Hypertonie als erstes Stadium der Herzinsuffizienz Chronische adrenerge Überlastung als treibender Faktor für die Progression von Herz- Kreislauferkrankungen

Progression von der Hypertonie zur Herzinsuffizienz häufige comorbide Risiko-Faktoren nLinksventrikuläre Hypertrophie nDiabetes mellitus nInsulin-Resistenz nHyperlipidaemie nNierenfunktionsstörungen nAdipositas nZigaretten

Risiko Faktoren ) (HT, LDL, DM, etc) Atherosklerose LVH KHK Myokardiale Ischämie Koronare Thrombose Herzinfarkt Arrhythmien & Herzmuskelschwund Remodelling ventrikuläre Dilatation Terminale Herzinsuffizienz Plötzl. Herztod Das kardiovaskuläre Kontinuum Blockade ( Blockade)

Hypertonie als Vorläufer der Herzinsuffizienz

adrenerge Aktivierung GefäßeHerz Tachykardie Remodelling Erhöhter Sauerstoff VerbrauchHypertrophieApoptosis Folgen der Aktivierung des adrenergen Systems ungünstige metabolische Effekte VerschlechtertesRisikoprofil Vasokonstriktion ( Nachlast) renale renaleDurchblutung Flüssigkeits- retention Flüssigkeits- retention Entwicklung / Verschlechterung der Herzinsuffizienz

erhöhte Sympathikusaktivität kardiale Katecholamine periphere Katecholamine in Nieren+ Blutgefäßen 1 Rezeptoren 2 Rezeptoren 1 Rezeptoren Myozyten Hypertrophie + Apoptose, Dilatation, Ischaemie + Arrhythmien Vasokonstriktion Natrium Retention Progression der Herzinsuffizienz, Herztod

2 - Rezeptor 1 - Rezeptor 1 - Rezeptor sympathische Überstimmulation kardioselektive ( -) Blockade Metoprolol, Bisoprolol kombinierte nichtselektive - und -Blockade (Dilatrend ® ) Schädigung des Herzens durch chronisch überhöhtes Noradrenalin Kardiotoxizität

Antihypertensive Therapie & Inzidenz der HI n 8401,627 4,7364,6951,148 F.U. (Monate) Reduktion17%51% 54%29%56% p<ns ns % pro Jahr

Herzminutenvolumen und sytemischer Widerstand bei Hypertonikern Carvedilol vs Metoprolol Weber (1996) Baseline 4 Wochen p<0.001 p<0.05 p< Carvedilol (n=12) Metoprolol (n=12) Herzminutenvolumen (l/min) Mittelw.±SD Systemischer Widerstand (dyne s cm-5)

Blutzucker und HbA 1C bei diabetischen Hypertonikern Atenolol vs Carvedilol Carvedilol(n=23)Atenolol(n=22) Behandlungsdauer jeweils 24 Wochen *p=0.01 vs BL; p<0.005 vs baseline; p<0.001 vs BL; § p<0.001 carvedilol vs atenolol p<0.001 vs BL; § p<0.001 carvedilol vs atenolol * Blutzucker § Haemoglobin A 1c § (%) (mmol/l) Giugliano (1997)

Veränderung der Insulinsensitivität im Glukose Clamptest GIR=Glukose-Infusionsrate; MCR=Metabolische Clearancerate; ISI=Insulin-Sensitivitäts-Index Jacob et al (1998) % Difference 72 Hypertoniker ohne Diabetes, 12 Wochen Behandlung CarvedilolMetoprolol GIRMCRISI *p<0.05 vs Baseline, <0.01 Carvedilol vs Metoprolol p<0.05 vs Baseline, und Carvedilol vs Metoprolol p<0.05 vs Baseline, und Carvedilol vs Metoprolol * *

Auswirkungen chronischer Blockade (>2 Monate) auf die Insulin-Sensitivität Propranolol Metoprolol Atenolol Pindolol Carvedilol % Veränderung vom Ausgangswert Nach Jacob et al (1998)

Lipidspiegel unter selektiver 1 or / Blockade bei Diabetikern mit Hypertonie 0.6 TGHDL Carvedilol(n=23)Atenolol(n=22) Giugliano et al (1997) absolute Veränderung (mmol/l) TGHDL

