Zweitlinientherapie (4):
Patienten mit kastrationsresistenter, progredienter Erkrankung und gutem Allgemeinzustand kann eine Sequenztherapie unter Verwendung eines der anderen wirksamen Arzneimittel angeboten werden. Empfehlungsgrad A, LoE 4 Patienten mit kastrationsresistenter, progredienter Erkrankung und gutem Allgemeinzustand kann eine Sequenztherapie unter Verwendung eines der anderen wirksamen Arzneimittels angeboten werden (Empfehlungsgrad A, LoE 4). S3-Leitlinie 2014 DGU

22 Rolle der Aufrechterhaltung der LHRHa-Therapie bei CRPCa
Bei Therapie mit Taxanen, Abirateron und Enzalutamid soll die LHRHa- Behandlung aufrechterhalten werden: Die Aktivierung des AR und eine autokrine/parakrine Androgen-Synthese sind mögliche Ursachen für eine Progression unter LHRHa-Therapie.1 „Das CRPCa ist weiterhin hormonsensitiv und auf Signale angewiesen, die durch den Androgenrezeptor (AR) vermittelt werden“.2 Sodass eine Aufrechterhaltung der ADT auch unter der Therapie mit Abirateron und Enzalutamid ein wesentlicher Bestandteil der Behandlung des CRPCa sind.3 Nahezu alle Therapieformen im Anschluss an eine ADT wurden unter Aufrechterhaltung der ADT in Studien untersucht und es fehlen prospektive Daten zum Absetzen der ADT. Eine Aufrechterhaltung der ADT wird deshalb in den europäischen und den ESMO-Guidelines nachdrücklich empfohlen.4,5 Alle Zulassungsstudien zu Abirateron und Enzalutamid erzielten ihre Resultate unter Beibehaltung der ADT mittels LHRHa oder Orchiektomie.6,7 Bei Therapie mit Taxanen, Abirateron und Enzalutamid soll die LHRHa-Behandlung aufrechterhalten werden: Die Aktivierung des AR und eine autokrine / parakrine Androgen-Synthese sind mögliche Ursachen für eine Progression unter LHRHa-Therapie [1]. „Das CRPC ist weiterhin hormonsensitiv und auf Signale angewiesen, die durch den Androgenrezeptor (AR) vermittelt werden“ [2]. So dass eine Aufrechterhaltung der ADT auch unter der Therapie mit Abirateron und Enzalutamid ein wesentlicher Bestandteil der Behandlung des CRPC sind [3]. Nahezu alle Therapieformen im Anschluss an eine ADT wurden unter Aufrechterhaltung der ADT in Studien untersucht und es fehlen prospektive Daten zum Absetzen der ADT. Eine Aufrechterhaltung der ADT wird deshalb in den europäischen und den ESMO Leitlinien nachdrücklich empfohlen [4,5]. Alle Zulassungsstudien zu Abirateron und Enzalutamid erzielten ihre Resultate unter Beibehaltung der ADT mittels LHRHa oder Orchiektomie [6,7]. NCCN-Guidelines 2014 Merseburger A et al. Der Urologe 2012 Sternberg et al. Annals of Urology 2011 EAU-Guidelines 2014 ESMO clinical practice guidelines 2013 Fachinformation Zytiga® Januar 2014 Fachinformation Xtandi® Juni 2013 5: ESMO clinical practice guidelines 2013 6: Fachinformation Zytiga® Januar 2014 7: Fachinformation Xtandi® Juni 2013 1: NCCN-Guidelines 2014 2: Merseburger A et al. Der Urologe 2012 3: Sternberg et al. Annals of Urology 2011 4: EAU-Guidelines 2014

23 Hemmung der Depolymerisation
Docetaxel Die zytostatische Wirkung von Docetaxel beruht auf seiner Bindung an den Mikrotubuli-Apparat. Dadurch kommt es zur Stabilisierung der Mikrotubuli und zur Blockierung der Mitose der Zelle. Gesteigerte Polymerisation von Tubulin zu stabilen, funktionsuntüchtigen Mikrotubuli Arrest der Zellen in der Teilungsphase Tubulin Mikrotubuli α 20 mm Das Taxan Docetaxel ist ein so genannter Mikrotubuli-Stabilisator, der dadurch die Mitose, also die Teilung der Zelle, blockiert und damit das Tumorwachstum verhindert. β Hemmung der Depolymerisation

24 TAX 327-Studie: Docetaxel + Prednison vs
TAX 327-Studie: Docetaxel + Prednison vs. Mitoxantron + Prednison bei mHRPC Medianes OS [Monate] Hazard Ratio p-Wert Doc 3-wöchentlich 19,2 0,79 0,004 Doc 1-wöchentlich 17,8 0,87 0,086 Mitoxantron 16,3 – Anteil überlebend Die TAX 327-Studie belegte, dass die Kombination aus dreiwöchig applizierten Docetaxel und Prednison wirksamer ist als die Kombination von Mitoxantron und Prednis(ol)on und mit einer Verlängerung des Gesamtüberlebens einhergeht. Dieser Überlebensvorteil beträgt im Median 2,9 Monate. Zeit (Jahre) Medianer Überlebensvorteil von 2,9 Monaten für Docetaxel (3-wöchentlich) mHRPC = metastasiertes hormonresistentes Prostatakarzinom OS = Gesamtüberleben Berthold DR et al., J Clin Oncol 2008; 26: 242–245 24

25 Hazard Ratio (im Vergleich zu Mitoxantron)
TAX 327-Studie: Untergruppenanalyse des Gesamtüberlebens (Median, 95 %-KI) Subgruppe Alle Patienten n Medianes OS 17,8 Alter ≤ 68 Alter ≥ 69 17,6 18,1 Kein Schmerz Schmerz 21,3 14,2 KPS ≤ 80 % KPS ≥ 90 % 13,5 21,0 FACT-P < 109 FACT-P ≥ 109 14,8 19,8 Keine viszerale Erkr. Viszerale Erkr. 18,9 13,1 PSA < 115 PSA ≥ 115 20,4 14,8 1,5 0,5 1,3 1,1 1,0 0,9 0,7 3-wöchentlich 1-wöchentlich Dieser Überlebensvorteil spiegelt sich konsistent auch bei verschiedenen Subgruppenanalysen wider, wenngleich hier Patienten mit viszeraler Erkrankung, Schmerzen, schlechterem Performance-Status und höheren PSA-Baseline-Werten ein kürzeres Überleben zeigten. Hazard Ratio (im Vergleich zu Mitoxantron) KPS = Karnofsky Performance Status FACT-P = Functional Assessment of Cancer Therapy – Prostate Erkr. = Erkrankung KI = Konfidenzintervall Berthold DR et al., J Clin Oncol 2008; 26: 242–245

