Resorption über die Haut

Präsentation zum Thema: "Resorption über die Haut"—  Präsentation transkript:

1 Resorption über die Haut
Drei Schichten Epidermis Dermis Unterhaut Stratum germinativum Pore Talgdrüse Abhängig von Eigenschaften des Stratum corneum der Epidermis Dicke Hand/Fuß: µm Arme, Beine, Rücken, Bauch: 8-15 µm am dünnsten: Achseln, Inguinalbereich, Skrotum Feuchtigkeit Verletzungen Förderung durch hyperämisierende Substanzen (z.B. Benzylnicotinat) oder Schlepper- substanzen (z.B. DMSO = Dimethylsulfoxid) Stratum corneum Epidermis Dermis Haar- follikel Subcutis Nerv Arteriole Verhältnis von perkutaner zu inhalativer Resorption einiger Dämpfe beim Menschen perkutan/inhalativ Toluol 1 % Styrol 5 % Anilin % Fettgewebe Venole Schweißdrüse

2 Bioverfügbarkeit und präsystemische Elimination:
Das Ausmaß der Resorption ist nicht gleichzusetzen mit der Bioverfügbarkeit Elimination durch ABC-Transporter, z.B. MDR1 = P-Glykoprotein (P-gp) ???

3 Das „LADME“-Schema der Pharmakokinetik
Kinetische Phase Kinetischer Parameter L Liberation = Freisetzung des Arzneistoffs aus der Applikationsform BIOVERFÜGBARKEIT A Absorption = Resorption des Arzneistoffs D Distribution = Verteilung im Organismus VERTEILUNGSVOLUMEN M Metabolism = Verstoffwechslung vorwiegend durch Enzyme CLEARANCE E Excretion = Ausscheidung aus dem Organismus

4 Durchblutung verschiedener Organe und deren Anteil am Körpergewicht
Verteilungsräume für Pharmaka Verteilungsraum in Prozent des Körpergewichts ml/min/kg (% HMV) Pharmakon- Konzentration Plasmaraum 5% 5% c1 = 100% Interstitieller Raum 15% 20% c2 = 25% Wasser in den Körperhöhlen 3% 62% 6,2% Intrazellulärer Raum 40% 63% c3 ≈ 8% Inakzessibles Wasser 7% Trockenmasse 30% HMV = Herzminutenvolumen

5 Pharmakokinetik von Thiopental

6 Verteilung und Umverteilung von Thiopental

7 Plasmaproteinbindung von Pharmaka
Reversible Bindung an Plasmaproteine Albumin (besonders für saure Pharmaka) 1-Glykoprotein (lipophile basische Pharmaka) Steroidbindende u.a. spezifische Proteine Im therapeutischen Bereich meist konstant in der Regel genügen Prozentangaben Gebundener Anteil = "Reservoir" Pharmakon-Protein-Komplex kann die meisten Membranen nicht passieren Ausscheidung kann sich verlangsamen... wegen des raschen Konzentrationsausgleichs (Millisekunden) aber ohne große Bedeutung Veränderte Bindung verringert bei Neugeborenen verringert im Alter verringert bei Erkrankungen von Leber oder Niere Pharmaka können sich gegenseitig verdrängen insgesamt von geringer klinischer Relevanz, weil kaum eine Veränderung der freien Konzentration am Wirkort (nicht im Plasma !) resultiert. Pharmakon Gebunden (%) Phenprocoumon 99 Diazepam 98 Phenylbutazon * Digitoxin 95 Propranolol 95 Phenytoin 90 Chinidin 80 Disopyramid * Phenobarbital 50 Digoxin 25 Gentamicin < 10 *Bindung konzentrationsabhängig

8 Wechselwirkungen bei der Plasmaproteinbindung
Throughout the history of science and medicine, apparently plausible hypotheses have been put forward to explain observations which are subsequently found to be incorrect. One such false doctrine is related to the clinical relevance of plasma protein displacement interactions. P.E. Rolan (1994) Plasma protein binding displacement interactions – why are they still regarded as clinically important ? Br. J. Clin. Pharmac. 37: 125 – 128 (1994)

9 Valproinsäure (µg/ml)
Plasmaproteinbindung: Verdrängung der Valproinsäure durch Salicylsäure 200 Beim Drug Monitoring wird in der Regel nur die Gesamtkonzentration bestimmt, für die Wirkung ist aber die freie Konzentration entscheidend ! Salicylsäure (µg/ml) 100 10 30 50 Valproinsäure (µg/ml) Kontrolle Nach Gabe von Salicylsäure Die zusätzliche Gabe von Salicylsäure erniedrigt im Serum zwar den Gesamtgehalt von Valproinsäure erheblich, jedoch die freie Konzentration von Valproinsäure nur unerheblich zu Beginn 5 6 7 8 38 39 40 41 Stunden

10 Bindung und Speicherung im Gewebe (1)
Bindung an Rezeptoren kann lokal zu hohen Konzentrationen führen, z.B. Spezifische Bindung von Progesteron an intrazellulären Hormonrezeptoren im Zielgewebe Quergestreifter Muskel Injektion von 3H-Progesteron 60 120 min 3H (dpm/mg Protein) Uterus-Muskel

11 Bindung und Speicherung im Gewebe (2)
Anreicherung von lipophilen Substanzen im Fettgewebe Thiopental (s.o.) Persistent Organic Pollutants (POP) Verbreitung in der Umwelt Langanhaltende Speicherung im Fettgewebe

12 Bindung und Speicherung im Gewebe (3)
(Gespeicherte POPs haben eine extrem lange Verweildauer im Körper) Kumulative Ausscheidung von 2,4,5,2',4',5'-Hexachlorbiphenyl in Ratten nach i.v. Gabe von 0,6 und 3,6 mg/kg i.v. 20 Fäces Prozent der Dosis 10 Urin 10 20 30 40 Wochen

