(Polymyositis mit Lungenbeteiligung) Jo-1-Syndrom (Polymyositis mit Lungenbeteiligung) Therapie heute Vortrag auf 2. Baden-Badener Patiententag Jo-1-Syndrom Nov. 2016

Prof. Dr. Christoph Fiehn Jo-1-Syndrom: „Therapie heute – von Immunsuppressiva, Biologika bis Rehabilitation“ Prof. Dr. Christoph Fiehn

Nicht die Diagnose alleine, sondern der Ausmaß der Organbeteiligung bestimmt die Therapie!! Muskel (Myositis) Lunge (Interstitielle Lungengerüst-erkrankung=Alveolitis, Lungenfibrose) Hautmanifestation (Mechanikerhände) Arthritis

Ziele der Therapie des Jo-1-Syndroms und anderer Anti-Synthetase-Syndrome Verhinderung von irreversibler Schädigung von Organen Lunge-> Lungenfibrose mit Störung der Atemfunktion Muskel -> Muskelatrophie mit dauerhafter Muskelschwäche Verbesserung der Prognose Linderung von Beschwerden (z.B. Muskelschmerzen, Atemnot, rissige Haut)

Lungenbeteiligung: wie ist die Prognose? Die interstitielle Lungenerkrankung ist potentiell gefährlich -> Störung des Gasaustauschs (O2-Aufnahme) durch bindegewebige Umwandlung des Lungengerüsts Jeder 3. Patient hat Einschränkungen der Lebensqualität, ca. jeder 8. benötigt O2 Bei den selteneren Anti-Synthestase-Syndromen (Anti-PL7/anti-PL12) etwas häufiger Lungenfibrose mit Wabenbildung

Myositis Gefahr des allmählichen Muskelschwundes durch anhaltende Entzündung der Muskulatur (-> abzulesen an der Erhöhung der Kreatininkinase=CK im Blut

Dermatomyositis m. 35J.: Stabiler Verlauf über Jahre Kombinationstherapie Azathioprin/Cyclosporin A Prednison ausgeschlichen

Polymyositis w. 35J. – komplizierter Verlauf i.v. Immunglobulintherapie Azathioprin Predni. 10-20 mg/d Predni. 30-100mg/d Predni. Initial 100mg/d Predni. 500mg i.v. Predni. 500mg i.v. IvG 20g IvG je 50g

Was sind die Therapieprinzipien Möglichst Therapie bevor Schädigung eingetreten ist (früh!!) Initial Immunsuppressiva mit Cortisonpräparaten kombinieren, ggf. dauerhaft niedrig dosiertes Cortisonpräparat Dauerhafte Therapie mit Immunsuppressiva (i.d.R. über viele Jahre) bei Erreichen eines guten Ansprechens Bei nicht ausreichendem Ansprechen Therapie mit Rituximab oder i.v. Immunglobulinen möglich

Cortisonpräparate =Glukokortikoide, Steroide) Prednison, Prednisolon (Methylprednisolon) Initial-Therapie: hochdosiert (bei akuten Manifestationen), meist intravenös 250-1000mg für 3 Tage, dann weiter 1mg/kg Körpergewicht Dauertherapie: allmähliche Dosisreduktion (je nach Ansprechen) über 6-12 Wochen auf <7,5mg/Tag Vorsicht: Osteoporose!! (Vit-D und Ca++ vom ersten Tag, Knochendichtemessung und ggf. Bisphosphonate o.a.), Infektionen,

Azathioprin* Sehr bewährtes Immunsuppressivum bei Myositiden und Alveolitis, meist gut verträglich, aber wenig Daten speziell zum Jo-1-Syndrom Verabreichung in Tablettenform – Dosierung 1.5 – 2,5 mg pro Kg Körpergewicht in geteilter oder gedrittelter Dosis, etwas niedrigere Startdosis mit wochenweiser Steigerung empfehlenswert (z.B. 75 -> 100 -> 150 mg tgl.) * z.B. Imurek ®

Azathioprin - häufigere Nebenwirkungen und obligatorisches Überwachungsprogramm ° Blut: Leuko- und Granulozytopenie, Thrombopenie, Anämie ° Gastrointestinal: Übelkeit, Erbrechen, seltener Diarrhoe ° Haut: Allergie, Exanthem, Juckreiz, Haarausfall, Stomatitis ° Leber: Anstieg der Gamma-GT, seltener der Transaminasen ° Verschiedenes: Medikamentös induziertes Fieber; erhöhte Infektanfälligkeit ° Überwachung: Klinische Untersuchung und Labor (großes Blutbild, AP, GPT, Gamma-GT, Kreatinin) in den ersten drei Monaten zweiwöchentlich, dann monatlich ° Gefährliche Interaktion mit dem Harnsäuresenker Allopurinol beachten !