Lipidstatus bei Hypertonikern Carvedilol vs ACE-Hemmer Mittlere Veränderung (mmol/l) nach 6 Monaten Gesamt- cholesterin HDLLDLTriglyceride Carvedilol 25–50 mg 1x tgl (n=110) Captopril 25–50 mg 1x tgl (n=110) Hauf-Zachariou et al (1993)

Einfluß von Carvedilol vs. Metoprolol auf die Nierendurchblutung bei Patienten mit Herzinsuffizienz PlaceboMetoprololCarvedilol Baseline 6 Monate renaler Blutfluß (ml/min) (n=4) (n=4)(n=6) *p=0.02 vs placebo und metoprolol (6 Monate) p=0.03 vs baseline p=0.03 vs baseline * Abraham et al (1998)

Veränderung der Albuminausscheidung im Harn unter Carvedilol or Atenolol VerminderungSteigerung Carvedilol (n=65) Atenolol (n=69) Patients (%) Therapieadauer: 2 Monate Der Unterschied zwischen beiden Therapien war statistisch signifikant zugunsten von Carvedilol (p=0.017) Marchi und Ciriello (1998)

Unterschiede einer kombinierten - und - Blockade zur reinen ß-Blockade bei Hypertonie nverminderter systemischer und peripherer Gefäßwiderstand –neutrale/positive Auswirkungen auf die Insulin -Sensitivität – neutrale/positive Auswirkungen auf das Lipid-Profil –Nierendurchblutung and GFR erhalten oder verbessert –verbesserter peripherer Blutfluss

1 Min 2 Min 10 Min 1 Min 2 Min 10 Min nach Belastung nach Belastung Wendt (1992) Einfluss von Propranolol und Carvedilol auf die periphere Durchblutung Blutfluss untere Extremitäten (ml Blut/100 ml Gewebe/min) Blutfluss untere Extremitäten (ml Blut/100 ml Gewebe/min) 1 Min 2 Min 10 Min 1 Min 2 Min 10 Min nach Belastung nach Belastung vor Propranolol nach Propranolol vor Carvedilol Nach Carvedilol

Baseline 8 Wochen Nagakawa (1990) Chronische haemodynamische Effekte von Carvedilol bei älteren Hypertonikern Wadendurchblutung (ml/100 ml Gewebe/min) rechts links p<0.001 p<0.01 Mittleres Alter: 68.6 Jahre, (n=11)

Einfluß von Carvedilol bei hypertonen PAVK Patienten Baseline Tag 2 Tag 16 Tag 30 Mittlere Gehstrecke (m) Doppler Index Bauriedel et al (2000) Doppler Index (Ruhe) Doppler Index (nach Belastung) mittlere Gehstrecke * * * ** ** ** *p<0.05 vs baseline (Ruhe) *p<0.05 vs baseline (Ruhe) **p<0.05 vs baseline (nach Belastung) (n=11)

Blutdruck Reduktion nach 2– 4 Wochen Behandlung mit Carvedilol BD Veränderung (mmHg) Placebo (n=20) 12.5 mg (n=39) 25 mg (n=960) 50 mg (n=102) 100 mg (n=49) DiastolicSystolic Stienen (1992) Carvedilol 1 x tgl. Meta-analyse von 25 Studien

Kombinationstherapie in der Hypertonie nEine Kombinationstherapie ist bei 70% aller Hypertoniker notwendig, um eine ausreichende Blutdrucksenkung (<140/90mmHg) zu erzielen nEine Kombinationstherapie mit zwei additiven Wirkprinzipien erzielt eine etwa doppelt so gute Blutdrucksenkung und erhöht die Responderrate nempfehlenswerte Kombinationen: –Diuretika und ß-Blocker (z.B. Co-Dilatrend) –Diuretika und ß-Blocker (z.B. Co-Dilatrend ® ) –Diuretika und ACE-Hemmer (z.B. Inhibace plus) –Diuretika und ACE-Hemmer (z.B. Inhibace ® plus) – -Blocker und ß-Blocker (z.B. Dilatrend) – -Blocker und ß-Blocker (z.B. Dilatrend ® ) –Ca-Antagonisten und ß-Blocker –Ca-Antagonisten und ACE -Hemmer WHO-ISH Guidelines, Journal of Hypertension 17 (1999)