13 Pharmaka sind Fremdstoffe (Xenobiotika)
Stoffe, die nicht wie die Nährstoffe dem Aufbau und der Energiegewinnung dienen Fremdstoff ≠ Chemikalie  zu den Fremdstoffen gehören auch Naturstoffe Lipophile Eigenschaften begünstigen die Aufnahme in den Körper Hydrophile Eigenschaften sind wichtig für die Ausscheidung Lipophile Stoffe müssen durch Metabolismus hydrophiler gemacht werden Phase-I-Metabolismus Einführung oder Freilegung funktioneller Gruppen Oxidation, Reduktion, Hydrolyse und Hydratisierung Phase-II-Metabolismus Kopplung funktioneller Gruppen mit polaren, negativ geladenen endogenen Stoffen Glukuronsäure, Sulfat, Glutathion, Acetat (aber auch Methylierung  Steigerung der Lipophilie) Metabolismus ≠ Entgiftung Metaboliten können pharmakologisch aktiv sein Metaboliten können toxisch wirken Ausscheidungswege Niere Galle/Darm Atemluft Haut Viele Fremdstoffe werden durch Metabolismus schneller oder überhaupt erst ausscheidungsfähig gemacht

14 genotoxische Wirkungen
Metabolische Aktivierung z.B. durch Cytochrom P450 reaktiver Metabolit nicht reaktiver Metabolit Metabolische Inaktivierung z.B. durch Gluku-ronidierung, Sulfa-tierung, Konjuga-tion mit Glutathion Zytotoxische und genotoxische Wirkungen

15 Das „LADME“-Schema der Pharmakokinetik
Kinetische Phase Kinetischer Parameter L Liberation = Freisetzung des Arzneistoffs aus der Applikationsform BIOVERFÜGBARKEIT A Absorption = Resorption des Arzneistoffs D Distribution = Verteilung im Organismus VERTEILUNGSVOLUMEN M Metabolism = Verstoffwechslung vorwiegend durch Enzyme M Metabolism = Verstoffwechslung vorwiegend durch Enzyme CLEARANCE E Excretion = Ausscheidung aus dem Organismus

16 Cytochrom P450 katalysierte Oxidation
Die Substrate werden in einem katalytischem Zyklus durch Monooxygenasen oxidiert 360 390 420 450

17 Cytochrom P450 Metabolismus
Bis heute wurden 17 CYP-Familien mit ca. 50 Isoenzymen im menschlichen Genom charakterisiert Klassifizierung: CYP 3 A 4 *15 A-B Familie >40% Sequenz-homologie Isoenzyme Allele Subfamilie >55% Sequenz-homologie Aus der Superfamilie aller Cytochrome wurden die folgenden Familien beim Menschen gefunden: CYP 1-5, 7, 8, 11, 17, 19, 21, 24, 26, 27, 39, 46, 51 Funktionen: CYP 1A, 1B, 2A, 2B, 2C, 2D, 2E, 3A Metabolismus von Xenobiotika CYP 2G1, 7, 8B1, 11, 17, 19, 21, 27A1, 46, Steroidmetabolismus CYP 2J2, 4, 5, 8A1 Metabolismus von Fettsäuren CYP 24 (Vitamin D), 26 (Retinsäure), 27B1 (Vitamin D), ...

18 Grundtypen der Cytochrom P450 katalysierten Reaktionen
1) Aliphatische Hydroxylierung 2) Epoxidierung 3) Aromatische Hydroxylierung 4) N-Oxidation 5) S-Oxidation 6) N-Desalkylierung 7) O-Desalkylierung 8) Desaminierung 9) Entschwefelung 10) Oxidative Dehalogenierung

19 Cytochrom P450 Enzyme Die meisten CYPs finden sich in der Leber, aber einige CYPs finden sich auch in extrahepatischen Geweben und tragen dort zum first-pass-Metabolismus und/oder zur lokalen Giftung bei Die CYPs der Säugetiere finden sich membrangebunden im endoplasmatischen Reticulum CYP Verteilung CYP 2D6 2% andere 7% CYP 2A6 4% CYP 3 31% CYP 1A2 13% CYP 1A6 8% CYP 2C6 CYP 2C11 6% CYP 2E1 16% 13%

20 Cytochrom P450 Enzyme Für den Metabolismus von Arzneistoffen sind am wichtigsten das CYP 3A4 gefolgt von CYP 2D6 und CYP 2C9 Beitrag zum Metabolismus nur in der Leber CYP 1A2 andere 2% 3% CYP 2C9 10% CYP 3A4 CYP 2D6 55% 30% auch im Dünndarm

21 Wichtige Cytochrom P450-Isoenzyme des Menschen
Isozym Induktor Substrate* Anmerkungen CYP1A1 MC aromat. Kohlenwasserstoffe nicht konstitutiv CYP1A2 MC Theophyllin, Koffein, Clozapin, Verapamil konstitutiv, Leber oft sind mehrere Enzyme am Metabolismus beteiligt CYP2A6 Coumarin, Nikotin CYP2B6 PB Cyclophosphamid, Clopidogrel CYP2C8 Tolbutamid, r-Mephenytoin, Verapamil CYP2C9 Warfarin, Diclofenac, Tamoxifen, Naproxen CYP2C18 Verapamil CYP2C19 Omeprazol, Diazepam, Proguanil, Propranolol CYP2D6 Codein, Propafenon, Imipramin, Tamoxifen, Mianserin, Chlorpromazin, Captopril ca. 40% der Allele bei Kaukasiern verändert CYP2E1 Ethanol Ethanol, Dapson, Paracetamol CYP3A4 A5 Rifampicin, Glucocorti-coide Verapamil, Nifedipin, Erythromycin, Ciclosporin, Cyclophosphamid, Midazolam, Tamoxifen u.v.a. höchst exprimiertes CYP in der Leber MC = 3-Methylcholanthren, PB = Phenobarbital *siehe auch

22 Weitere Phase-I-Enzyme
Alkoholdehydrogenase (ADH) Enzyme aus der Subfamilie I (ADH 1-3) zu 95% verantwortlich für primären Ethanolabbau Aldehyddehydrogenase (ALDH) ALDH 1 (Cytosol) und ALDH 2 (Mitochondrien) verantwortlich für weiteren Ethanolabbau zu Essigsäure Gendefekt der ALDH 2 (häufig bei Asiaten)  Flushsyndrom (Palpitationen, Schweißausbruch, Hautrötung, Übelkeit, Erbrechen) Xanthinoxidase (z.B. Coffein, Harnsäureproduktion) Monoaminoxidasen (z.B. endogene Catecholamine, Tyramin im Käse) Diaminoxidasen (z.B. Histamin) Flavinmonooxygenasen (FMO) 5 Isoformen Gendefekt der FMO 3 führt zum Fish-Odor-Syndrom (Abbau von Trimethylamin) Bildung von Aminoxiden und S-Oxiden zahlreicher Pharmaka, z.B. Imipramin, Phenothiazine, Ephedrin Reduktasen, Dehydrogenasen, Esterasen, Epoxidhydrolase u.v.a