26 TAX 327-Studie: hämatologische Nebenwirkungen
Prozent behandelte Patienten Docetaxel 3w (n=332) Docetaxel 1w (n=330) Mitoxantron (n=335) Anämie (Gr. 3 oder 4) 5 % 2 % Thrombozytopenie (Gr. 3 oder 4) 1 % 0 % Neutropenie (Gr. 3 oder 4) 32 % 22 % Febrile Neutropenie 3 % Behandlungsbedingte Todesfälle 0,3 % Bei den unerwünschten Ereignissen war die Häufigkeit von Neutropenie des Schweregrades 3 oder 4 relativ niedrig, febrile Neutropenie trat selten auf. Während der Behandlung verstarben zwei Patienten an Sepsis, einer in der Docetaxel-Gruppe, einer in der Mitoxantron-Gruppe. Tannock IF et al., NEJM 2004; 351: 1502–1512 26

27 Zusammenfassung TAX 327-Studie
Die 3-wöchentliche Gabe (1 h i.v. Infusion) von Docetaxel in einer Dosis von 75 mg/m2 + Prednis(ol)on 5 mg oral b.i.d. führt zu einer signifikanten Verlängerung des Gesamtüberlebens gegenüber der 3-wöchentlichen Gabe (0.5 h i.v. Infusion) von Mitoxantron in einer Dosis von 12 mg/m2 + Prednis(ol)on 5mg oral b.i.d. bei Patienten mit mHRPC. Allerdings wird dieser Vorteil mit einer höheren Nebenwirkungsrate erkauft, insbesondere hinsichtlich Neutropenie, aber auch anderen, wie z. B. Fatigue (53 % vs. 35 %), Alopezie (65 % vs. 13 %), Diarrhoe (32 % vs. 10 %), Stomatitis (20 % vs. 8 %), Dyspnoe (15 % vs. 9 %), periphere Ödeme (19 % vs. 1 %). Den signifikanten Überlebensvorteil muss man den auftretenden Nebenwirkungen gegenüberstellen. Bei niedriggradigen unerwünschten Ereignissen mit einem Auftreten bei mindestens 15 % der Patienten handelte es sich um Fatigue, Übelkeit und Erbrechen, Haarausfall, Diarrhoe, Stomatitis, Dyspnoe, periphere Ödeme und andere. Dies sollte dem Patienten vor dem Therapieentscheid im Aufklärungsgespräch kommuniziert werden. Tannock IF et al., NEJM 2004; 351: 1502–1512

28 Cabazitaxel Mikrotubuli- Stabilisierung Cabazitaxel Potenter Mikrotubuli-Stabilisator, dadurch Hemmung zellulärer Funktionen in Mitose und Interphase Aktiv in Zelllinien, die resistent auf Doxorubicin, Vinblastin, Paclitaxel und Docetaxel sind Cabazitaxel potentiell Blut-Hirn-Schranken-gängig Zur Zweitlinien-Therapie nach Docetaxel ist aber auch das zweite Taxan, Cabazitaxel, zugelassen. Cabazitaxel zeigt einen ähnlichen Wirkmechanismus wie Docetaxel, ist aber auch aktiv in Tumorzelllinien, die resistent gegen Doxorubicin, Vinblastin, Paclitaxel und Docetaxel sind.

29 Cabazitaxel: TROPIC Phase-III-Studie
mCRPC-Patienten mit Progress während oder nach einer Docetaxel-basierten Behandlung (n = 755) Randomisierung: ECOG-Performance-Status 0–2 • Messbare (RECIST) oder nicht messbare (2 aufeinander folgende PSA-Anstiege) Erkrankung Cabazitaxel 25 mg/m² q 3 wk + Prednison* über 10 Zyklen (n = 378) Mitoxantrone 12 mg/m² q 3 wk + Prednison* über 10 Zyklen (n = 377) Primärer Endpunkt: Gesamtüberleben Bei Patienten mit einer progredienten Erkrankung während/nach Doctetaxel-Erstlinientherapie wurde Cabazitaxel in Kombination mit Prednis(ol)on in der TROPIC genannten Phase-III-Studie mit Mitoxantron + Prednis(ol)on verglichen. Primärer Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben. * Oral Prednison/Prednisolon: 10 mg/Tag De Bono JS et al., Lancet 2010; 376: 1147–1154

30 TROPIC Phase-III-Studie: Gesamtüberleben
MP CBZP Medianes OS (Monate) 12,7 15,1 Hazard Ratio 95 % KI 0,70 0,59 – 0,83 p-Wert < ,0001 Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens (%) CBZP MP Die mediane Nachverfolgungszeit kombiniert für beide Behandlungsgruppen lag bei 12,8 Monaten. Die Kaplan-Meier-Analyse ergab hier einen Gesamtüberlebensvorteil unter Cabazitaxel: 15,1 Monate gegenüber 12,7 Monate unter Mitoxantron. Dies entspricht einer 30 %-Reduktion des relativen Todesrisikos unter Cabazitaxel. Zeit (Monate) Gesamtüberlebensvorteil von 2,4 Monaten MP = Mitoxantron + Prednison CBZP = Cabazitaxel + Prednison De Bono JS et al., Lancet 2010; 376: 1147–1154

31 TROPIC Phase-III-Studie: häufigste behandlungsbedingte AEs Grad ≥ 3
Hämatologisch Mitoxantron (n = 371) ≥ Grad 3 Cabazitaxel (n = 371) Neutropenie Febrile Neutropenie 215 (58 %) 5 (1 %) 303 (82 %) 28 (8 %) Leukopenie 157 (42 %) 253 (68 %) Anämie 18 (5 %) 39 (11 %) Thrombozytopenie 6 (2 %) 15 (4 %) 82 % der Patienten hatten Grad ≥ 3 Neutropenien (Mitoxantron 58 %). 68 % der Patienten hatten Grad ≥ 3 Leukopenien (Mitoxantron 42 %). Die häufigsten unerwünschten schweren (Grad ≥ 3) Reaktionen unter Cabazitaxel waren hämatologischer Natur: Neutropenie, Leukopenie und Anämie. Daneben waren häufig schwere Diarrhoen zu beobachten, außerdem periphere Neuropathien und periphere Ödeme jeglichen Schweregrades. AE = Nebenwirkung (Adverse Event) MP = Mitoxantron + Prednison CBZP = Cabazitaxel + Prednison De Bono JS et al., Lancet 2010; 376: 1147–1154 31

