Pharmakokinetische Aspekte in der Behandlung des hepatocellulären Carcinoms Martin CZEJKA Department für Klinische Pharmazie und Diagnostik Austrian Society of Applied Pharmacokinetics

Pharmakokinetik Arzneistoffe besitzen nicht nur eine Wirkung auf den Organismus, sondern werden im Körper auch selbst im Lauf der Zeit verändert. Die Pharmakokinetik beschreibt also das Schicksal eines Arzneistoffs im Organismus in Abhängigkeit von der Zeit. Von seiner Einnahme bis zur kompletten Elimination durchläuft ein Arzneistoff verschiedene pharmakokinetische Phasen: Liberation: Freisetzung aus der Arzneiform Absoprtion: Aufnahme in den Organismus Distribution: Verteilung bis zum Wirkort Metabolismus: chemische Veränderungen Elimination: Ausscheidung aus dem Körper

Infusion: gleiche Dosis <> Infusionsdauer Fläche unter der Kurve ist immer ident

i.v. Infusion: Blutspiegelkurve Kurzzeit Langzeit cSS tmax, cmax t1/2el css wird erfasst, wenn R0 über 5 x t1/2el beträgt AUC

klinisch relevante pharmakokinetische Kenngrößen PK Parameter Dimension Bedeutung t1/2zp Zeit K12 oder k21 Transferzeit vom Blut in ein peripheres oder tiefes Kompartiment und zurück t1/2el terminale Elimination aus dem Körper cmax Konzentration / Volumen Spitzenkonzentration im Blut bzw. Gewebe tmax Zeitpunkt, zu dem die Spitzenkonzentration auftritt AUC Konzentration / Volumen * Zeit Fläche unter der Konzentration - Zeit Kurve Cltot Volumen / Zeit Gesamtkörperclearance Vd Volumen Verteilungsvolumen

Transferraten zentral - peripher kel Kompartiment 1 Blut zentral Kompartiment 2 Gewebe [Leber] peripher oder tief k12 k21 Input [Dosis]

Metabolisierungsrate kel drug metabolite kM kin

Hepatische Extraktion nach Rowland & Toczer, 2005

Blutflussraten wichtiger Organe arterielles Blut, 1.8 kg venöses Blut 4.6 kg

Blutfluss wichtiger Organe standardisiert auf einen 70 kg Mensch Flussrate [ml/min] Leber 1500 Niere 120 Gehirn 750 Muskel in Ruhe Herz 250 Haut (kühl) 500 Fett 200 gesamter Organismus 5000

Hepatische Extraktionsrate (Ehep) Die Ehep ergibt sich wie folgt aus der arteriellen und venösen Konzentration des Arzneistoffs bei der Leberpassage. Die Ehep kann von 0.0 (= keine Extraktion) bis 1.0 (totale Extraktion) reichen, liegt Ehep bei 0.8, so bedeutet dies, dass 80% des in die Leber eintretenden Arzneistoffs während einer Passage eliminiert und metabolisiert werden und dass 20% die Leber über die Lebervenen verlassen. Konzarteriell – Konzvenös Ehep = ----------------------------------- = Clfreier Ast. * concfreier Ast. Konzarteriell

Hepatische Clearance Clhep Clhep ist definiert als das die Leber perfundierende Blutvolumen, das pro Zeiteinheit von einer Substanz befreit wird. Formal berechnet sich Clhep aus Gesamtkörperclearance minus der renalen Clearance und der zumeist quantitativ nicht relevanten non-hepatischen, non-renalen Clearance durch andere Organe (z. B. Haut und Lunge). Sie ist abhängig vom Leberblutfluss von der Leberzellmasse und von der Aktivität der metabolisierenden Enzyme. Clhep ist das Produkt aus Ehep und der Durchblutungsrate (Qhep) eines Organs. Clhep = Qhep * Ehep

Cltot <> Extraktionsrate [E] E ist organspezifisch: E = (CIN - COUT) / CIN liegt zwischen 0 – 1 High extraction drugs (E ~ 1) Cltot ist vom Blutfluss abhängig von der Enzymaktivität unabhängig Low extractions drugs (E ~ 0) Cltot ist auch bei hoher Durchblutung niedrig abhängig von Enzymaktivität, Proteinbindung

Extraktionsrate: Fließbandmodell Die Extraktionsrate eines Organs für einen Arzneistoff wird entweder über die Verteilung oder den Metabolismus bestimmt Beispiel: Ein Arbeiter (= Organ) kann von einem Förderband mit Äpfeln (= Blutstrom mit Arzneistoff), pro Minuten eine bestimmte Anzahl Äpfel aussortieren. Läuft das Förderband langsamer, kann er mehr Äpfel aussortieren. Die Extraktionsrate wird gesteigert Wenn das Förderband für kurze Zeit gestoppt wird, kann der Arbeiter noch mehr Äpfel aussortieren => die Extraktionsrate wird vorrübergehend noch weiter erhöht

Zytotoxisches Prinzip Arzneistoff selbst ist zytotoxisch Epirubicin, Doxorubicin Mitoxantron Paclitaxel, Docetaxel Fluorouracil Methotrexat Metabolit ist zytotoxisch, muss erst aus den Arzneistoff gebildet werden Irinotecan -> SN-38 Capecitabin -> 5FU Gemcitabin -> dFdCTP Cytosin Arabinosid -> araCTP Cyclophosphamid -> 4OH Met Metabonates are formed non-enzymatically by spontaneous hydrolysis e.g.: Platinum compounds, Mitomycin C

Faktoren mit Einfluß auf die Ehep eines Arzneistoffs Parameter Mechanismus Blutfluss Verteilungsrate Gewebsaufnahme Transportmechanismus (Diffusion, aktiver Transport) Proteinbindung intravasales Depot Lebererkrankungen veränderte Vaskularisierung Zytostatikum selbst physikochemische Eigenschaften (Lipophilie, pk-Wert) enzymatische Aktivität Metabolismus (Phase I und II) Okklusionsmethode Art und Dauer des Verschlusses, Dosis

pharmakokinetische Parameter von Zytostatika mit first pass effect Zytostatikum Vd [l] Cltot [l / min] t1/2el [h] Metabolismus Doxorubicin ~1500 1,2 30 Leber Epirubicin ~ 2000 35 5-Fluorouracil 16 2,0 0,3 intratumoral Irinotecan 200 - 400 0,5 15 Mitomycin C ~ 50 1,1 0,6 Blut, Metabonate Pt-Verbindungen 30 (UF*) 0,04 150 Gemcitabin 85 0,8 – 1,5 0,5 – 1,5 Leber, Leukozyten Carmustin 250 ~ 4,2 1,5

Reduktion der Plasma AUC in Patienten mit HCC unter Verwendung von DSM Zytostatikum AUC – Reduktion (%) Fallzahl Literatur Mitomycin C 33 87 Andersson et al. 1989 Czejka et al. 1992 Doxorubicin 19 5 Domellöf et al. 1989 Teder et al. 1993 Fotemustin 53 4 Bleiberg et al. 1992 5-FU 38 8 Czejka et al. 1991 Schueller et al. 1993 Carmustin (BCNU) 62 Dakhil et al. 1982 Cisplatinum Civalleri et al. 1991

CPT-11 M. Czejka, J. Schueller et al. 2007

SN-38 M. Czejka, J. Schueller et al. 2007