23 Konjugat Konjugierte Gruppen Transferase
Phase II-Reaktionen Konjugat Konjugierte Gruppen Transferase Glukuronid -OH, -CO2H, -NH2, -NR2, -SH, C-H UDP- Glukuronosyltransferase Sulfat -OH, -NH2 Sulfotransferase Glycin/Glutamin -CO2H Glycin-/Glutamin-N-acyl- transferase Glutathion Ar-X, Arenoxide, Epoxide, Glutathion-S-Transferase Carbocationen Acetyl -OH, -NH2 O-/N-Acetyltransferase Methyl -OH, -NH2 , -SH, heterocyclischer N Methyltransferase

24 Beispiele für Phase II-Reaktionen (1)
1) Glukuronidierung UGT UGT: Glukuronosyltransferasen 2 Familien UGT1 und 2 mit > 25 Enzymen  übertragen UDPGA Wirkungsverlust, rasche Ausscheidung über Urin/Galle (Ausnahme z.B. Morphin-6-Gluc)

25 Dosis-Wirkungskurven von Morphin und Morphin-6-glucuronid nach subkutaner Verabreichung an Mäuse
100 80 Morphin 60 Morphin-6-glucuronid Prozent Tiere mit analgetischem Effekt 40 20 1 5 10 Dosis (mg/kg) subkutan wirkt Morphin-6-glucuronid geringfügig stärker als Morphin

26 Dosis-Wirkungskurven von Morphin und Morphin-6-glucuronid nach zentraler Verabreichung an Mäuse
i.t. i.c.v. 100 20 40 60 80 Morphin i.t. i.c.v. Prozent Tiere mit analgetischem Effekt ED50 (ng): , , intrathekal wirkt Morphin-6-glucuronid 660 mal stärker als Morphin 1 10 100 1 000 10 000 Dosis (ng) i.c.v. = intracerebroventriculär; i.t. = intrathecal

27 Beispiele für Phase II-Reaktionen (1)
1) Glukuronidierung UGT UGT: Glukuronosyltransferasen 2 Familien UGT1 und 2 mit > 25 Enzymen  übertragen UDPGA Wirkungsverlust, rasche Ausscheidung über Urin/Galle (Ausnahme z.B. Morphin-6-Gluc) biliär ausgeschiedene Glucuronide im Darm gespalten (Glucuronidasen) enterohepatischer Kreislauf 2) Sulfatierung SULT SULT: Sulfotransferasen 3 Familien mit > 20 Enzymen  übertragen PAPS (3‘-Phosphoadenosin-5‘-phosphosulfat) Wirkungsverlust, rasche Ausscheidung über Urin/Galle (auch hier Ausnahmen  Giftung)

28 Beispiele für Phase II-Reaktionen (2)
3) Konjugation mit Glutathion (GSH) 3,4-Dichlornitrobenzol GST: Glutathion-S-Transferasen 4 Familien (A, M, P, T)  beschleunigen die Konjugation mit dem Cysteinschwefel des Tripeptids GSH physiologischer Schutz vor potentiell toxischen, elektrophilen Metaboliten (z.B. Paracetamol, PAH*) nach Abspaltung von Glutamin und Glycin wird das Cystein acetyliert, es entstehen Mercaptursäuren Wirkungsverlust, rasche Ausscheidung über Urin/Galle (auch hier Ausnahmen  Giftung) biliär ausgeschiedene Konjugate werden im Darm z.T. gespalten  enterohepatischer Kreislauf Häufig Gendefekte (besonders M und T) *PAH = polycyclischen aromatische Kohlenwasserstoffe (hydrocarbons)  Kanzerogen in Tabakrauch, Dieselabgas, Grillfleisch etc.

29 Beispiele für Phase II-Reaktionen (3)
4) Acetylierung Polymorphismus der N-Acetyltransferasen (NAT) 1912 Meyer und Molly: Synthese von Isoniazid (INH) 1952 Robitzek et al.: Entdeckung der antituberkulösen Wirkung 1953 Bönicke und Reif: Erster Hinweis auf Polymorphismus 1962 Evans: Sulfamethazin als Alternative zur Bestimmung des NAT- Polymorphismus 1965 Jenne: Cytosolisches Enzym in der Leber als N-Acetyltransferase charakterisiert Andere Substanzen, die ebenfalls in der Leber N-acetyliert werden, z.B. p-Aminobenzoesäure und p-Aminosalicylsäure, zeigten diesen Polymorphismus nicht an. Man nannte dieses Enzym NAT1 oder monomorphe NAT; die polymorphe NAT wird NAT2 genannt. 1989 Grant et al.: 2 Isoenzyme in Humanleber charakterisiert, die auf 2 separaten Genen kodiert sind. 1993 Vatsis und Weber: Auch die NAT1 ist polymorph Geographische Unterschiede bei der NAT2: Der Anteil langsamer Acetylierer beträgt bei Arabern 80-90%, bei Europäern und Nordamerikanern 40-70%, bei Asiaten 10-20% und bei Eskimos in Kanada nur 5%.

30 Der Koffeinstoffwechsel als Maß für interindividuelle Unterschiede im Arzneistoffwechsel
Beeinflusst durch Genetik Umwelt CYP1A (erhöht durch Rauchen, Grillfleisch, Omeprazol u.a., erniedrigt in Schwangerschaft) NAT (─) Xanthinoxidase ─ +

31 Acetyliererstatus Molares Verhältnis von AFMU/1X 20 16 12
Antimodus Defiziente Metabolisierer (poor metabolisers, PM) 16 Normale Metabolisierer (extensive metabolisers, EM) Extrem schnelle Metabolisierer (ultrarapid metabolisers, UM) 12 Anzahl von Probanden Intermediäre Metabolisierer (intermediate metabolisers, IM) 8 4 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 1,5 2 2,5 3 >3 Molares Verhältnis von AFMU/1X

32 N-Oxidiererstatus Molares Verhältnis von 17X/137X 20 16 12
Variation überwiegend durch Umwelteinflüsse: kein Antimodus definierbar 16 12 Anzahl von Probanden 8 4 0,4 0,8 1,2 1,6 2 2,4 2,8 3,2 3,6 4 >4 Molares Verhältnis von 17X/137X

