Polypharmakotherapie: zuviel des Guten? Stephan Krähenbühl Klinische Pharmakologie & Toxikologie Universitätsspital Basel kraehenbuehl@uhbs.ch

Inhalt Praktische Polypharmazie Polypharmazie in der Kardiologie Spironolakton bei Herzinsuffizienz Mögliche Probleme mit Statinen Polypharmazie und Analgesie Interaktionen von NSAIDs Polypharmazie mit Psychopharmaka und Hypnotika Mögliche Konsequenzen von Polypharmazie Unerwünschte Wirkungen Interaktionen Compliance

Konsilium vom 9.1.2007 75-jährige Patientin Medikamente St. n. operativer Versorgung einer osteoporotischen Fraktur LWK4 Generalisierte Atherosklerose: KHK, PAVK III, Enzephalopathie Arterielle Hypertonie Medikamente Atorvastatin 20mg 0-0-1 Candesartan 16mg 0.25-0-0 Torasemid 5mg 1-0-0 Spironolacton 25mg 1-0-0 Amiodaron 200mg 1-0-0 Fentanyl 12.5mg q3d Ibuprofen ret 800mg 1-1-1 Paracetamol 1g 1-1-1-1 Domperidon 10 mg 1-1-1 Metoclopramid 10 mg 1-0-0 Lactitol mL 20-20-20 Macrogol 3350 bei Bedarf Quetiapin 25 mg 0-0-0-0.5 Zolpidem 10 mg 0-0-0-0.5 Escitalopram 10 mg 2-0-0 Alendronat 70 mg 1qw Calciumcarbonat + Vit D3 1-0-1 Miacalcic Nasenspray Esomeprazol 20 mg 1-0-0 Nadroparin 0.3 mL 0-0-1 Kann etwas vereinfacht werden?

Konsilium vom 9.1.2007 Patientin mit Medikamente St. n. operativer Versorgung einer osteoporotischen Fraktur LWK4 KHK  Herzinsuffizienz, PAVK III, Enzephalopathie Art. Hypertonie Medikamente Atorvastatin 20mg 0-0-1 Candesartan 16mg 0.25-0-0 Torasemid 5mg 1-0-0 Spironolacton 25mg 1-0-0 Amiodaron 200mg 1-0-0 Fentanyl 12.5mg q3d Ibuprofen ret 800mg 1-1-1 Paracetamol 1g 1-1-1-1 Domperidon 10 mg 1-1-1 Metoclopramid 10 mg 1-0-0 Lactitol mL 20-20-20 Macrogol 3350 bei Bedarf Quetiapin 25 mg 0-0-0-0.5 Zolpidem 10 mg 0-0-0-0.5 Escitalopram 10 mg 2-0-0 Alendronat 70 mg 1qw Calciumcarbonat + Vit D3 1-0-1 Miacalcic Nasenspray Esomeprazol 20 mg 1-0-0 Nadroparin 0.3 mL 0-0-1

Spironolacton bei Herzinsuffizienz  8% „RALES“ Studie N Engl J Med 1999;341:709-17

Spironolacton bei Herzinsuffizienz N Engl J Med 1999;341:709-17

QRS-Komplex geht ohne ST-Strecke in T über 82-jähriger Mann mit AS und KHK, Hospitalisation wegen Linksherzdekompensation Initiales EKG mit fehlender P-Welle und Breitkomplextachykardie (110/min) QRS-Komplex geht ohne ST-Strecke in T über Schweiz Med Forum 2004;4:455

110/min, QRS 30°, QRS 200 msec, QTc 600 msec, keine P-Wellen, Verschmelzung QRS mit T-Welle, spitze T Schweiz Med Forum 2004;4:455

QRS-Komplex geht ohne ST-Strecke in T über 82-jähriger Mann mit AS und KHK, Hospitalisation wegen Linksherzdekompensation Initiales EKG mit fehlender P-Welle und Breitkomplextachykardie (110/min) QRS-Komplex geht ohne ST-Strecke in T über Medikation mit ACE-Hemmer und Spironolacton, Kreatininclearance 30 mL/min Serumkalium 8.2 mmol/L Normalisierung unter Stopp der Medikation, Insulin/Glukose, Lasix, Salbutamol Inhalation Schweiz Med Forum 2004;4:455

