PO 2.8 In vitro Dialysierbarkeit antiinfektiver Arzneistoffe unter sustained low-efficiency dialysis Christina König1, Anka Röhr2, Otto Frey2, Judit Preisenberger2, Sophia Helbig2, Michael Baehr1, Claudia Langebrake1, Alexander Brinkmann3 1 Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Apotheke, 2 Kliniken Landkreis Heidenheim, Apotheke, 3 Kliniken Landkreis Heidenheim, Anästhesie und Intensivmedizin Hintergrund Auch nach der Etablierung neuester Dialysetechniken, wie der sustained low-efficiency dialysis (SLED), trifft man in der Praxis bei der Dosierung von Arzneistoffen bei kritisch kranken Patienten unter Nierenersatzverfahren weiterhin auf zahlreiche Unsicherheiten. Ziel dieser Untersuchung war es die Dialysierbarkeit von Arzneistoffen im Modellversuch zu ermitteln und daraus Schlussfolgerungen für die Dosierung bei Patienten unter Nierenersatzverfahren zu ziehen. Magnetrührer, 37°C Arzneistoff-lösung Postfilter-Probe Präfilter-Probe Methodik An ein Genius-Dialyse-System der Firma Fresenius Medical Care (Modus SLED, Blut- und Dialysatfluss 100 ml/min, minimale Ultrafiltration, FX 60 classic Polysulfonfilter) wurden Arzneistofflösungen mit Ceftazidim (CEF), Ciprofloxacin (CIP), Flucloxacillin (FLU), Gentamicin (GEN), Linezolid (LIN), Meropenem (MER), Metronidazol (MET), Piperacillin (PIP), Rifampicin (RIF), Vancomycin (VAN) und Voriconazol (VOR) in NaCl 0,9 %, 1000 ml und Humanalbumin (HA) 5%, 500 ml angeschlossen (Abb 1). Präfilter- und Postfilterproben wurden während einer Dialysezeit von 60 Min. direkt vermessen. Die Proteinbindung (PB) der untersuchten Arzneistoffe an HA 5 % wurde mit den gleichen Methoden bestimmt. Ergebnis CEF, CIP, FLU, GEN, LIN, MER, MET, PIP, VAN und VOR diffundieren in NaCl 0,9 % frei durch den Filter. Die jeweiligen Clearance (Cl)- Werte der Arzneistoffe (AS) waren vergleichbar (Tab.1). Die Präfilter-Konzentrationsabnahme folgt einer Kinetik erster Ordnung (Abb.2a/b). Ein sofortiger überproportionaler Verlust von RIF (94% in den ersten 15 Min.), verbunden mit einem visuellen Wechsel der Filterfarbe von weiß nach rot, deutet auf dessen irreversible Bindung an die Filteroberfläche hin. Die Arzneistoffclearance in HA 5 % steigt mit der Abnahme der zugehörigen Proteinbindungen (Abb.3) und der abnehmenden Molekülgrößen der jeweiligen AS (Abb.4). Neben renaler, extrarenaler Cl und dem Verteilungsvolumen, sind zur Dosisanpassung von Antiinfektiva unter Nierenersatzverfahren die Dialyseeinstellungen und die Proteinbindung der AS von besonderer Relevanz (Abb.5). Abb.1: In vitro Modell für die SLED (Abb. Modifiziert nach Fresenius Medical Care) CEF (80 mg/l) CIP (15 mg/l) FLU GEN (20 mg/l) LIN MER MET PIP VAN (40 mg/l) VOR (10 mg/l) Cl in NaCl 0,9% [l/h] 4,5 4,1 4,3 4,7 4,9 3,3 Cl in HA 5% [l/h] 2,5 2,0 0,6 3,0 2,2 2,4 1,6 1,9 PB in HA [%] 13,8 1,7 66,7 35,5 25,7 3,5 6,0 32,4 39,6 Abb. 3: Korrelation zwischen Clearance in HA 5% und der Proteinbindung in HA 5% Tab.1: Gemessene Arzneistoffclearance in NaCl 0,9% und HA 5 % sowie Proteinbindung (PB) in HA 5 % 2a) 2b) Abb. 4: Korrelation zwischen Clearance in NaCl 0,9% und der Molekülgröße Abb. 2a/b: Abnahme der Präfilterkonzentrationen am Beispiel von CIP, MER, LIN und VOR (2a dezimal, 2b logarithmische Darstellung) im Vergleich zu RIF nr 1,32 nr 14.63 nr 1,97 nr 0,62 nr 3,64 nr 5,46 nr 5,36 nr 3,75 nr 1,02 nr 39,1 in vitro nicht bestimmbar nr 7,52 Schlussfolgerung Arzneistoffabhängig wird unter SLED ein großer Anteil der Arzneistoffmenge entzogen. Die hohen Ausscheidungsraten können ohne die Gabe einer Zusatzdosis in Arzneistoffkonzentrationen unterhalb der Nachweisgrenze und deutlich reduzierter Wirksamkeit resultieren. Die Ergebnisse dieser Untersuchung ermöglichen es, die Arzneistoffclearance abzuschätzen und die Effizienz der SLED mit verschiedenen anderen Dialyseverfahren zu vergleichen. Auch für neue AS und AS ohne SLED-Daten können mit diesem Verfahren erste wichtige Informationen gewonnen werden, die die Basis für die Planung weiterer prospektiver klinischer Studien zur Untersuchung und Optimierung antiinfektiver Therapien bei kritisch Kranken unter SLED bilden. Literatur: Ashley C. The Renal drug Handbook, 3rd edition 2009, Radcliff publishing Ltd. Martin-Facklam M et al, Dose individualisation in patients with renal insufficiency: does drug labelling support optimal management? Eur J Clin Pharmacol (2005) 60:807-811 Fachinformationen der jeweiligen Präparate sowie EUCAST rationals for the EUCAST clinical breakpoints Abb.5: Theoretische AS-Clearance bei GFR 15 ml/min und SLED, sowie die non-renale (nr) Clearance HAI 2013 - Hauptstadtkongress der DGAI für Anästhesiologie und Intensivtherapie – 19. bis 21. September 2013 - Berlin