33 Cytochrom P450 Polymorphismen
Every human differs (more or less)* Der Phänotyp kann anhand der aktuellen Aktivität oder anhand der Menge von exprimiertem CYP Enzym bestimmt werden Der Genotyp definiert sich durch die individuelle Gensequenz Der Mensch hat zwei Sätze von Chromosomen Verschiedene Mutationen in einem oder beiden Allelen können zu einer Vielzahl von verschiedenen Phänotypen führen Die Einteilung in „normal, defizient, intermediär, extrem schnell“ ist nur für Gruppen von sicherer Aussagekraft aber nicht immer für Individuen * K. Nagata et al. Drug Metabol. Pharmacokin 3 (2002) 167

34 Variabilität des Arzneistoffwechsels in Europa
Nortriptylin-Dosierung und CYP2D6 Aktivität (Bufuralolhydroxylierung) 1.0 1.5 0.5 0.1 150 500 50 <00.1 Bufuralolhydroxylierung (nmol/min/mg) Nortryptilin-Dosis (mg) Standarddosierung Relative Häufigkeit EMs IMs UMs PMs Die gebräuchliche Dosierung für „normale“ Metabolisierer (EM = extensive metaboliser; homo-zygoter Wildtyp) berücksichtigt nicht die IMs (intermediate; heterozygot) oder PMs (homozygot inaktiv) und auch nicht die UMs (ultrarapid; 2 und mehr Duplikate des aktiven Enzyms). Betrifft z.B. den Abbau von Amitryptilin, Imipramin, Captopril, Codein, Mianserin, Chlorpromazin, Propafenon, Tamoxifen

35 CYP 2D6 Polymorphismus: Auswirkungen auf die Pharmakokinetik
PM IM EM UM

36 Genetischer Polymorphismus und seltene Defekte arzneistoffabbauender Enzyme
Enzym Häufigkeit defizienter Metabolisierer in der europäischen Bevölkerung CYP 2A – 2% CYP 2D6 (Debrisoquin/Spartein Polymorphismus) 5 – 10% CYP 2C ≈ 2% CYP 2C19 (Mephenytoin Polymorphismus) 1 – 2% ADH 2 (Alkoholdehydrogenase) – 20% ALDH 2 (Aldehyddehydrogenase) extrem selten (bei Asiaten bis 50%) FMO 3 (Flavinmonooxygenase/Fish Odor Syndrom) ??? (selten) DPD (Dihydropyrimidin-Dehydrogenase) ≈ 0,1% (z.B. für 5-Fluorouracil) Pseudo- oder Butyrylcholinesterase ≈ 0,05% Paraoxonase – 10% (Paraoxon ist aktiver Metabolit von E 605 = Parathion) UGT 1A1 (Glucuronidierung) – 7% GSTs (Glutathion-S-Transferasen) GST T1 ≈ 38%, GST M1 30 – 60% NAT2 (N-Acetyltransferasen) ≈ 50% (erhöhte Disposition für Allergien) TPMZ (Thiopurin-S-Methyltransferase 0,3% (z.B. Azathioprin)

37 Genotypisierung von fremdstoffmetabolisierenden Enzymen
Microarrays (gene chips) erlauben die gleichzeitige Identifizierung aller klinisch relevanter Allelvarianten

38 Oligo GEArray® Human Toxicology & Drug Resistance Microarray: OHS-401
designed to profile gene expression related to four metabolic processes: cell stress, cell toxicity, drug resistance, and drug metabolism ... panel of 263 key genes. Apoptosis genes Cell cycle genes Cell growth, proliferation and differentiation genes Transporters Response to stress Chaperones/heat shock proteins Transcription factors and regulators Drug metabolizing enzymes: Acyltransferases: ACAT1, CHAT, CRAT, DLAT, HAT1, NAT1, NAT2, NAT5. Methyltransferases: COMT, HNMT, MGMT, NNMT, TPMT, TYMS. Sulfotransferases: CHST1, CHST10, CHST2, CHST3, CHST4, CHST5, CHST6, CHST7, CHST8, GAL3ST1, SULT1A1, SULT1B1, SULT1C1, SULT1C2, SULT1E1, SULT2A1, SULT2B1, SULT4A1, TPST1, TPST2. Oxidoreductases: ACADSB, CAT, CYP11A1, CYP11B2, CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP20A1, CYP24A1, CYP26B1, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP2F1, CYP3A4, CYP3A5, CYP4A11, CYP4B1, CYP4F3, CYP7A1, CYP7B1, CYP8B1, DHFR, DIA1, DPYD, FMO1, FMO4, FMO5, GPX1, GPX2, GSR, HMOX1, HMOX2, MAOA, MAOB, NOS2A, NQO1, POR, PRDX1, PRDX2, PTGS1, PTGS2, SOD1, SOD2, SRD5A2, TBXAS1, XDH Glutathione peroxidases: GPX1, GPX2, GSTA3, GSTA4, GSTM1, GSTM2, GSTM3, GSTM5, GSTO1, GSTP1, GSTT1, GSTT2, MGST1, MGST2, MGST3.

39 Wechselwirkungen am Cytochrom P450 Enzymsystem
Wichtigste CYP-Isoenzyme sind CYP 3A4 (metabolisiert ca. 50% der durch Metabolismus eliminierten Pharmaka) und CYP 2D6 (ca. 25%) Wechselwirkungen möglich durch Enzym-Hemmung ( meist "Wirkungsverstärkung") Enzym-Induktion ( meist "Wirkungsverlust") Rauchen, Nahrung (Alkohol, Grapefruitsaft !) oder "harmlose" pflanzliche Mittel (Johanniskraut) berücksichtigen ! Aktuelle Auflistung von CYP Substraten, Induktoren und Hemmstoffen mit Links zur Literatur (pubmed) auf der Webseite

40 CYP3A4-Inhibitoren und Induktoren (Beispiele)
Inhibition Induktion Grapefruitsaft Johanniskraut Orangensaft Phenobarbital Cimetidin Carbamazepin Erythromycin Phenytoin Clarithromycin Rifampicin Ciclosporin Itraconazol Ketoconazol Nefazodon Indinavir Ritonavir Saquinavir Induktoren binden am Pregnane X receptor (PXR), der ein Transkriptionsfaktor für die Regulation der CYP3A Genexpression ist

41 Enzyminduktion durch Johanniskraut
Johanniskraut (JARSIN® u.a.) induziert die Aktivität von CYP3A4, CYP1A2 und CYP2C9 Hyperforin, ein Inhaltsstoff des Johanniskrauts (Hypericum performatum, St. John‘s wort) hat die höchste bisher gemessene Affinität zum PXR (Kd = 27 nM) Es senkt z.B. die Plasmaspiegel von Proteasehemmern oralen Kontrazeptiva Cumarin-Antikoagulantien Theophyllin Ciclosporin Bei Transplantatempfängern sind unter Einnahme von Johanniskraut (z.B. für die Behandlung einer Cholestase oder einer Depression) akute Abstoßungsreaktionen beschrieben worden, bei hormoneller Kontrazeption ungewollte Schwangerschaften.