32 TROPIC Phase-III-Studie: häufigste behandlungsbedingte AEs Grad ≥ 3
Nicht-hämatologisch Mitoxantrone (n = 371) ≥ Grad 3 Cabazitaxel (n = 371) Diarrhoe 1 (<1 %) 23 (6 %) Fatigue 11 (3 %) 18 (5 %) Asthenie 9 (2 %) 17 (5 %) Rückenschmerzen 14 (4 %) Übelkeit 7 (2 %) Erbrechen Hämaturie 2 (1 %) Abdominalschmerzen Schmerzen in den Extremitäten 4 (1 %) 6 (2 %) Dyspnoe 3 (1 %) 5 (1 %) Obstipation Pyrexie Arthralgie Harnwegsinfektion Schmerzen Knochenschmerzen Die häufigsten unerwünschten schweren (Grad ≥ 3) Reaktionen unter Cabazitaxel waren Diarrhoe (6%), Fatigue (5%) und Asthenie (5%). AE = Nebenwirkung (Adverse Event) MP = Mitoxantron + Prednison CBZP = Cabazitaxel + Prednison De Bono JS et al., Lancet 2010; 376: 1147–1154 32

33 Enzalutamid (MDV3100) Oraler Androgenrezeptor-Inhibitor:
Blockiert die Bindung von Testosteron an den Androgenrezeptor (8-fach stärker als Bicalutamid) Verhindert die Translokation des Androgenrezeptor-Komplexes zum Zellkern Hemmt die Bindung des Rezeptors an die DNA Bei Enzalutamid handelt es sich um einen Androgenrezeptor-Blocker mit einer deutlich größeren Bindungsstärke als Bicalutamid. Science 8 May 2009; 324 (5928): 787–790 DOI: /science

34 Enzalutamid (MDV3100) vor Docetaxel- Chemotherapie: Phase-III-Studie PREVAIL
1.717 Patienten mit metastasiertem CRPCa unter LHRHa-Therapie oder orchiektomiert Einschlusskriterien: Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von Pca Bestätigte Metastasen PSA-Progression Testosteron auf Kastrationsniveau (< 50 ng/dl) ECOG 0 oder 1, asymptomatisch oder gering symptomatisch 1:1-Randomisierung: 872 Patienten erhielten Enzalutamid in einer oralen Dosis von 160 mg (4 x 40 mg-Kapseln) einmal täglich, 845 Patienten erhielten Placebo einmal täglich. Die Gabe von Prednison oder anderen Glucocorticoiden war erlaubt, aber nicht vorgeschrieben. Primärer Endpunkt: Gesamtüberleben und radiologisch gesichertes progressionsfreies Überleben Sekundäre Endpunkte: Zeit bis zur Initiierung einer Chemotherapie, Zeit bis zur ersten Knochenmetastase, PSA-Antwort, Objektive Response und QoL Die Basis für diese Zulassung von Enzalutamid bildete die internationale, randomisierte und Placebo-kontrollierte PREVAIL-Studie, in die Patienten mit metastasiertem, asymptomatischem oder wenig symptomatischem kastrationsresistentem Prostatakarzinom unter ADT eingeschlossen wurden. Die Patienten erhielten entweder 160 mg Enzalutamid täglich oder Placebo. Die Gabe von Prednison oder anderen Glucocorticoiden war erlaubt, aber nicht zwingend vorgeschrieben. Beer TM et al., NEJM 2014; 371: 424–33 34

35 PREVAIL-Studie: Gesamtüberleben
Medianes OS [Monate]: Enzalutamid: 32,4 Placebo: 30,2 Hazard Ratio (95 % KI): 0,71 (0,60–0,84) p < 0,001 Enzalutamid Placebo Gesamtüberleben (%) Monate Bei der geplanten Interimsanalyse betrug die mittlere Nachbeobachtungszeit bezogen auf das Gesamtüberleben 22 Monate. Bei Patienten, die Enzalutamid erhalten hatten, lag das mediane Gesamtüberleben bei 32,4 Monaten gegenüber 30,2 Monaten unter Placebogabe, was einer Reduktion des Risikos zu versterben um 29 % entspricht. Aufgrund dieser Ergebnisse wurde die Studie von einem unabhängigen Daten- und Sicherheitsüberwachungs-Komitee abgebrochen und den Placebopatienten die Behandlung mit Enzalutamid angeboten. Enzalutamid 872 863 850 824 797 745 566 395 244 128 33 2 Placebo 845 835 781 744 701 644 484 328 213 102 27 Beer TM et al., NEJM 2014; 371: 424–33

36 Radiologisch progressionsfreies Überleben (%)
PREVAIL-Studie: radiographisches progressionsfreies Überleben Medianes rPFS [Monate]: Enzalutamid: nicht erreicht bei Interimanalyse Placebo: 3,9 Hazard Ratio (95% KI) rPFS und OS kombiniert: 0,19 (0,15-0,23) p < 0,001 Enzalutamid Radiologisch progressionsfreies Überleben (%) Placebo Bis zur Interimsanalyse nach 12 Monaten war eine statistische Auswertung des radiologisch gesicherten progressionsfreien Überlebens für die Enzalutamid-Gruppe noch nicht möglich aufgrund zu weniger Events. Insgesamt zeigten zu diesem Zeitpunkt 65 % der behandelten Patienten keine radiologische Progression unter Enzalutamid (14 % unter Placebo). Insgesamt reduzierte die Behandlung mit Enzalutamid das Risiko einer radiologisch gesicherten Progression oder zu versterben innerhalb des Beobachtungszeitraumes um 81 % gegenüber Placebo. Monate Enzalutamid 832 514 256 128 34 5 1 Placebo 801 305 79 20 rPFS = radiographisches progressionsfreies Überleben Beer TM et al., NEJM 2014; 371: 424–33