Cyclosporin A*/Tacrolimus Bewährte Immunsuppressiva, insbesondere bei den Myositiden seit Jahrzehnten im Einsatz Neuere Daten (Labirua-Iturburu et al. und Cavagna et al. 2013) zeigen gute Wirksamkeit bei den interstitiellen Lungenerkrankungen im Rahmen von Anti-Synthestase-Syndromen Leider relativ nebenwirkungsreich (insbes. nierenschädigend), teuer * Immunosporin, Optoral, Neoral®/ Prograf

Cyclosporin A Cyclosporin A wird als Kapsel oder in einer Lösung (oral) verabreicht, die Dosis wird über das Körpergewicht berechnet: Üblicher Startdosisbereich: 2.5 mg pro kg Körper- Gewicht tgl. Üblicher Dauerdosisbereich: 2.5 - 4 mg pro Kg Körper- Gewicht tgl. - in geteilter Dosis (morgens-abends)

Cyclosporin - wichtigste Nebenwirkungen ° Niere: Häufiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Anstieg), die Dosisreduzierung oder Absetzen reversibel ist; selten irreversible Nierenschädigung (bei hoher Dosierung) ° Blutdruck-Anstieg (häufig) ° Magen-Darm: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen ° Haut-Schleimhaut: Hypertrichosis, Gingiva (Mundschleimhaut) -Schwellungen (bei hoher Dosierung) ° Weiteres: Hyperkaliämie, Hyperurikämie, Muskelkrämpfe, Taubheitsgefühl, Schwindel (bei hoher Dosierung)

Methotrexat Eher mildes Immunsuppressivum, sehr bewährt und verträglich als DMARD zur Behandlung der Rheum. Arthritis Bei den Myositiden gegeben, jedoch wenig wissenschaftliche Daten in dieser Indikation Nur einmal wöchentlich gegeben!! Dosis: 15-25mg subkutan oder per oral Gabe von Folsäure 5-10mg am Tag danach zur Verbesserung der Leberverträglichkeit NW: Anstieg der Leberwerte, Übelkeit, selten Mundschleimhautentzündungen oder Blutbildveränderungen, noch seltener allerg. Penumonitis

Cyclophosphamid* Starkes Immunsuppressivum, lange bewährt bei schweren Organmanifestationen von Autoimmunerkrankungen Bewährt bei schweren und aktiven Formen der Alveolitis (interstitielle Lungenerkrankungen) Keine Daten und nicht bewährt zur Behandlung der Myositis Dosierung i.v. c. 15mg/kg Körpergewicht alles 3-4 Wochen Potentiell starke Nebenwirkungen mit Infektionen, Blutbildveränderungen, sogar sehr selten Krebserkrankungen möglich *Endoxan®

Mycophenolat-Mofetil* Reserve-Medikament für die immunsuppressive Therapie Keine speziellen Erfahrungen in der Behandlung der Myositiden, aber als potentes Immunsuppressivum trotzdem im Einsatz Insgesamt gut verträglich, selten Übelkeit oder Durchfall Nachteile: unbewiesene Wirksamkeit, teuer, Probleme mit der Kostenübernahme durch Kassen (Regressandrohung an verordnende Ärzte!) *Cell-Cept®, Myfortic® (=enteric-coated Mycophenolat)

Rituximab Monoklonaler Antikörper gegen CD20 (Oberflächeneiweiß von B-Lymphozyten) Nach Infusion von Rituximab verschwinden diese Zellen für ca. 6 Monate aus dem Blut und Gewebe Infiltrat von Entzündungszellen in der Muskulatur bei Myositis

Frühe B-Zellentwicklung Sezernierte IgG, IgA, IgE, oder IgM Rituximab entfernt vorübergehend B-Lymphozyten (ca. 6-9 Monate) Ausreifung der spezialisierten B-Zelle Frühe B-Zellentwicklung Sezernierte IgG, IgA, IgE, oder IgM IgM IgM IgD Rituximab Stammzelle Pro-B-Zelle Prä-B-Zelle Unreife B-Zelle Reife B-Zelle Aktivierte B-Zelle Plasma- Zelle Problematische Immunologische Funktionen Regeneration der B-Lymphozyten Gedächtnisfunktion Infektionsabwehr