42 Enzymhemmung durch Grapefruitsaft

43 Lovastatin (ng/ml Serum)
Steigerung der Bioverfügbarkeit des Cholesterinsenkers Lovastatin durch Grapefruitsaft 80 mit Grapefruitsaft (doppelt stark, 3×200 ml/Tag) 60 Lovastatin (ng/ml Serum) 40 20 mit Wasser 2 4 6 8 10 12 Zeit (Stunden)

44 Reduktion der Bioverfügbarkeit des ß-Blockers Celiprolol durch Orangensaft
aus Lilja et al., Clin.Pharmacol.Ther. 75: (2004) mit Wasser mit Orangensaft (3 × 200 ml/Tag) Fig 1. Mean (SEM) plasma concentrations of celiprolol in 10 healthy volunteers after single oral dose of 100 mg celiprolol, after ingestion of 200 mL normal-strength orange juice (solid circles) or water (open circles) 3 times a day for 2 days and, on day 3, at 1 hour before celiprolol administration, with celiprolol, and at 4 and 10 hours after celiprolol administration. In addition, 200 mL orange juice or water was ingested 2 times on day 4.

45 Reduktion der Bioverfügbarkeit des Antihistaminikums Fexofenadin durch Obstsäfte
aus Dresser et al., Clin Pharmacol Ther 2002;71:11-20 Wasser 300 25% Grapefruitsaft Grapefruitsaft Orangensaft 200 Apfelsaft Fexofenadin (ng/ml) 100 2 4 6 8 Einnahme von 300 bzw. 150 ml Flüssigkeit Stunden Mittlere Plasmakonzentrationen nach Gabe von 120 mg Fexofenadin (Telfast®) bei 10 Probanden, mit gleichzeitiger Einnahme von entweder 300 ml Wasser, Grapefruitsaft (auf 25% verdünnt oder normal), Orangensaft oder Apfelsaft, gefolgt von der Einnahme vom 150 ml der gleichen Flüssigkeit jede halbe Stunde bis zur 3. Stunde (Gesamtvolumen, 1,2 L).

46 Erhöht Leicht erhöht Nicht beeinflusst
Nicotin Warfarin Diazepam Coffein Lorazepam Chlordiazepoxid Theophyllin Ethanol Phenytoin Lidocain Nortryptilin Propranolol Prednison Imipramin Prednisolon Phenazon Dexamethason Phenacetin Codein Pentazocin Pethidin Einfluss des Rauchens auf den Arzneistoffwechsel Pharmakon Akuter Chronischer Alkoholgenuss Chlordiazepoxid Vermindert Diazepam Vermindert Lorazepam Vermindert Oxazepam Kein Effekt (?) Meprobamat Vermindert Gesteigert Pentobarbital Vermindert Gesteigert Chloralhydrat Vermindert Gesteigert Tolbutamid Vermindert Gesteigert Phenytoin Vermindert Gesteigert Warfarin Vermindert Gesteigert Paracetamol Vermindert Gesteigert Einfluss von Alkohol auf den Arzneistoffwechsel

47 Das „LADME“-Schema der Pharmakokinetik
Kinetische Phase Kinetischer Parameter L Liberation = Freisetzung des Arzneistoffs aus der Applikationsform BIOVERFÜGBARKEIT A Absorption = Resorption des Arzneistoffs D Distribution = Verteilung im Organismus VERTEILUNGSVOLUMEN M Metabolism = Verstoffwechslung vorwiegend durch Enzyme CLEARANCE E Excretion = Ausscheidung aus dem Organismus

48 Renale Ausscheidung Die Niere ist das wichtigste Ausscheidungsorgan für hydrophile Pharmaka bzw. deren Metaboliten große Poren in den Nierenglomeruli (bis 20 kD) erlauben die parazelluläre Permeation = Filtration tubuläre Rückresorption lipophile Stoffe werden im Tubulus wieder rückresorbiert und kaum ausgeschieden bei ionisierbaren Pharmaka hängt die Ausscheidung vom pH des Urins ab alkalischer pH des Urins begünstigt die Ausscheidung saurer Pharmaka saurer pH des Urins begünstigt die Ausscheidung alkalischer Pharmaka

49 Abhängigkeit der Ausscheidung von Metamphetamin
vom pH-Wert des Urins (forcierte Diurese) Ansäuern mit Ammoniumchlorid, Alkalisieren mit Natriumbikarbonat saurer Urin pH 4,9-5,3 alkalischer Urin pH 7,8-8,2

50 Bestimmung der Clearance mit Inulin
Renale Ausscheidung Die Niere ist das wichtigste Ausscheidungsorgan für hydrophile Pharmaka bzw. deren Metaboliten große Poren in den Nierenglomeruli (bis 20 kD) erlauben die parazelluläre Permeation = Filtration tubuläre Rückresorption lipophile Stoffe werden im Tubulus wieder rückresorbiert und kaum ausgeschieden bei ionisierbaren Pharmaka hängt die Ausscheidung vom pH des Urins ab alkalischer pH des Urins begünstigt die Ausscheidung saurer Pharmaka saurer pH des Urins begünstigt die Ausscheidung alkalischer Pharmaka tubuläre Sekretion Pharmaka/Metaboliten (MM < 400–500) werden durch aktiven Transport über verschiedene Transporter für organische Anionen- und Kationen aktiv sezerniert  ABC-Transporter  MDR1, MRP2 Bestimmung der Clearance mit Inulin Inulin wird frei filtriert und praktisch nicht rückresorbiert oder sezerniert. Die relative Clearance erlaubt den Vergleich der Nierengängigkeit von Pharmaka. Die Clearance aber sagt nichts über den Mechanismus einer im Vergleich zu Inulin erhöhten bzw. erniedrigten Ausscheidung aus.