37 PREVAIL-Studie: Unerwünschte Ereignisse (UE) bei Enzalutamid (häufigste UEs)
Enzalutamid (n = 871) Placebo (n = 844) Alle Grade Grad ≥ 3 Fatigue 310 (36 %) 16 (2 %) 218 (26 %) Rückenschmerzen 235 (27 %) 22 (3 %) 187 (22 %) 25 (3 %) Obstipation 193 (22 %) 4 (< 1 %) 145 (17 %) 3 (< 1 %) Arthralgie 177 (20 %) 12 (1 %) 135 (16 %) 9 (1 %) Appetitminderung 158 (18 %) 2 (< 1 %) 136 (16 %) 6 (1 %) Hitzewallungen 157 (18 %) 1 (< 1 %) 65 (8 %) Diarrhö 142 (16 %) 119 (14 %) Hypertonie 117 (13 %) 59 (7 %) 35 (4 %) 19 (2 %) Asthenie 113 (13 %) 11 (1 %) 67 (8 %) 8 (1 %) Sturz 101 (12 %) 45 (5 %) Gewichtsverlust 100 (11 %) 5 (1 %) 71 (8 %) Periphere Ödeme 92 (11 %) 69 (8 %) Kopfschmerzen 91 (10 %) Hinsichtlich der Nebenwirkungen ergab sich eine höhere Inzidenz von Fatigue, Rückenschmerzen, Hitzewallungen, muskuloskeletalen Schmerzen und Bluthochdruck sowie anderen unter Enzalutamid als unter Placebo. rPFS = radiographisches progressionsfreies Überleben Beer TM et al., NEJM 2014; 371: 424–33

38 PREVAIL-Studie: Unerwünschte Ereignisse (UE) bei Enzalutamid (ausgesuchte UEs)
Enzalutamid (n = 871) Placebo (n = 844) Alle Grade Grad ≥ 3 Jegliches kardiales Ereignis 88 (10 %) 24 (3 %) 66 (8 %) 18 (2 %) Vorhofflimmern 16 (2 %) 3 (< 1 %) 12 (1 %) 5 (1 %) Akutes Koronarsyndrom 7 (1 %) 4 (< 1 %) 2 (< 1 %) Akute Niereninsuffizienz 32 (4 %) 38 (5 %) Ischämischer oder hämorrhagischer Schlaganfall 6 (1 %) 9 (1 %) Erhöhte Alanin-Aminotransferase 8 (1 %) 1 (< 1 %) Krampfanfall 1 (< 1 %)* Herzfunktionsstörungen wurden bei 10 % der Enzalutamid-Patienten und bei 8 % der Placebo-Patienten festgestellt. * Aufgetreten nach Data-cutoff Beer TM et al., NEJM 2014; 371: 424–33

39 Enzalutamid (MDV3100) nach Docetaxel-Chemotherapie: Phase-III-Studie AFFIRM
1.199 Patienten mit fortgeschrittenem CRPCa nach Docetaxel-Chemotherapie wurden eingeschlossen. Einschlusskriterien: Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von PCa Testosteron auf Kastrationsniveau (< 50 ng/dl) Vorangegangene Behandlung mit Docetaxel Progressive Erkrankung gemäß PCWG2-Kriterien 2:1 Randomisierung mit Stratifizierung nach dem ECOG-Performance-Status (0 oder 1 vs. 2): 800 Patienten erhielten Enzalutamid in einer oralen Dosis von 160 mg (4 x 40 mg-Kapseln) einmal täglich, 399 Patienten erhielten Placebo einmal täglich. Die Gabe von Prednison oder anderen Glucocorticoiden war erlaubt, aber nicht vorgeschrieben. Primärer Endpunkt: Gesamtüberleben Sekundäre Endpunkte: PSA-Antwort, Objektive Response, FACT-P QoL, Zeit bis PSA-Progression, rPFS, Zeit bis zum ersten Knochenevent Die Basis für diese Zulassung von Enzalutamid in den USA bildete die AFFIRM-Studie, in die Patienten mit fortgeschrittenem kastrationsresistentem Prostatakarzinom nach Docetaxel-Chemotherapie eingeschlossen wurden. Diese erhielten entweder 160 mg Enzalutamid täglich oder Placebo. Die Gabe von Prednison oder anderen Glucocorticoiden war erlaubt, aber nicht zwingend vorgeschrieben. Scher HI et al., NEJM 2012; 367: 1187–1197 39

40 AFFIRM-Studie: Gesamtüberleben
Medianes OS [Monate]: Enzalutamid: 18,4 Placebo: 13,6 Hazard Ratio (95 % KI): 0,63 (0,53–0,75) Enzalutamid Gesamtüberleben (%) Placebo Die Analyse des Gesamtüberlebens erfolgte vorgeplant nach insgesamt 520 Todesfällen in der Studie. Bei Patienten, die Enzalutamid erhalten hatten, lag das mediane Gesamtüberleben bei 18,4 Monaten gegenüber 13,6 Monaten unter Placebogabe, was einer 37 %-Reduktion des Sterberisikos entspricht. Aufgrund dieser Ergebnisse wurde die Studie von einem unabhängigen Daten- und Sicherheitsüberwachungs-Komitee abgebrochen und den Placebopatienten die Behandlung mit Enzalutamid angeboten. Monate OS = Gesamtüberleben Scher HI et al., NEJM 2012; 367: 1187–1197

41 Radiographisches progressionsfreies Überleben (%)
AFFIRM-Studie: radiographisches progressionsfreies Überleben Medianes rPFS [Monate]: Enzalutamid: 8,3 Placebo: 2,9 Hazard Ratio (95% KI): 0,40 (0,35-0,47) Radiographisches progressionsfreies Überleben (%) Enzalutamid Placebo Auch beim radiographisch untersuchten progressionsfreien Überleben ergab sich ein deutlicher Vorteil für Enzalutamid mit einem Median von 8,3 Monaten verglichen mit 2,9 Monaten unter Placebo. Monate rPFS = radiographisches progressionsfreies Überleben Scher HI et al., NEJM 2012; 367: 1187–1197