Unsere* Erfahrung mit dem B-Zell-Hemmer Rituximab beim Jo-1-Syndrom Bauhammer & Fiehn J. Rheumatol 2016 Unsere* Erfahrung mit dem B-Zell-Hemmer Rituximab beim Jo-1-Syndrom 18 Patienten mit Jo-1-Syndrom (Anti-Synthetase-Syndrom) und Behandlung mit Rituximab 2006-2014 wegen refraktärer Erkrankung 12 der 18 Patienten interstitielle Lungenerkrankung (66%) Nachweis von Anti-Ro52 –Antikörpern mit Lungenerkrankung und O2-Abhängigkeit assoziiert, hohe Werte von Anti-Ro52-Ak hatten das größte Risiko Nachbeobachtungszeit lag bei 35 ±29 Monaten (6-66), Im Mittel 4,5 (1-13) Gaben Rituximab * In Kooperation mit der Uniklinik Heidelberg, Med. Klinik V

Sehr gutes Ansprechen des schweren Jo-1-Syndroms auf Rituximab Bauhammer & Fiehn J. Rheumatol 2016 Sehr gutes Ansprechen des schweren Jo-1-Syndroms auf Rituximab 11 von 12 mit ILD gutem oder sehr gutem Ansprechen (1 unbekannt) Bei 16/18 komplettes Verschwinden der Myositis MW ±SD Vor Rituximab Letzte Untersuchung Statistische Signifikanz Prednison-dosis/d 30,4mg 6,0mg hoch CK (N<192) i.S. 663 U/ml 92 U/ml Lungenfunktion (bei 12 Pat. mit Lungenbeteiligung): VC in % vom Soll (N>70) 61% 86% signifikant TLCO in % des Soll (N>70) 33% 55%

Rituximab bei schweren Polymyositiden -Deutschlandweit R: Remission=Ansprechen PR : partielles Ansprechen CR: komplettes Ansprechen Rituximab bei schweren Polymyositiden -Deutschlandweit Komplette Remission Partielle Remission Keine Veränderung Progress Muskel 86,2% 3,4% 6,9% Gelenke 79,3% Lunge 58,6% 27,6% 0% Wahrscheinlich bessere Wirkung bei Antikörper-positiven Patienten (z.B. Jo-1) Rituximab wirkt bei >80% der Patienten mit Poly- oder Dermatomyositis (Register- und Fallanalysen) Fiehn C.…Dörner T. GRAID2-Register. DGRh2016

Ein spezieller Marker – der Anti-Ro-52-Ak Bauhammer & Fiehn J. Rheumatol 2016 Ein spezieller Marker – der Anti-Ro-52-Ak Wenn Patienten mit Jo-1-Ak gleichzeitig auch Anti-Ro52 positiv waren: Hatten sie ein höheres Risiko eine interstitielle Lungenerkrankung zu bekommen Hohe Titer waren besonders gefährdet Das Ansprechen auf normale Immunsuppressiva war bei den Anti-Ro52-hoch-positiven schlechter Beim Ansprechen auf Rituximab gab es keinen Unterschied zwischen Anti-Ro52 pos. und neg.

Nachteile von Rituximab Infusionen müssen i.d. R. stationär gegeben werden (erhöhte Überwachung wegen möglicher Infusionsreaktionen) Hohe Kosten (ca. 7.000 Euro/ Zyklus á 2 x 1g i.v.) Keine Zulassung für Jo-1-Syndrom/Myositis, deswegen Probleme mit Kostenträgern möglich Durch Wirkung des Medikaments gehen Impfungen nicht mehr an (d.h. vorher Auffrischimpfungen durchführen!!)

Immunglobuline i.v. Therapie 50g wiederholt im Abstand von 4-6 Wochen Bei manchen Patienten guter Effekt, Therapie wird gut vertragen (kein erhöhtes Infektionsrisiko) Teuerste möglich Therapie (je nach Häufigkeit der Gaben 6-stellige Beträge/Jahr möglich) Oft Probleme mit den Kostenträgern

Krankengymnastik und Rehabilitation Ziele: Lunge: Atemgymnastik zur Vorbeugung von Infektionen der Lunge Muskuloskelettales System Verhinderung von Kontrakturen Muskelaufbau (wenn Myositis ausreichend behandelt!)

Welcher Anteil der Patienten mit „Rheuma“ bekommt Krankengymnastik? Krankengymnastik ist ein wesentlicher Teil der Physiotherapie Es bestehen aber erhebliche Praxisvariationen Kerndokumentation der Dt. Rheumazentren 2004, nach Mau W. in „Lehrbuch PT in der Rheumatologie“ (U.Lange, Hrsg.) 2013

Physiotherapie und Rehabilitation – eine gut belegte Therapie Stichwort „Physiotherapy“: 1068 Studien gelistet (zum Vergleich: Stichwort „Statins“ 1472 Studien) Anzahl Studien