51 Intestinale Sekretion
Biliäre Ausscheidung In der Leber erfolgt die Exkretion von Pharmaka/Metaboliten (MM > 400 – 500) durch aktiven Transport über verschiedene Transporter für organische Anionen- und Kationen. Wichtig für konjugierte Metaboliten, z.B. Glucuronide, die häufig im Darm gespalten werden und zur Rückresoption des sogenannten Aglycons und damit zu einem enterohepatischer Kreislauf führen. Intestinale Sekretion Im Darm werden manche Pharmaka/Metaboliten durch ABC-Transporter wie das P-Glykoprotein (MDR1) sehr effektiv nach der Aufnahme wieder in das Lumen zurück sezerniert. Häufig gekoppelt mit CYP3A4 Induktoren von CYP3A4 induzieren auch das P-Glykoprotein (z.B. Johanniskraut) geringe Bioverfügbarkeit z.B. von HIV-1- Proteinaseinhibitoren. Akut kann sich durch Hemmung des P-Glykoproteins (Grapefruit-, Orangensaft, Johanniskraut, Chinidin u.a.) die Bioverfügbarkeit erhöhen. Signifikante Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Morphin 1 h nach 300 mg Chinidin oral

52 Kinetischer Parameter
Pharmakokinetik im engeren Sinn: zeitlicher Verlauf der Konzentration eines Pharmakons im Organismus Kinetische Phase Kinetischer Parameter L Liberation = Freisetzung des Arzneistoffs aus der Applikationsform BIOVERFÜGBARKEIT A Absorption = Resorption des Arzneistoffs D Distribution = Verteilung im Organismus VERTEILUNGSVOLUMEN M Metabolism = Verstoffwechslung vorwiegend durch Enzyme CLEARANCE E Excretion = Ausscheidung aus dem Organismus

53 Zum Begriff der Bioverfügbarkeit
* In der Regel wird jedoch die Lunge nicht berücksichtigt, weil nur zwischen intravenöser Gabe und anderen Applikationsformen unterschieden wird * xxx Nur der ins systemische Blut gelangende Anteil des Pharmakons ist bioverfügbar und kann wirksam werden !

54 Der „first pass“-Effekt
Bereits beim ersten Durchgang („first pass“) durch die Leber (Darm und Lunge) wird ein beträchtlicher Anteil eines Pharmakons aus dem Blut extrahiert und / oder metabolisiert Hepatischer first pass Effekt Metabolisierung (v.a. Cytochrom P450) „Extraktion“ aus dem Pfortaderblut Gastrointestinaler first pass Effekt Metabolisierung ABC-Transporter z.B. MDR1 = P-Glykoprotein (P-gp) Pulmonaler first pass Effekt

55 Bedeutung der Aufnahmewege und der Applikation für den First-Pass-Metabolismus von Fremdstoffen
Inhalation arterielles Blut i.v. s.c. i.m. Injektion Buccal Magen Dünn- und Dickdarm Oral Leber Gewebe Rektal Lunge Dermal i.a. venöses Blut Kapillarepithel Epithel der Schleimhäute

56 Pharmakokinetik von NDBA in Ratten nach Applikation über 5 verschiedene Wege
AUC Extraktion 0–2 h (%) AUC = Fläche unter der Kurve (c x t) i.a. 18,3 - 50 mg/kg Infusion in 10 min 20 40 60 80 NDBA im Plasma (ng/ml) i.v. 8,1 56 i.p.v. 6,4 21 i.d. 4,2 34 50 mg/kg s.c. 0,8 200 mg/kg i.a. intraarteriell i.v. intravenös i.p.v. in die Portalvene i.d. intraduodenal s.c. subcutan 20 40 60 80 100 120 Zeit (min) NDBA = N-Nitrosodibutylamin, ein Blasenkanzerogen, das in Gummiwaren vorkommt

57 Applikationsart und Zeitverlauf der Wirkstoffkonzentration

58 Bioverfügbarkeit und „Fläche unter der Kurve (AUC = area under the curve)
Fläche unter „i.v.“ Kurve ist gleich Fläche unter „per os“ Kurve orale Bioverfügbarkeit = 100% Absolute Bioverfügbarkeit F = AUC i.v. AUC Präparat Relative Bioverfügbarkeit F = AUC Präp. B AUC Präp. A Unabhängig von der Applikationsart ist die AUC proportional der ins systemische Blut gelangten Menge proportional der bioverfügbaren Menge Das Prinzip der „korrespondierenden Flächen“ (Dost) erlaubt die Quantifizierung der absoluten und relativen Bioverfügbarkeit

59 Bioverfügbarkeit ist nicht gleich Bioäquivalenz
Bioäquivalent sind nur zwei Arzneimittelzubereitungen (z.B. Generika), wenn sie neben der gleichen AUC auch eine weitgehend gleiche Anflutungszeit und –geschwindigkeit haben, d.h. die maximal erreichbare Konzentration Cmax zur gleichen Zeit tmax erreicht wird. minimale therapeutisch wirksame Konzentration Cmax

60 Bioverfügbarkeit und „first pass“-Effekt
hoher „first pass“-Effekt  niedrige Bioverfügbarkeit „first pass“-Effekt durch Dosiserhöhung nicht immer zu überspielen  Bsp. Lovastatin BV 5% ja; Lidocain BV 35% nein !! „first pass“-Effekt u.U. sättigbar Bsp. Fluorouracil überproportionale Zunahme der Bioverfügbarkeit bei Dosiserhöhung 750 mg i.v. 25 50 75 100 125 20 40 60 120 180 Zeit (min) 750 mg oral Fluorouracil im Plasma (µg/ml) 1500 mg oral

61 Steigerung der Bioverfügbarkeit durch Zugabe einer zweiten Substanz, die den „first pass“-Effekt herabsetzt

62 Leberfunktion und „first-pass-Effekt“
Bei hoher hepatischer Extraktion führen kleine Veränderungen zu erheblichen Änderungen der Bioverfügbarkeit !  erhebliche interindividuelle Unterschiede der BV möglich  BV bei Alten  BV bei Lebererkrankungen (Zirrhose !)  BV bei Einnahme mit Mahlzeiten   BV durch Hemmstoffe von CYP und P-gp (Bsp.: Grapefruitsaft)

63 Kinetischer Parameter
Pharmakokinetik im engeren Sinn: zeitlicher Verlauf der Konzentration eines Pharmakons im Organismus Kinetische Phase Kinetischer Parameter L Liberation = Freisetzung des Arzneistoffs aus der Applikationsform BIOVERFÜGBARKEIT A Absorption = Resorption des Arzneistoffs D Distribution = Verteilung im Organismus VERTEILUNGSVOLUMEN M Metabolism = Verstoffwechslung vorwiegend durch Enzyme CLEARANCE E Excretion = Ausscheidung aus dem Organismus