42 AFFIRM-Studie: Verträglichkeit von Enzalutamid
Unerwünschte Ereignisse in der AFFIRM-Studie Enzalutamid (n = 800) Placebo (n = 399) Alle Grade Grad ≥ 3 ≥ 1 unerwünschtes Ereignis 98 % 45 % 53 % Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis 34 % 28 % 39 % Abbruch aufgrund eines unerwünschten Ereignisses 8 % 5 % 10 % 7 % Unerwünschtes Ereignis mit Todesfolge 3 % 4 % Unter Enzalutamid zeigten sich im Vergleich zu Placebo keine erhöhten Raten von mehr als einem unerwünschten Ereignis, von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, von Abbrüchen aufgrund eines unerwünschten Ereignisses oder von unerwünschten Ereignissen mit Todesfolge. Scher HI et al., NEJM 2012; 367: 1187–1197

43 AFFIRM-Studie: Unerwünschte Ereignisse bei Enzalutamid
Enzalutamid (n = 800) Placebo (n = 399) Alle Grade Grad ≥ 3 Fatigue 34 % 6 % 29 % 7 % Diarrhoe 21 % 1 % 18 % < 1 % Hot Flash 20 % 10 % Muskuloskeletaler Schmerz 14 % Kopfschmerzen 12 % Herzfunktionsstörungen 8 % 2 % Myokardinfarkt Abnormale Leberfunktionstests* Krampfanfall Hinsichtlich der Nebenwirkungen ergab sich eine höhere Inzidenz von Fatigue, Diarrhoe, Hitzewallungen, muskuloskeletalen Schmerzen und Kopfschmerzen unter Enzalutamid als unter Placebo. Herzfunktionsstörungen wurden bei 6 % der Enzalutamid-Patienten und bei 8 % der Placebo-Patienten festgestellt. Eine EKG-Analyse mit QT-Intervallanalyse ergab keine klinisch relevanten Veränderungen der Herzfrequenz, der atrioventrikulären Leitfähigkeit, der Herzdepolarisation oder der Herzrepolarisation. Die EKG-Analyse ergab keine Anzeichen von klinisch relevanten Veränderungen bzgl. Herzfrequenz, atrioventrikulärer Leitfähigkeit, De- bzw. Repolarisation. Scher HI et al. NEJM 2012; 367: 1187–1197

44 von Abirateron-Azetate
Wirkmechanismus von Abirateron-Azetate Steroid-Biosynthese Pregnenolon 17 OH-Pregnenolon DHEA Estradio CYP17 Abirateron- azetat Testosteron AR ER Zell- membran Kern- PSA TMPRSS2-ERG Andere Hormon- regulierten Gene Androgensynthese-Inhibitor: Inhibiert in Hoden, Nebenniere und Tumor das Enzym CYP17, das die Umwandlung von Pregnenolon bzw. Progesteron in die Testosteron-Vorstufen DHEA bzw. Androstenedion katalysiert. Alle Phase-III-Studien mit Abirateron wurden in Kombination mit Prednis(ol)on und unter fortgeführter LHRH-Analoga- Therapie durchgeführt. Abirateron ist ein neuer Androgen-Syntheseinhibitor, der das Enzym CYP17 in Hoden, Nebennieren und Tumorzellen inhibiert. Dadurch wird die Synthese der Testosteron-Vorstufen DHEA und Androstenedion aus Pregnenolon bzw. Progesteron gehemmt. Attard G et al., Cancer Res 2009; 69: 4937–4941

45 Abirateron bei asymptomatischem oder mild symptomatischem, chemo-naivem mCRPCa: COU-AA-302 Phase-III-Studie 1.088 Patienten mit asymptomatischem oder mild symptomatischem mCRPC (BPI-SF-Scores von 0–1 oder 2–3) Keine vorausgegangene Chemotherapie Bestehende LHRHa-Therapie beibehalten 1:1 Randomisierung, Stratifizierung nach ECOG-Performance-Status 0 vs. 1: Abirateron (1000 mg) + Prednison/Prednisolon (5 mg b.i.d.) (n = 546) oder Placebo + Prednison/Prednisolon (5 mg b.i.d.) (n = 542) Mediane Follow-up-Dauer von 22,2 Monaten Primäre Endpunkte: rPFS, OS Abirateron wurde 2013 für die Erstlinien-Behandlung von asymptomatischen oder mild symptomatischen Patienten mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom in Kombination mit Prednis(ol)on und bei aufrecht erhaltener LHRHa-Therapie zugelassen. Die entsprechende Phase-III-Studie, in der Abirateron + Prednis(ol)on gegen Placebo + Prednis(ol)on verglichen wurde, wird im Folgenden kurz vorgestellt. BPI-SF = Brief Pain Inventory – Short Form rPFS = radiographisches progressionsfreies Überleben OS = Gesamtüberleben Ryan CJ et al., NEJM 2013; 368: 138–148

46 Monate ab Randomisierung
COU-AA-302-Studie: Gesamtüberleben Lebende Patienten (%) Monate ab Randomisierung Abirateronazetat Medianes OS [Monate]: Abirateron: nicht erreicht Placebo: 27,2 Hazard Ratio (95 % KI): 0,75 (0,61–0,93) Placebo Die geplante Interimsanalyse dieser Phase-III-Studie wurde nach 333 Todesfällen durchgeführt. Zu diesem Zeitpunkt war das mediane Gesamtüberleben in der Abirateron-Gruppe noch nicht erreicht und betrug 27,2 Monate in der Placebo-Gruppe. Damit errechnet sich eine 25 %-Reduktion des Todesrisikos in der Abirateron-Gruppe, was auf einen starken Trend für ein verbessertes Überleben schließen lässt. OS = Gesamtüberleben Ryan CJ et al., NEJM 2013; 368: 138–148

47 COU-AA-302-Studie: radiographisches progressionsfreies Überleben
Medianes rPFS [Monate]: Abirateron: 16,5 Placebo: 8,3 Hazard Ratio (95 % KI): 0,53 (0,45–0,62) Abirateronazetat Patienten ohne Progression oder Tod (%) Placebo Zum Zeitpunkt der geplanten Analyse des progressionsfreien Überlebens waren 401 Ereignisse eingetreten, davon 150 (28 %) in der Abirateron-Gruppe und 251 (46 %) in der Placebo-Gruppe. Die Behandlung mit Abirateron reduzierte das Risiko der radiographischen Progression oder Tod um 47 % im Vergleich zu Placebo. Das mediane rPFS betrug 16,5 Monate in der Abirateron-Gruppe und 8,3 Monate in der Placebo-Gruppe. Monate ab Randomisierung rPFS = radiographisches progressionsfreies Überleben Fachinformation Zytiga® 250 mg Tabletten, Stand Januar 2013