Schweiz Med Forum 2004;4:455

„ Low dose“ Spironolacton & Hyperkaliämie 125 Patienten mit Herzinsuffizienz und Spironolacton (low dose) 370 Tage lang in Bezug auf Serumkreatinin und Serumkalium verfolgt Multivariate Analyse mit der Frage nach Risikofaktoren für Azotämie und Hyperkaliämie Br Med J 2003;1141-2

„ Low dose“ Spironolacton & Hyperkaliämie Risikofaktoren Tiefe LVEF Hohe NYHA Alter Niereninsuffizienz Br Med J 2003;1141-2

Spironolacton und Hyperkaliämie N Engl J Med 2004;351:6

Todesfälle durch Hyperkaliämie N Engl J Med 2004;351:6

Amiodaron und Simvastatin Ann Pharmacother 2004;38:978-81

Statine und Rhabdomyolyse Auftreten Meistens Wochen bis Monate nach Start Therapie Erste Symptome Muskelschmerz, Schwäche, dunkler Urin Frequenz 1:10,000 Patientenjahre Dosisabhängigkeit Hohe Dosen Arzneistoffinteraktionen CYP-Inhibitoren, Fibrate (Gemfibrozil), Cyclosporin                                            

Interaktionen mit Statinen Drug Safety 2005;28:263-75

Itraconazol und Statine Simvastatin Pravastatin 200 200 mit Itraconazol mit Placebo mit Itraconazol mit Placebo 175 175 150 150 125 125 Konzentration (ng/mL) Serum Simvastatin Serum Pravastatin Konzentration (ng/mL) 100 100 An example of how profound the effects of an interaction via the cytochrome P450 system can be is shown in a publication by Neuvonen. In this study the cytochrome P450 3A4 inhibitor, itraconazole, was coadministered with simvastatin, a cytochrome P450 3A4 substrate, and pravastatin, which is not dependent on the cytochrome P450 system for metabolism. When coadministered with itraconazole, the serum concentration of total simvastatin acid significantly increased 19 times. Pravastatin concentration was not significantly affected. Drug interactions like this itraconazole-simvastatin interaction can lead to unwanted adverse effects. In this case, skeletal muscle toxicity could result from the 19-fold increase in simvastatin levels. This type of interaction was responsible for the market withdrawal of a strong cytochrome P3A4 inhibitor, mibefradil, a calcium antagonist. 75 75 P<0.001 Nicht signifikant 50 50 25 25 2 4 6 8 12 16 20 24 1 2 3 4 6 8 10 12 24 Zeit (h) Zeit (h) Itraconazol 200 mg oder Placebo für 4 Tage, danach 1 Dosis Simvastatin 40 mg oder Pravastatin 40 mg Clin Pharmacol Ther 1998;63:332–341

CYP3A4-Hemmer und Rhabdomyolyse Risiko Relativ: 40:5.6 = 7.2 Absolut: 1:10,000 py  1:1,000 py 2 1 1Ann Pharmacother 2002;36:288-95 2Drug Safety 2005;28:263-75

Genetische Risikofaktoren für Rhabdomyolyse Querschnittsstudie 136 Patienten mit Statin-assoziierter Myopathie 116 asymptomatische Patienten unter Therapie mit Statinen 100 gesunde Personen Mutationsanalyse 10% der symptomatischen Patienten hatten mit Myopathie assoziierte Mutationen (CPT II, McArdle, Myoadenylatdeaminase) Mutationshäufigkeit bei Kontrollpatienten oder gesunden Personen <1% Muskelbiopsien Bei 52% der befallenen Patienten signifikante Anomalien im Fettabbau und/oder in der Histologie Muscle Nerve 2006;34:153-62