64 Zum Begriff des „scheinbaren“ Verteilungsvolumens
Definition: V = M / c V = Verteilungsvolumen M = Menge des Pharmakons im Organismus (mg/kg) c = Konzentration des Pharmakons im Plasma (mg/L) Das Verteilungsvolumen ist ein Proportionalitätsfaktor zwischen der im Organismus vorhandenen Menge eines Pharmakons und seiner Plasmakonzentration. Sie ist damit eine Hilfsgröße in der Pharmakokinetik mit der Dimension L/kg Ein 80 kg schwerer Mann bekommt 100 mg eines Pharmakons: 100 mg/80 kg = 1,25 mg/kg Der Wasserverteilungsraum beträgt 62,5% oder 50 Liter 100 mg C = 2 mg/L V = 1,25 : 2 = 0,625 [L/kg] 50 L 100 mg C = 1 mg/L V = 1,25 : 1 = 1,25 [L/kg] 50 L 100 mg C = 20 mg/L V = 1,25 : 20 = 0,0625 [L/kg] 50 L Eine höhere Konzentration in einem anderen Kompartment (z.B. durch Proteinbindung oder bessere Löslichkeit im Fett) verdoppelt das scheinbare Verteilungsvolumen Verbleibt das Pharmakon im Blut, dann erniedrigt sich das scheinbare Verteilungsvolumen um das Zehnfache

65 Scheinbare Verteilungsvolumina einiger Pharmaka
Pharmakon L/kg Heparin 0,06 Insulin 0,08 Tolbutamid 0,1 Warfarin 0,2 Ampicillin 0,3 Theophyllin 0,4 Isoniazid 0,6 Phenytoin 0,6 Ethanol 0,65 Paracetamol 1,0 Pentobarbital 1,8 Procainamid 2,0 Morphin 2,0 Chinidin 2,3 Propranolol 3,0 Lidocain 3,0 Pethidin 3,5 Digoxin 7,0 Imipramin 15,0 Chlorpromazin 20,0 verbleibt weitgehend im Plasma (Volumen = 0,04-0,6 L/kg) verteilen sich gleichmäßig im Plasma und Interstitium (Körperwasser-Volumen = 0,6 L/kg) Gleich hohe Proteinbindung in Plasma und Geweben (≈ 90%): das Verteilungsvolumen gibt keine Auskunft über die Verteilung innerhalb eines Flüssigkeitsraums (z.B. Plasma oder Körperwasser) hohe Leberextraktion (Proteinbindung) hohe Lipidlöslichkeit

66 Kinetischer Parameter
Pharmakokinetik im engeren Sinn: zeitlicher Verlauf der Konzentration eines Pharmakons im Organismus Kinetische Phase Kinetischer Parameter L Liberation = Freisetzung des Arzneistoffs aus der Applikationsform BIOVERFÜGBARKEIT A Absorption = Resorption des Arzneistoffs D Distribution = Verteilung im Organismus VERTEILUNGSVOLUMEN M Metabolism = Verstoffwechslung vorwiegend durch Enzyme CLEARANCE E Excretion = Ausscheidung aus dem Organismus

67 Zum Begriff der Clearance (CL)
Der Körper ist kein „verschlossenes Gefäß“ Die pro Zeiteinheit eliminierte Menge eines Pharmakons ist in weiten Grenzen proportional zur Plasmakonzentration. Der Proportionalitätsfaktor ist die Clearance: M/t = c . CL M/t = Menge des pro Zeiteinheit aus dem Organismus eliminierten Pharmakons (mg/h) c = Konzentration des Pharmakons im Plasma (mg/L) Die Clearance hat die Dimension L/h, d.h. sie gibt an wie viel Liter des Plasmas pro Stunde vom Pharmakon „befreit“ werden Die Summe aus renaler und extrarenaler Clearance (v.a. durch Metabolisierung) ergibt die totale Clearance CLtot = CLren + CLnonren

68 Bestimmung der Clearance (CL) CLnonren = CLtot - CLren
Die totale Clearance lässt sich aus der AUCPlasma, der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve ableiten: CLtot = M / AUCPlasma Die renale Clearance lässt sich aus der AUCUrin, der Fläche unter der Urinkonzentrations-Zeit-Kurve ableiten: CLren = M / AUCUrin Aus der Differenz zwischen totaler und renaler Clearance lässt sich die extrarenale Clearance ableiten: CLnonren = CLtot - CLren

69 Klassisches pharmakokinetisches Modell
Veraltet ! ! !

70 Modernes pharmakokinetisches Modell
Sättigungsdosis DS = c . V Dosis, die nötig ist, um eine bestimmte therapeutische Konzentration zu erreichen Erhaltungsdosis DE/t = c . CL Dosis, mit der es gelingt, eine therapeutisch wirksame Konzentration aufrechtzuerhalten c = Plasmakonzentration CL = Clearance V = Verteilungsvolumen

71 Konzentration im Plasma
Zum Begriff der Halbwertszeit Konzentration im Plasma Stunden pro Zeiteinheit verringert sich die Konzentration im Plasma jeweils um die Hälfte, wenn die Eliminationsmechanismen nicht „überfordert“ sind Kinetik  1. Ordnung. Wird pro Zeiteinheit stets die gleiche Menge eliminiert  Kinetik nullter Ordnung, z.B. Ethanol.

72 Konzentration im Plasma
Zum Begriff der Halbwertszeit halblogarithmische Darstellung (natürlicher Logarithmus zur Basis e = 2,718) 8 t½ t½ t½ t½ 4 2 Konzentration im Plasma 1 0,5 1 2 3 4 5 6 7 Stunden

73 Zum Begriff der terminalen Halbwertszeit
Bei halblogarithmischer Darstellung zeigt sich oft eine zweite langsamere Eliminationsphase, die terminale Halbwertszeit. Häufig trägt diese Phase mehr zur AUC bei, man spricht von der dominierenden Halbwertszeit. -Phase (Umverteilung) ß-Phase (Elimination)

74 Pharmakokinetik von Gentamicin bei Patienten mit unterschiedlicher Nierenfunktion
Die Halbwertszeit der initialen Phase hängt stark von der Nierenfunktion ab Die terminale Halbwertszeit der Phase zeigt kaum eine Abhängigkeit von der Nierenfunktion, geschwindigkeitsbestimmend ist hier die Rückverteilung aus Geweben zunehmend eingeschränkte Nierenfunktion