48 COU-AA-302-Studie: sekundäre Endpunkte
Abirateron (n = 546) Placebo (n = 542) Hazard Ratio (95 % CI) p-Wert Mediane Zeit bis Opiat-Therapie [Monate] nicht erreicht 23,7 0,69 (0,57–0,83) < 0,001 Mediane Zeit bis Chemotherapie [Monate] 25,2 16,8 0,58 (0,49–0,69) Mediane Zeit bis Verringerung ECOG-PS ≥ 1 Punkt [Monate] 12,3 10,9 0,82 (0,71–0,94) 0,005 Mediane Zeit bis PSA-Progress [Monate] 11,1 5,6 0,49 (0,42–0,57) Auch bei den sekundären Endpunkten schnitt die Abirateron-Gruppe besser ab als die Placebo-Gruppe: Abirateron verringerte das Risiko einer Verringerung des ECOG-Performance-Status um ≥ 1 Punkte um 18 % (12,3 vs. 10,9 Monate). Die mediane Zeit bis zur Initiierung einer zytotoxischen Chemotherapie betrug unter Abirateron 25,2 Monate, unter Placebo 16,8 Monate. Auch konnte eine signifikante Verzögerung bis zum Einsatz von Opiaten zur Krebs-Schmerztherapie unter Abirateron beobachtet werden: „nicht erreicht“ vs. 23,7 Monate. Schließlich kam es auch bzgl. der PSA-Progression unter Abirateron zu einer 51 % Reduktion des Risikos (11,1 vs. 5,6 Monate). ECOG-PS = Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status Ryan CJ et al., NEJM 2013; 368: 138–148

49 COU-AA-302-Studie:unerwünschte Ereignisse
Abirateron + Prednison (n = 542) Placebo + Prednison (n = 540) Alle unerwünschten Ereignisse 99 % 97 % Unerwünschte Ereignisse Grad 3 oder 4 48 % 42 % Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse 33 % 26 % Unerwünschte Ereignisse die zum Behandlungsabbruch führten 10 % 9 % Unerwünschte Ereignisse mit Todesfolge 4 % 2 % Unerwünschte Ereignisse Grad 1–4 bei ≥ 15 % der Patienten: Abirateron + Prednison (n = 542) Placebo + Prednison (n = 540) Fatigue 39 % 34 % Rückenschmerzen 32 % Arthralgie 28 % 24 % Übelkeit 22 % Obstipation 23 % 19 % Hot Flush 18 % Diarrhoe Knochenschmerzen 20 % Muskelspasmen 14 % Schmerzen in den Extremitäten 17 % 16 % Husten Fatigue, Arthralgie und periphere Ödeme wurden unter Abirateron häufiger beobachtet als unter Placebo. Ryan CJ et al. NEJM 2013; 368: 138–148

50 COU-AA-302-Studie:unerwünschte Ereignisse
Unerwünschte Ereignisse in der Studie COU-AA-302 Unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse Abirateron + Prednison (n = 542) Placebo + Prednison (n = 540) Grad 1–4 Grad 3 oder 4 Flüssigkeitsretention/Ödeme 28 % < 1 % 24 % 2 % Hypokalämie 17 % 13 % Bluthochdruck 22 % 4 % 3 % Herzfunktionsstörungen 19 % 6 % 16 % Vorhofflimmern 1 % 5 % Erhöhte ALT 12 % Erhöhte AST 11 % Häufigste Nebenwirkungen: Flüssigkeitsretention Erhöhte ALT und AST Hypokalämie Grad ≥ 3 insgesamt selten Bluthochdruck Hepatotoxische Ereignisse Grad 3 oder 4, hier reversible Erhöhungen in den Aminotransferase-Werten (ALT/AST), traten bei 8 % der Abirateron-Patienten und bei <2 % der Placebo-Prednis(ol)on-Patienten auf. Mineralcorticoid-abhängige Ereignisse traten ebenfalls unter Abirateron häufiger auf: Bluthochdruck, Hypokalämie, Flüssigkeitsretention/Ödeme, waren aber überwiegend vom Schweregrad 1 oder 2. ALT = Alanin-Aminotransferase AST = Aspartat-Aminotransferase Ryan CJ et al. NEJM 2013; 368: 138–148

51 Abirateron bei mCRPCa nach Docetaxel-haltiger Chemotherapie: COU-AA-301 Phase-III-Studie
1.195 Patienten mCRPC Mindestens eine vorausgegangene Docetaxel-Therapie (abgeschlossen oder Abbruch) Bestehende LHRHa-Therapie beibehalten 2:1 Randomisierung Abirateron (1000 mg) + Prednison/Prednisolon (5 mg b.i.d.) (n = 797) oder Placebo + Prednison/Prednisolon (5 mg b.i.d.) (n = 398) 12 Monate Follow-up Dieser Empfehlung liegen die Ergebnisse der Phase-III-Studie COU-AA-301 zugrunde, in der Abirateron + Prednis(ol)on gegen Placebo + Prednis(ol)on bei aufrechterhaltener LHRHa-Therapie zur Zweitlinien-Therapie des metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakarzinoms bei Progression nach Docetaxel-haltiger Erstlinien-Therapie verglichen wurden. De Bono JS et al., NEJM 2011; 364: 1995–2005

52 Gesamtüberleben (95 % KI)
COU-AA-301-Studie: Gesamtüberleben Gesamtüberleben (95 % KI) AA + P 15,8 (14,8–17,0) Placebo + P 11,2 (10,4–13,1) Gesamtüberleben (%) HR (95 % KI 0,64–0,86) p < 0,0001 Das mediane Gesamtüberleben bei Gabe von 1000 mg Abirateron einmal täglich zusammen mit 5 mg Prednison zweimal täglich unter aufrechterhaltener LHRHa-Therapie lag bei 15,8 Monaten verglichen mit 11,2 Monaten in der Placebo-Gruppe. Damit ergibt sich ein Überlebensvorteil von 4,6 Monaten für die Abiraterontherapie. Zeit (Monate) Gesamtüberlebensvorteil gegenüber Placebo von 4,6 Monaten Fizazi K et al., Lancet Oncol 2012; 13: 983–992