Konsilium vom 9.1.2007 Patientin mit Medikamente St. n. operativer Versorgung einer osteoporotischen Fraktur LWK4 KHK  Herzinsuffizienz, PAVK III, Enzephalopathie Art. Hypertonie Medikamente Atorvastatin 20mg 0-0-1 Candesartan 16mg 0.25-0-0 Torasemid 5mg 1-0-0 Spironolacton 25mg 1-0-0 Amiodaron 200mg 1-0-0 Fentanyl 12.5mg q3d Ibuprofen ret 800mg 1-1-1 Paracetamol 1g 1-1-1-1 Domperidon 10 mg 1-1-1 Metoclopramid 10 mg 1-0-0 Lactitol mL 20-20-20 Macrogol 3350 bei Bedarf Quetiapin 25 mg 0-0-0-0.5 Zolpidem 10 mg 0-0-0-0.5 Escitalopram 10 mg 2-0-0 Alendronat 70 mg 1qw Calciumcarbonat + Vit D3 1-0-1 Miacalcic Nasenspray Esomeprazol 20 mg 1-0-0 Nadroparin 0.3 mL 0-0-1

Paracetamol bei onkologischen Patienten mit Opiaten Alle Patienten waren auf einem Opiat, ca. 2 Drittel brauchten zusätzlich ein NSAID Patienten nahmen zusätzlich Paracetamol (5 x 1 g/die, 2 Tage) oder Placebo (2 Tage) doppelblind randomisiert ein Primärer Endpunkt: Analgesie (VAS 10 Punkte) Sekundäre Endpunkte: Verbal numeral scale (VNS) General well being (VAS) J Clin Oncol 2004;22:3389-94

Studiendesgin J Clin Oncol 2004;22:3389-94

Wirksamkeit A: Analgesie (VAS) B: Verbal numeral scale C: general well being Paracetamol ist selbst bei mit Opiaten vorbehandelten Patienten wirksam J Clin Oncol 2004;22:3389-94

Akute Nieren-insuffizienz unter NSAR Risikofaktoren Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, Aszites Akute Nieren-insuffizienz unter NSAR Sympathicus ­ RAAS ­ Adrenalin ­ Angiotensin II ­ NSAIDs  Renale PG - Synthese ­ Renale Vasokonstriktion

Interaktion zwischen Rofecoxib & Lithium     Interaktion zwischen Rofecoxib & Lithium Ann Pharmacother 2004;38:1189-1193

Aspirin und Rofecoxib oder Ibuprofen N Engl J Med 2001;345:1809-17

Konsilium vom 9.1.2007 Patientin mit Medikamente St. n. operativer Versorgung einer osteoporotischen Fraktur LWK4 KHK  Herzinsuffizienz, PAVK III, Enzephalopathie Art. Hypertonie Medikamente Atorvastatin 20mg 0-0-1 Candesartan 16mg 0.25-0-0 Torasemid 5mg 1-0-0 Spironolacton 25mg 1-0-0 Amiodaron 200mg 1-0-0 Fentanyl 12.5mg q3d Ibuprofen ret 800mg 1-1-1 Paracetamol 1g 1-1-1-1 Domperidon 10 mg 1-1-1 Metoclopramid 10 mg 1-0-0 Lactitol mL 20-20-20 Macrogol 3350 bei Bedarf Quetiapin 25 mg 0-0-0-0.5 Zolpidem 10 mg 0-0-0-0.5 Escitalopram 10 mg 2-0-0 Alendronat 70 mg 1qw Calciumcarbonat + Vit D3 1-0-1 Miacalcic Nasenspray Esomeprazol 20 mg 1-0-0 Nadroparin 0.3 mL 0-0-1