75 Zum Begriff der terminalen Halbwertszeit
Es gibt auch Stoffe mit drei Halbwertszeiten, z.B. POPs = persistent organic pollutants (Dioxine, PCBs etc), die sich nach der ersten Umverteilung (ß-Phase) langsam in das Fettgewebe umverteilen und dann nur noch sehr langsam eliminiert werden ( -Phase). -Phase (Umverteilung) ß-Phase (Elimination) -Phase (Elimination) Wochen/Monate/Jahre

76 TCDD Konzentrationen in der Ranch Hand-Kohorte und in Seveso-Opfern
Ranch Hand = Vietnamveteranen (N = 97) Seveso (N = 29) Minimum: 10 pg/g Blutfett Hintergrund-belastung < 4 pg/g Mittlere Halbwertszeit 6,9 Jahre Michalek et al. (2002) J. Exp. Anal. Environ. Epidemiol. 12:44-53

77 Modernes pharmakokinetisches Modell
Sättigungsdosis DS = c . V Erhaltungsdosis DE/t = c . CL Halbwertszeit t1/2 = 0,7 . V / CL (0,7 ~ 0,693 ~ ln 2) Aus der Gleichung folgt, dass die Clearance aus Halbwertszeit und Verteilungsvolumen berechenbar ist. Dies bedeutet aber nicht, dass sie von diesen Faktoren „abhängt“. Richtig ist: die Halbwertszeit hängt von Clearance und Verteilungs-volumen ab, sie ist umso länger je größer V und umso kürzer je größer CL. Man nennt die Halbwertszeit einen hybriden pharmakokinetischen Parameter!

78 Pharmakokinetische Parameter von Diazepam und Warfarin
Diazepam Warfarin Verteilungsvolumen (L) Clearance (L/h) , ,16 Halbwertszeit (h) Trotz erheblicher Unterschiede in Verteilungsvolumen und Clearance ergibt sich in etwa die gleiche Halbwertszeit !

79 Beispiele eines unausrottbaren (
Beispiele eines unausrottbaren (?) pharmakokinetischen Missverständnisses „... Als Maßeinheit hat die Clearance Volumen pro Zeit (ml/min) und die Formel: Cl = Vd • kel Sie ist also auch abhängig von der Größe des Verteilungsvolumens“ (Aus einem Buch über klinische Pharmazie (1992) „Änderungen in der Clearance (CL = Vd  ke) können auf zwei Ursachen beruhen: A. Änderungen des Verteilungsvolumens Vd oder B. Änderungen der Eliminationsgeschwindigkeit ke bzw. dem Reziprokwert HWZ. (Aus einem Pharmakologiebuch (1988) Richtig ist: Die Clearance „hängt“ nicht von Verteilungsvolumen oder Halbwertszeit ab !

80 Gleichgewichtseinstellung bei Dauerinfusion
50% 75% 87,5% 94% 97,25 Zufuhr und Elimination halten sich die Waage

81 Gleichgewichtseinstellung bei Zufuhr von Einzeldosen
80 mg alle 8 h = 10 mg/h V Infusion 10 mg/h

82 Gleichgewichtseinstellung bei intermittierender Zufuhr der Erhaltungsdosis
80 mg alle 8 h = 10 mg/h 40 mg alle 4 h = 10 mg/h Infusion 10 mg/h

83 Einfluss des Verteilungsvolumens auf den Konzentrationsverlauf eines Pharmakons im Plasma bei Zufuhr der Erhaltungsdosis Patient mit kleinerem Verteilungsvolumen: Erreicht höhere Maximalwerte, die aber wegen der kürzeren Halbwertszeit (proportional zum Verteilungsvolumen !) rascher abfallen. Die mittlere Konzentration ist gleich, die „Ausschläge“ sind größer !

84 Steady-state-Serumkonzentration (Css) und Erhaltungsdosis (DE/t) von Phenytoin: überproportionaler Anstieg der Css bei Patient C: Erhöhung der DE/t um Faktor 1,5 erhöht Css um mehr als das Vierfache

85 Das “Grundgesetz“ der Pharmakokinetik
Zufuhr / Eliminationsleistung × F D  t d.h. die mittlere Konzentration im steady state (Css) hängt ab von der pro Zeit zugeführten Dosis (“Dosierungsgeschwindigkeit“ D/) von der Bioverfügbarkeit (F) von der Eliminationsleistung (Clearance CL) Sie ist unabhängig vom Verteilungsvolumen ! Das Verteilungsvolumen bestimmt nur die Größe der “Ausschläge“ um die mittlere Konzentration

86 Änderungen der Pharmakokinetik im Alter - Praktische Konsequenzen
Parameter Änderung im Alter mögliche Konsequenzen BIOVERFÜGBARKEIT Ausmaß der Resorption weitgehend normal Zunahme der Bioverfügbarkeit bei Pharmaka Verringerung der oralen Dosis mit ausgeprägtem "first pass"-Effekt möglich VERTEILUNGS- Abnahme bei Pharmaka, die sich vorwiegend VOLUMEN im Körperwasser verteilen evtl. Anpassung einer Einmal bzw. Sättigungsdosis Zunahme bei Pharmaka, die sich ins Fettgewebe verteilen PROTEINBINDUNG Änderungen der Bindung an Plasmaproteine Keine Dosisanpassung nötig; möglich zu beachten beim "drug monitoring" RENALE verringert Verringerung der Erhaltungsdosis CLEARANCE entsprechend der Kreatininclearance HEPATISCHE oft verringert, aber keine generellen gegebenenfalls Verringerung der CLEARANCE Vorhersagen möglich Erhaltungsdosis HALBWERTSZEIT Veränderungen entsprechend den Ände- je nach Ursache rungen von Verteilungsvolumen und / oder Clearance

87 Änderungen der Pharmakokinetik mit dem Alter
Auswirkung auf Clearance und Erhaltungsdosis von Theophyllin 125 30 100 20 75 Theophyllin-Clearance (mL/h/kg) Theophyllin-Erhaltunsdosis (mg/kg/Tag) 50 10 25 Früh- und Neugeborene Kleinkinder (0,5-8 Jahre) Erwachsene (<50 Jahre) (>50 Jahre)

88 Bis zu 50% eingeschränkte Nierenfunktion, obwohl Plasmacreatinin noch im Normbereich liegt
Obergrenze des Normbereichs