53 COU-AA-301-Studie: Verträglichkeit
Unerwünschte Ereignisse in der Studie COU-AA-301 Hämatologisch Abirateron + Pred. (n = 791) Placebo + Pred. (n = 394) Alle Grade Grad 3 Grad 4 Anämie 25 % 7 % 1 % 28 % 2 % Thrombozytopenie 4 % < 1 % Neutropenie 0 % Febrile Neutropenie In beiden Behandlungsgruppen war die Häufigkeit hämatologischer unerwünschter Ereignisse des Grades 3–4 ähnlich. Fizazi K et al., Lancet Oncol 2012; 13: 983–992

54 COU-AA-301-Studie: unerwünschte Ereignisse
Nicht-Hämatologisch Abirateron + Pred. (n = 791) Placebo + Pred. (n = 394) Alle Grade Grad 3 Grad 4 Diarrhoe 20 % 1 % < 1 % 15 % 1 % 0 % Fatigue 47 % 9 % 44 % 10 % Asthenie 3 % 14 % 2 % Rückenschmerzen 33 % 7 % 36 % Übelkeit Erbrechen 24 % 26 % Hämaturie Abdominalschmerzen 13 % 12 % Extremitätenschmerzen 21 % 5 % Dyspnoe Obstipation 28 % 32 % Pyrexie Arthralgie 30 % 4 % Harnwegsinfektionen Schmerzen Knochenschmerzen 27 % 6 % Flüssigkeitsretention/Ödeme Hypokalämie 18 % Kardiale Funktionsstörungen 16 % Abnormale Leberfunktionstests 11 % Bluthochdruck 8 % Wie erwartet waren Mineralcorticoid-abhängige Ereignisse unter Abirateron häufiger als unter Placebo. Hierbei handelte es sich um Flüssigkeitsretention, Ödeme, Hypokalämie und Herzfunktionsstörungen. Häufigste Nebenwirkungen: Flüssigkeitsretention Harnwegsinfekte Hypokalämie Grad ≥ 3 insgesamt selten Fizazi K et al. Lancet Oncol 2012; 13: 983–992

55 Radium-223-Dichlorid (Alpharadin)
Alphastrahler Radium-223-Dichlorid (223RaCl2) Alpharadin ist ein Calciumanalogon und wird selektiv in den Knochen eingebaut. Der Alphastrahler ist hochenergetisch, hat aber nur eine sehr geringe Eindringtiefe (0,1 mm) in das Gewebe (t ½ = 11,4 d). In der ALSYMPCA-Studie an 922 Männern mit mCRPCa und Skelettmetastasen betrug die mediane Gesamtüberlebenszeit für Alpharadin-behandelte Patienten 14 Monate – verglichen mit 11,3 Monaten unter Placebo (p = 0,00007; HR: 0,695).1 Bildquelle: Bayer AG Alpharadin ist als Radium 223-Therapeutikum in Europa zugelassen. Es ist ein sogenanntes „Alpha-Therapeutikum“, das radioaktive Alphastrahlung abgibt und gezielt Krebszellen in Knochen bekämpfen kann. Aufgrund seiner Calcium-ähnlichen Eigenschaften wird es vermehrt von Knochenmetastasen aufgenommen und in den Knochen eingebaut. Durch die kurze Reichweite von nur 0,1 Millimeter wirkt die Alphastrahlung lokal in den Metastasen und das umliegende Gewebe wird geschont. Parker et al. Abstract LBA 4512, ASCO 2012

56 + Beste Standardtherapie
ALSYMPCA-Studie Design der ALSYMPCA-Phase-III-Studie PATIENTEN STRATIFIZIERUNG BEHANDLUNG 6 Injektionen in vierwöchigen Intervallen Bestätigtes symptomatisches CRPCa ≥ 2 Knochenmetastasen Keine bekannten viszeralen Metastasen Nach Docetaxelbehandlung oder nicht geeignet für Docetaxel Gesamt-ALP: < 220 U/l vs ≥ 220 U/l Bisphosphonat- anwendung: Ja oder Nein Vorherige Behandlung mit Docetaxel: Ja oder Nein R A N D O M I S E T Radium-233 (50 kBq/kg) + Beste Standardtherapie Placebo (Salzlösung) + Beste Standardtherapie Die Abbildung stellt das Studiendesign der ALSYMPCA-Studie dar. 2:1 Follow-Up-Phase: 3 Jahre. n = 921 CRPCa = kastrationsresistentes Prostatakarzinom ALP = alkalische Phosphatase Nilsson et al., N Engl J Med 2013;369:213-23

57 Monate seit Randomisierung
ALSYMPCA-Studie Gesamtüberleben Hazard Ratio: 0,70 (95 % KI: 0,58–0,83) p < 0,001 Radium-223 (medianes Gesamt- überleben 14,9 Monate) Überleben (%) Placebo (medianes Gesamt- überleben 11,3 Monate) Gesamtüberleben in der ALSYMPCA-Studie: Das Gesamtüberleben war in der Radium-233-Gruppe signifikant höher als in der Placebo-Gruppe. Monate seit Randomisierung Radium-223 614 578 504 369 274 178 105 60 41 18 7 1 Placebo 307 228 157 103 67 39 24 14 4 2 Nilsson et al., N Engl J Med 2013;369:213-23

58 ALSYMPCA-Studie Zeit bis zum ersten skelettassoziierten Ereignis (SRE)
Hazard Ratio: 0,66 (95 % KI: 0,52–0,83) p < 0,001 Radium-223 (mediane Zeit bis zum ersten skelettassoziierten Ereignis 15,6 Monate) Patienten ohne skelettassoziierte Ereignisse (%) Placebo (mediane Zeit bis zum ersten skelettassoziierten Ereignis 9,8 Monate) ALSYMPCA-Studie: Zeit bis zum ersten skeletassoziierten Ereignis (SRE). Auch die Zeit bis zum ersten SRE war unter Radium-233 signifikant geringer als in der Placebo-Gruppe. Monate seit Randomisierung Radium-223 614 496 342 199 129 63 31 8 1 Placebo 307 211 117 56 36 20 9 7 4 Nilsson et al., N Engl J Med 2013;369:213-23