Konsilium vom 9.1.2007 Patientin mit Medikamente St. n. operativer Versorgung einer osteoporotischen Fraktur LWK4 KHK  Herzinsuffizienz, PAVK III, Enzephalopathie Art. Hypertonie Medikamente Atorvastatin 20mg 0-0-1 Candesartan 16mg 0.25-0-0 Torasemid 5mg 1-0-0 Spironolacton 25mg 1-0-0 Amiodaron 200mg 1-0-0 Fentanyl 12.5mg q3d Ibuprofen ret 800mg 1-1-1 Paracetamol 1g 1-1-1-1 Domperidon 10 mg 1-1-1 Metoclopramid 10 mg 1-0-0 Lactitol mL 20-20-20 Macrogol 3350 bei Bedarf Quetiapin 25 mg 0-0-0-0.5 Zolpidem 10 mg 0-0-0-0.5 Escitalopram 10 mg 2-0-0 Alendronat 70 mg 1qw Calciumcarbonat + Vit D3 1-0-1 Miacalcic Nasenspray Esomeprazol 20 mg 1-0-0 Nadroparin 0.3 mL 0-0-1

Unerwünschte Wirkungen von Benzodiazepinen Benommenheit, Verwirrtheit, Koordinationsstörungen Verminderte Fahrtüchtigkeit Stürze mit eventueller Frakturfolge Alkohol und andere psychisch aktive Substanzen verstärken Effekt Beeinträchtigung kognitiver Funktionen Paradoxe Reaktionen Alter als Risikofaktor Toleranzentwicklung (wenig ausgeprägt) Abhängigkeitsentwicklung Rebound beim plötzlichen Absetzen nach 2-wöchiger ununterbrochener Therapie

Effekt auf Schlafqualität und Dauer Schlafqualität (SQ): NNT: 13 Score alle Hypnotika: 0.14 (3.7  3.84 auf 7-Punkte Skala) Score Benzodiazepine: 0.37 (2.7  3.1 auf 5-Punkte Skala) Aufwachepisoden: -0.63 Schlafdauer Alle Hypnotika: +25.2 min Benzodiazepine: +34.2 min Br Med J 2005;331:1169-75

Unerwünschte Wirkungen (UAW) Häufigste UAW Müdigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Alpträume Nausea, Dyspepsie NNH: 6 Beeinträchtigung kognitiver Fähigkeiten OR 4.78 (1.47-15.5) Keine Unterschiede zwischen Benzodiazepinen und BDZR-Agonisten Psychomotorische Störungen OR 2.25 (0.93-5.41) Br Med J 2005;331:1169-75

Zentrale UAW unter Flurazepam Clin Pharmacol Ther 1977;21:355-61

Benzodiazepine und Hüftfrakturen Fallkontrollstudie von 1‘222 Patienten mit Hüftfraktur und 4‘888 gematchten Kontrollen Gebrauch von Benzodiazepinen vor dem Indexdatum wurde registriert Am J Psychiatr 2001;158;892-8

Konsilium vom 9.1.2007 Patientin mit Medikamente St. n. operativer Versorgung einer osteoporotischen Fraktur LWK4 KHK  Herzinsuffizienz, PAVK III, Enzephalopathie Art. Hypertonie Medikamente Atorvastatin 20mg 0-0-1 Candesartan 16mg 0.25-0-0 Torasemid 5mg 1-0-0 Spironolacton 25mg 1-0-0 Amiodaron 200mg 1-0-0 Fentanyl 12.5mg q3d Ibuprofen ret 800mg 1-1-1 Paracetamol 1g 1-1-1-1 Domperidon 10 mg 1-1-1 Metoclopramid 10 mg 1-0-0 Lactitol mL 20-20-20 Macrogol 3350 bei Bedarf Quetiapin 25 mg 0-0-0-0.5 Zolpidem 10 mg 0-0-0-0.5 Escitalopram 10 mg 2-0-0 Alendronat 70 mg 1qw Calciumcarbonat + Vit D3 1-0-1 Miacalcic Nasenspray Esomeprazol 20 mg 1-0-0 Nadroparin 0.3 mL 0-0-1 Kann etwas vereinfacht werden?

