Rho GDP dissociation inhibitor alpha ist ein prädiktiver Marker beim invasiven duktalen Mammakarzinom H. Ronneburg1, P. N. Span2, E. Kantelhardt1, A. Dittmer1, D. Schunke1, H.-J. Holzhausen3, F.C.G.J. Sweep2, C. Thomssen1 und J. Dittmer1 1Klinik für Gynäkologie, Universität Halle, 2Department of Chemical Endocrinology, Radboud University Nijmegen Medical Centre,Nijmegen, Niederlande 3 Institut für Pathologie, Universität Halle EINLEITUNG Rho GTPasen (ras related homologous) sind wichtige Regulatoren der Zellmigration, Zelladhäsion sowie der Apoptose. In Tumorzellen werden sie mit einer Steigerung der Invasivität und mit Erzeugung von Chemoresistenzen in Verbindung gebracht. Rho GDIs (Rho GDP dissociation inhibitors) hemmen die Aktivität von Rho GTPasen in einem komplexen Regulationszyklus (Abb.1). Es sind drei Rho GDIs be- kannt: Rho GDIa, -b und -g. Rho GDI a hat unter anderem einen günstigen Einfluss auf den Krank-heitsverlauf des Mammakarzinoms. Bei Patientinnen, welche eine Chemotherapie nach dem CMF-Schema erhielten, war die hohe Expression von Rho GDIa mit einem längeren krankheitsfreien Überleben assoziiert. DISKUSSION Eine hohe Expression von Rho GDIa im Tumor geht mit einer Ri- sikoreduktion für Krankheits-ereignisse bei Mammakarzinom-patientinnen einher. Im Speziellen profitieren CMF-therapierte Patient-innen signifikant von hohen Leveln. Dieses Ergebnis konnte je mittels Q-RT-PCR und IHC erbracht wer-den. Es ist nicht auszuschließen, dass es sich bei Rho GDIa um einen Surrogatmarker handelt. Möglicher- weise sensibilisiert Rho GDIa aber Tumorzellen für eine Chemotherapie nach dem CMF-Schema und fördert damit die Apoptose. Rho GDI könnte ein wertvoller Biomarker in der Behandlung des Mammakarzinoms sein. A B RNA RNA Abb. 3: Q-RT-PCR: Kaplan-Meier-Analyse bei Patientinnen ohne (A) und mit (B) adjuvanter Therapie. Es ergibt sich keine signifikante Korrelation zwischen der Höhe der RNA-Level von Rho GDIa und der Prognose. Jedoch haben chemotherapierte Patientinnen einen tendenziell günstiger- en Verlauf, wenn die RNA-Level hoch sind (B). . C D Modifiziert nach Sahai et al. Nat Rev Cancer. 2002 Feb; 2(2):133-42 SCHLUSSFOLGERUNGEN Eine hohe Expression von Rho GDIa ist mit einem dreifach geringeren Risiko für ein Krank-heitsereignis assoziiert. Der Effekt einer hohen tumor-alen Rho GDIa-Expression auf die Prognose ist abhängig von der Art der adjuvanten Be-handlung, Bei Mammakarzinompatient-innen, die mit einer Chemo-therapie nach dem CMF-Schema behandelt wurden, hat Rho GDIa einen signifikant günstigen Ein-fluss auf den Krankheitsverlauf. Rho GDIa könnte ein nützlicher prädiktiver Marker in Hinblick auf den Erfolg einer Chemotherapie beim Mammakarzinom sein. RNA RNA Abb. 1: Rho GTPasen-Zyklus Abb. 4: Q-RT-PCR: Kaplan-Meier-Analyse bei Patientinnen ohne adjuvante Therapie (C) im Vergleich zu mit CMF therapierten Patientinnen (D). Es be- steht ein signifikanter Zusammenhang zwischen hoher RNA-Expression von Rho GDIa und einem längeren ereignisfreien Überleben (p = 0,029). FRAGESTELLUNG Die Bedeutung von Rho GDIa als prädiktiver Biomarker beim invasiven duktalen Mammakarzinom sollte erfasst werden. PATIENTENKOLLEKTIV UND METHODEN Wir haben drei Gruppen unterschiedlich therapierter Brustkrebspatientinnen auf die tumorale Expression von Rho GDIa hin untersucht: Gruppe 1:N=72, keine adjuvante Therapie; Gruppe 2: N=73 und Gruppe 3: N=90, Anti-Estrogene und/oder Chemotherapie. Die Proteinexpression wurde auf RNA-Ebene mittels Q-RT-PCR in den Gruppen 1 und 2 und auf Protein-ebene mittels IHC in Gruppe 3 bestimmt. E F IHC ERGEBNISSE Der Einfluss der tumoralen Rho GDIa Expression auf die Prognose wurde unter besonderer Beachtung der jeweiligen adjuvanten Therapie analysiert. Die Kaplan-Meier- Analyse (Abb. 3-5) zeigte keine Korrelationen mit einer Ausnahme: Patientinnen mit hoher Rho GDIa-RNA-Expression, welche mit einer adjuvanten Chemotherapie nach dem CMF-Schema behandelt wurden, hatten einen günstigeren Krankheitsverlauf. Dieser Zusammenhang konnte in der immunhisto-chemischen Analyse ebenfalls gezeigt werden. Abb. 5: IHC: Kaplan-Meier-Analyse bei Patientinnen mit endokriner adju- vanterTherapie (E) und mit CMF-Chemotherapie (F). Ein hoher Proteinlevel von Rho GDIa im Tumor korreliert mit einem signifikant günstigeren Krank- heitsverlauf der CMF-therapierten Patientinnen (p = 0,033) (F). Abb. 6: Cox Regression: Bei hoher RhoGDIa-Expression im Tumor haben Patientinnen ein dreifach geringeres Risiko für ein Krank-heitsereignis im Ver-gleich zu Patientinnen mit einem niedrigen RhoGDIa-Proteinlevel. Abb. 2: A) Westernblot- und B,C) immunhistochemische Analyse mit Rho GDIa-spezifischem Antikörper. Rho GDIa-positives (B) und Rho GDIa-negatives Invasiv-duktales Mammakarzinom.