kombinierte / -Blockade (Dilatrend / Co-Dilatrend ) kombinierte / -Blockade (Dilatrend / Co-Dilatrend ) Vorteile einer kombinierten / -Blockade myokardialer myokardialerSauerstoffverbrauch systemischer Gefäßwiderstand systemischer Gefäßwiderstand peripherer Blutfluss peripherer Blutfluss renale Durchblutung renale Durchblutung Insulinsensitivität Insulinsensitivität Lipidstatus Lipidstatus Herz Gefäße Herzfrequenz Herzfrequenz Blutdruck Blutdruck

nß-Blockade –Herzfrequenzsenkung –Ökonomisierung der Herzarbeit -Blockade -Blockade –Herzentlastung und periphere Vasodilatation –Verbesserung des Glucose-, Insulin- und Lipidstoffwechsels nDiurese –Herzentlastung durch Volumsreduktion –verhindert Na + Retention –Vasodilatation in der Dauertherapie nß-Blockade –Verschlechterung von Insulin- sensitivität und Lipidstoffwechsel –periphere Vasokonstriktion -Blockade -Blockade –Reflextachykardien, Sympathikus- aktivierung –Flüssigkeitsretention nDiurese –Verschlechterung von Insulin- sensitivität und Lipidstoffwechsel –Aktivierung des RAAS Vorteile Wirkmechanismus: Potentielle Nachteile durch Kombination vermeidbar:

Co-Dilatrend Praxisstudie 2002 mit 24h-ABPM bei 206 Patienten vor und nach 3-monatiger Therapie mit Co-Dilatrend Co-Dilatrend Praxisstudie 2002 mit 24h-ABPM bei 206 Patienten vor und nach 3-monatiger Therapie mit Co-Dilatrend Systolischer Blutdruck Diastolischer Blutdruck

Co-Dilatrend Praxisstudie 2002 RR- Normalisierungsraten während einer 6-monatiger Therapie Co-Dilatrend Praxisstudie 2002 bei 405 Patienten: Normalisierungsraten nach diastolischen Kriterien (RR dia 90 mmHg). Die Subgruppe der nicht zufriedenstellend vorbehandelten Patienten (54%) zeigt ein verzögertes Ansprechverhalten gegenüber den Erstbehandelten. Nach 24 Wochen Therapie unterscheiden sich beide Kollektive nicht mehr signifikant. Data on file Rche Austria

Co-Dilatrend Praxisstudie 2002 Senkung des Blut- und Pulsdruckes während einer 6-monatiger Therapie bei 405 Patienten p <0.001

Co-Dilatrend Praxisstudie 2002 Anteil der Patienten mit erhöhtem Pulsdruck > 65mmHg während einer 6-monatiger Therapie bei 405 Patienten

Zusammenfassung nHypertonie bzw. adrenerge Überaktivierung sind wichtige Faktoren für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz - die Behandlung ist aber noch immer oft unzureichend nBei Hypertonie tragen Begleiterkrankungen zu einer Progression der Erkrankung bei Eine anti-adrenerge Therapie mit Carvedilol ( / ß-Blockade) ist wirksam bei der Behandlung der Hypertonie und der Herzinsuffizienz Eine anti-adrenerge Therapie mit Carvedilol ( / ß-Blockade) ist wirksam bei der Behandlung der Hypertonie und der Herzinsuffizienz Die Kombination einer umfassenden, 1 and 2 adrenergen Blockade eventl. zusammen auch mit einem Diuretikum weist Vorteile bezüglich Glucose Metabolismus/Insulin Resistenz, Lipiden, renaler Durchblutung and PAVK auf Die Kombination einer umfassenden, 1 and 2 adrenergen Blockade eventl. zusammen auch mit einem Diuretikum weist Vorteile bezüglich Glucose Metabolismus/Insulin Resistenz, Lipiden, renaler Durchblutung and PAVK auf