Konsilium vom 9.1.2007 Patientin mit Medikamente St. n. operativer Versorgung einer osteoporotischen Fraktur LWK4 KHK  Herzinsuffizienz, PAVK III, Enzephalopathie Art. Hypertonie Medikamente Atorvastatin 20mg 0-0-1 Candesartan 16mg 0.25-0-0 Torasemid 5mg 1-0-0 Spironolacton 25mg 1-0-0 Amiodaron 200mg 1-0-0 Fentanyl 12.5mg q3d Ibuprofen ret 800mg 1-1-1 Paracetamol 1g 1-1-1-1 Domperidon 10 mg 1-1-1 Metoclopramid 10 mg 1-0-0 Lactitol mL 20-20-20 Macrogol 3350 bei Bedarf Quetiapin 25 mg 0-0-0-0.5 Zolpidem 10 mg 0-0-0-0.5 Escitalopram 10 mg 2-0-0 Alendronat 70 mg 1qw Calciumcarbonat + Vit D3 1-0-1 Miacalcic Nasenspray Esomeprazol 20 mg 1-0-0 Nadroparin 0.3 mL 0-0-1 Kann etwas vereinfacht werden?

„Meiner verschreibt nicht viele Medikamente“ Abel Faivre, L‘assiette au beurre, 1902 (MHIZ)

Polypharmazie und Risiko für UAW Mögliche Gründe Summierung der UAW Interaktionen  Compliance  Clin Pharmacol Ther 1977;22:322-8

Risikofaktoren für Interaktionen Drug Safety 2005;28:263-75

Compliance mit antihypertensiver Therapie Untersuchung der antihypertensiven Therapie von 22‘000 Patienten über 5 Jahre in Kanada Vergleich verordnete Therapie und eingelöste Rezepte CMAJ 1999;1601-6

Compliance und Dosierfrequenz Mit mehr als 2 mal täglicher Einnahme ist eine gute Compliance praktisch nicht möglich Einsatz von Kombina-tionspräparaten und von Retardpräparaten kann sinnvoll sein gut passabel schlecht N Engl J Med 2005;355:487-97

Risikofaktoren für Non-Compliance Krankheit chronisch oligo- oder asymptomatisch Beziehung Arzt  Patient Information über Krankheit und Therapie Therapie komplizierte Schemata  Polypharmazie Änderung der Lebensgewohnheiten unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Compliance in der CHARM Studie Doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Studie Wirkung von Candesartan vs. Placebo bei 7599 Patienten mit Herzinsuffizienz Medianer Follow-up 38 Monate Gute „Adherence“ >80% der Studienmedikation eingenommen Sekundärstudie: Effekt der Adherence (Compliance) auf die kardiovaskulären Wirkungen Lancet 2005;366:2005-11

Compliance und Mortalität CHARM-Studie Lancet 2005; 366:2005-11

Hypericum senkt den Blutspiegel von Cyclosporin 2 Patienten nach Herztransplantation nehmen Hypericum ein Bei beiden sinkt der Cyclosporinspiegel innerhalb von 1 Woche massiv Es kommt bei beiden zur Abstossung Lancet 2000; 355:1912

Arzneimittelinteraktionsprogramme

Untersuchung von Patientenprofilen keines der Programme findet mehr als 50% aller gefundenen Interaktionen Die Schnittmenge beträgt 11%. 16 Patienten mit durchschnittlich 156 Arzneistoffen 99 unterschiedliche Arzneistoffe, 1'373 Arzneistoffpaare

Untersuchung von Patientenprofilen 16 Patienten, durchschnittlich 156 Arzneistoffe 99 Arzneistoffe, 951 Arzneistoffpaare evaluierbar Goldstandart: Stockley's Drug Interactions 32 Arzneistoffpaare mit Interaktion 919 Arzneistoffpaare ohne Interaktion

Schlussfolgerungen Polypharmazie ist bei manchen Indikationen nicht zu umgehen Komplikationsmöglichkeiten Arzneimittelinteraktionen Verschlechterung der Compliance Summierung der unerwünschten Wirkungen Empfehlung Therapie möglichst individualisieren  weniger kann in manchen Fällen mehr sein Therapieziele vernünftig wählen  Kontrollen