59 ALSYMPCA-Studie Unerwünschte Ereignisse von Interesse Alle Stadien
Stadium 3 oder 4 Radium-223 (n = 600) n (%) Placebo (n = 301) n (%) Hämatologisch: Anämie 187 (31) 92 (31) 76 (13) 39 (13) Neutropenie 30 (5) 3 (1) 13 (2) 2 (<1) Thrombozytopenie 69 (12) 17 (6) 19 (3) 6 (2) Nicht hämatologisch: Knochenschmerzen 300 (50) 187 (62) 125 (21) 78 (26) Diarrhoe 151 (25) 45 (15) 9 (<1) 5 (2) Übelkeit 213 (36) 104 (35) 10 (2) Erbrechen 111 (18) 41 (14) 7 (2) Konstipation 108 (18) 64 (21) 6 (1) 4 (1) ALSYMPCA-Studie: Unerwünschte Ereignisse. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Knochenschmerzen, Übelkeit, Anämie, Diarrhö, Konstipation und Erbrechen. 59 Nilsson et al., N Engl J Med 2013;369:213-23

60 Sipuleucel-T Autologe zelluläre Immuntherapie, die eine Immunantwort gegen PAP induziert, die in den meisten Prostatakarzinomen vorkommt Dendritische Immunzellen werden gegen ein rekombinantes Fusionsprotein PAP (Tumor-assoziiertes Antigen) + GM-CSF (Autoimmunstimulanz) ex vivo sensibilisiert und dann in vivo infundiert. Kosten: ca US-$/Zyklus In den USA zugelassen zur Therapie des asymptomatischen oder minimal symptomatischen HRPCa. Positive Empfehlung des CHMP für die Zulassung in Europa erteilt ( ). Mit Sipuleucel-T steht außerdem eine autologe zelluläre Immuntherapie zur Behandlung des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms zur Verfügung. Hier werden dendritische Immunzellen gegen PAP, einem tumorassoziierten Antigen, sensibilisiert und dann dem Patienten wieder verabreicht. Sipuleucel-T ist in den USA zur Therapie des asymptomatischen oder minimal-symptomatischen metastasierten Prostatakarzinoms zugelassen. In Europa wurde eine positive Empfehlung des CHMP für die Zulassung erteilt. PAP = Prostate Acid Phosphatase GM-CSF = Granolocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor

61 Sipuleucel-T bei asymptomatischem oder minimal symp
Sipuleucel-T bei asymptomatischem oder minimal symp. mCRPCa: IMPACT-Studie 512 Patienten mit asymptomatischem bzw. minimal symptoma- tischem mCRPCa und einem erwarteten Überlebenszeitraum von ≥ 6 Monaten wurden in die Studie eingeschlossen. 2:1 Randomisierung mit Stratifizierung nach Gleason-Score, Anzahl der Knochenmetastasen und Bisphosphonat-Komedikation Alle Patienten hatten 3 Leukophorese-Prozeduren (Wochen 0, 2 und 4), jede gefolgt ca. 3 Tage später von einer Infusion mit Sipuleucel-T (n = 341) oder Placebo (n = 171). Primärer Endpunkt: Gesamtüberleben Wirksamkeit und Verträglichkeit von Sipuleucel-T wurden in der Phase-III-Studie IMPACT untersucht. Die Sipuleucel-Dosis enthielt ein Minimum von 50 Millionen autologen aktivierten CD54+-Zellen. Diese Dosis wurde in zweiwöchentlichem Abstand dreimal verabreicht. Kantoff PW et al., N Engl J Med 2010; 363: 411–422 61

62 IMPACT-Studie: Gesamtüberleben
Monate seit Randomisierung Sipuleucel-T Placebo Medianes OS [Monate]: Sipuleucel-T: 25,8 Placebo: 21,7 Hazard Ratio (95 % KI): 0,78 (0,61–0,98) Das mediane Gesamtüberleben in der Gruppe, die Sipuleucel-T erhalten hatte, war mit 25,8 Monaten um 4,1 Monate länger als in der Placebo-Gruppe mit 21,7 Monaten. Das adjustierte Hazard Ratio für Versterben lag bei 0,78, was eine relative Risikoreduktion des Versterbens von 22 % unter Sipuleucel-T bedeutet. Kantoff PW et al., N Engl J Med 2010; 363: 411–422

63 IMPACT-Studie: Verträglichkeit
Unerwünschte Ereignisse in der IMPACT-Studie Unerwünschte Ereignisse mit mind. 2 % höherer Häufigkeit bei Sipuleucel-T vs. Placebo Sipuleucel-T (n = 338) Placebo (n = 168) Alle Grade (%) Grad 3–5 (%) Schüttelfrost 54,1 % 1,2 % 12,5 % Pyrexie 29,3 % 0,3 % 13,7 % 1,8 % Übelkeit 28,1 % 0,6 % 20,8 % Erbrechen 17,8 % 11,9 % Kopfschmerz 16,0 % 4,8 % Anämie 14,8 % 1,5 % 4,2 % Benommenheit 14,5 % 9,5 % Schmerz 13,0 % 7,1 % Asthenie 10,9 % 7,7 % Myalgie 9,8 % Grippe-ähnliche Symptome 3,6 % Bluthochdruck 7,4 % 3,0 % Hyperhidrose 5,3 % Leistenschmerzen 5,0 % 2,4 % Unerwünschte Ereignisse, die in der Sipuleucel-T-Gruppe häufiger als in der Placebo-Gruppe auftraten, waren: Schüttelfrost, Pyrexia (Fieber), Kopfschmerzen, Grippe-ähnliche Symptome, Myalgie, Bluthochdruck, Hyperhidrose und Leistenschmerzen. Außer den Leistenschmerzen traten die meisten Nebenwirkungen innerhalb von 1 Tag nach Verabreichung von Sipuleucel-T auf und verschwanden dann innerhalb von 1–2 Tagen wieder. Kantoff PW et al., N Engl J Med 2010; 363: 411–422

64 Ausblick auf weitere Entwicklungssubstanzen
Immuntherapie: PROSTVAC (PSA-rekombiniertes Vakzin) Angiogenese-Inhibitoren: Cabozantinib (XL-184) Tasquinimod (ABR , CID ) Clusterin-Antisense-Inhibitor: Custirsen (OGX-011) Anti-Androgen der 2. Generation: ARN-509 Weitere Substanzen mit immuntherapeutischem Ansatz, aber auch ein Kinase-Inhibitor und ein Clusterin-Antisense-Inhibitor befinden sich derzeit in der klinischen Entwicklung zur Therapie des metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakarzinoms.