Bedeutung der neuen ITP-Therapie-Möglichkeiten bei Kindern

Präsentation zum Thema: "Bedeutung der neuen ITP-Therapie-Möglichkeiten bei Kindern"—  Präsentation transkript:

1 Bedeutung der neuen ITP-Therapie-Möglichkeiten bei Kindern
Roswitha Dickerhoff Hämatologische Ambulanz Uni-Kinderklinik Düsseldorf

2 ITP im Kindesalter Definition: Thrombozyten < 100.000 /µl
Nur 3% der Kinder mit ITP haben signifikante Blutungen Remission bei 15 % nach 1 Wo, bei 60 % nach 6 Wochen, bei 80 % nach 6 Mo, bei 90 % nach 12 Mo Nur < 10% der Kinder mit chron. ITP haben Blutungsprobleme, d.h. < 1% der Kinder mit ITP brauchen Therapie

3 Therapeutische Optionen
1916 Splenektomie 1958 Cortison 1981 IV Immunglobuline (Imbach) 1983 Anti – D Globulin (Salama) 2011 Thrombopoetin-Rezeptor- Agonisten ABWARTEN (WATCHFUL WAITING)

4 Unterschiede im ITP Verlauf
Kinder Erwachsene Meist plötzlicher Beginn ♂ : ♀ = 1 : 1 Nach 12 Mo 10% chronisch Davon haben weniger als 10% Blutungsprobleme, d.h. weniger als 1% der ITP-Patienten brauchen nach 12 Monaten Therapie Meist schleichender Beginn Überwiegend Frauen Fast immer chronisch Ca. 9% Therapie-resistente, schwere Thrombopenie Mortalität ca. 4%: 50% ITP, 50% Infektion (Portielje Blood 2001)

5

6 Four-year old boy with 1000 plt/µl at diagnosis who was in remission after one week

7 Hauptprobleme der ITP bei Kindern
Management der akuten (neu diagnostizierten) ITP Vermeiden von: Krankenhausaufent - halten, Knochenmarkspunktion, Verunsicherung der Eltern und unnötigen Medikamenten Individuelle Therapie bei < 1% der Patienten mit schwerer Blutungsneigung in chronischer Phase

8 Argumente gegen eine "Behandlung der Thrombozytenzahl"
Elektronische Thrombozytenzählung ist ungenau im Bereich < 20 G/l große Thrombos (> 20 fl) werden nicht mitgezählt Mikropartikel (< 2 fl) werden nicht mitgezählt Die meisten Kinder mit Thrombozyten < 10 G/L haben wenig Blutungsneigung Lebensqualität der Kinder mit ITP wird durch Therapie verschlechtert (Nebenwirkungen!!)

9 Hirnblutungen (ICH) selten in ersten 48 Std. nach Diagnose
Häufigkeit in ersten Wochen der ITP < 0,1% mehr als 50% der ICH bei chronischer ITP Auslöser: Trauma, Medikamente, virale Infekte, Gefäßfehlbildungen Prognose abhängig von früher Diagnose! ICH trotz Therapie ICH-Häufigkeit in Ländern, die viel IVIG einsetzen, ist gleichgeblieben seit 1981

10 Internationaler Consensus Report 1 / 2010 (Europa + USA)
niedrigeThrombozytenzahl alleine ist kein Grund zur Behandlung Blutungsneigung ist wichtigstes Kriterium zur Therapieentscheidung

11 Graduierung der Blutungsneigung
Blutungsgrad Management Grad 1: milde Blutungsneigung, wenige Petechien (< 100), < 5 Hämatome (< 3 cm), keine Schleimhaut-Blutungen Abwarten Grad 2: milde Blutungsneigung, viele Petechien ( > 100), > 5 große Hämatome ( > 3 cm), keine Schleimhaut-Blutungen Abwarten; Therapie in einigen ausgewählten Fällen (Sport?) Grad 3: mäßige Blutungsneigung, Schleimhaut -Blutungen Therapie in einigen ausgewählten Fällen Grad 4: schwere Schleimhautblutungen oder Verdacht auf innere Blutung Therapie

12 Neue ASH-Guidelines 2011 Zur Diagnostik keine KMP nötig
Abwarten, wenn keine Blutung, ungeachtet der Plättchenzahl Impfungen sind bei ITP erlaubt Wenn Therapie nötig, PRD für einige Tage oder 0,8 g/kg IVIG

13 Kenntnisstand 2016 btr. ITP Auf Anfrage btr. 16 jähriger ITP-Patientin mit starker Periodenblutung wird vom pädiatrischen Hämatologen einer Universitäts-Kinderklinik die Splenektomie empfohlen, oder „vielleicht auch IV IG“ Kinder mit akuter ITP bekommen in etlichen Kliniken Thrombozyten (ohne schwere Blutungen) In der Mehrzahl der Kliniken wird nur auf die Thrombozytenzahlen reagiert

14 Konsequenzen für Deutschland 2016 (und USA!!) nicht zu erkennen
Viele Ärzte kennen den internationalen Report bzw. die neuen ASH-Guidelines nicht bzw. wollen sie nicht zur Kenntnis nehmen In vielen Kinderkliniken gibt es „hausinterne Leitlinien“, die offiziellen werden ignoriert Viele Ärzte ertragen es nicht, abzuwarten Deshalb: Eltern von Kindern mit ITP sollten auf die offiziellen Leitlinien verweisen und auf Abwarten bestehen; „Gegen ärztlichen Rat“ die Klinik verlassen hat keine juristischen Folgen!!!

15

16

17 Lebensqualität bei ITP (Grainger Arch Dis Child 2013)
217 Kinder aus 6 Ländern, 87 neu diagnostizierte, 6 persistierende und 124 chron. ITP Bei 55% der Kinder wurde abgewartet (in England inzwischen bei 84 %!!!) Lebensqualität der unnötig behandelten Kinder war deutlich schlechter als der unbehandelten schlechteste Lebensqualität unter Cortison

18

19

20 Lebensqualität von 108 Kindern die leitliniengerecht behandelt wurden
Kurze oder gar keine Krankenhausaufenthalte Alle gingen in Kindergarten bzw Schule (inklusive Klassenfahrten) Alle haben am Schulsport teilgenommen (mit Ausnahme Reck, Barren, Sprossenwand, Ballspiele mit harten Bällen) Alle bekamen sehr seltene Blutbildkontrollen 107 hatten keine schwere Blutung Abwarten hat keine Nebenwirkungen

21 Ratschläge (Verbote) für Eltern und Patienten mit chronischer ITP
Kein Sport Schutzhelm tragen (Kleinkinder) Kein Kindergarten Kein Blasinstrument spielen (Trompete) Keine Reisen (aber ständige Klinikbesuche) Richterliches Verbot, an Klassenfahrt teilzunehmen Keine Flugreisen Blutbild 3 x pro Woche über Jahre Keine Impfungen Jährliche Knochenmarkspunktion

22 Neues 2016 2011 ASH Guidelines haben in Deutschland und USA nicht zum Umdenken geführt mehrere Studien zu Romiplostim und Eltrombopag bei Kindern

23 Eltrombopag 2010 für Erwachsene in Europa zugelassen, 2016 Zulassung für Kinder in EU Thrombopoetin-Rezeptor-Agonist Kein Peptid, wird oral angewandt Stimuliert Megakaryozyten Nebenwirkungen in 80%

24 Bekannte Nebenwirkungen von Eltrombopag
Kopfschmerzen Symptome eines Infektes d. ob. Luftwege Transaminasen-Anstieg Thrombosen > als bei Romiplostim Vermehrung des Retikulins (Kollagen-Fasern) im Knochenmark

25 Erfahrung mit Eltrombopag bei Kindern mit chr. ITP
Bussel PETIT : Eltrombopag-Studie Phase II (doppel-blind, randomisiert, Plazebo) Pat ITP > 6 Mo, Thr < 30 G/l Grainger PETIT Phase II (12 Länder) : 92 Pat mit chron. ITP und Thrombos < 30 G/l, randomisiert (63 / 29) Beide Studien: ca % der Patienten hatten Thrombos > 50 G/l während der Studienzeit (24 Wo) Nebenwirkungen: Kopfschmerzen, Infekte der ob. Luftwege

26 Bussel: Eltrombopag Phase II Studie 2009 - 2014 (GlaxoSmithKline)
Ziel: > 50 G/l Thrombos mindestens einmal Blutungshäufigkeit unter Therapie? Lebensqualität ? Zeitspanne: 2009 – 2014 Geplante Patientenzahl: 70 (üblich für Phase II Studie sind 200 – 300 Patienten) Teilnehmer: USA, CA, UK, F, E

27 Romiplostim 2009 in Europa zugelassen f. Erwachsene
Eiweiß (peptybody), das nicht dem körpereigenen Thrombopoietin ähnlich ist, aber so wirkt (erhöht die Thrombozyten-Produktion) Wenn AK gegen Romiplostim entstehen, wird nicht körpereigenes Thrombopoietin unwirksam gemacht

28 Bekannte Nebenwirkungen von Romiplostim
Kopfschmerzen 63% Infekte der ob. Luftwege 63% Fieber 50% Nasenbluten 45% Müdigkeit 40% Thrombosen (5 - 9% bei Erwachsenen) Vermehrung des Retikulins (Kollagen-Fasern) im Knochenmark

29 Bussel Studie: Romiplostim bei Kindern Studienziel: Thrombowerte > 50 G/l
Multizentrisch, randomisiert, Plazebo-kontrolliert, doppelt-blind Phase 1 (Wirkung ?) / 2 (Sicherheit?) Romiplostim: 17 Kinder 12 Mo – 18 J (USA, E, Austr.) ITP > 6 Mo, Thrombos =/< 30 G/l; keine Therapie ausser PRD; 8 Pt. splenektomiert, 1 Pt noch nie Therapie Plazebo: 5 Kinder R wöchentlich, Beginn mit 1 µg / kg KG /Woche ; Dosis angepaßt an Thr 50 – 250 G/l, Dauer 12 Wochen Wöchentlich klin. + Labor - Kontrollen Mittlere Dosis nach 12 Wo 5 µg/kg

30 Bussel-Studie Ergebnisse
15 / 17 Kindern > 50 G/l Thrombos für mindestens 2 Wo Keiner der Plazebo-Patienten erreichte > 50 G/l Thrombos 16 / 17 Studie-Kindern, 5 / 5 Plazebo Pt. mindestens 1 adverse event (Nasenbluten, Kopfschmerzen) Kein Todesfall Keine AK-Bildung

31 Tarantino/Bussel Studie Phase III random
Tarantino/Bussel Studie Phase III random., doppelblind, Placebo kontrolliert, 24 Wo , 62 Pt. (42 R / 20 Placebo) 1 – 17 Jahre, Thrombos < 30 G/l, ITP > 6 Mo, Blutungszeichen waren keine Kriterien 40 – 50 % der behandelten Patienten hatten Thrombos > 50 G/l, aber die Blutungs- Episoden waren nicht weniger, lediglich etwas kürzer; zusätzlicher Medikamenten-Bedarf identisch

32 Kritik an Bussel-Studie
Geringe Patientenzahl, kurze Therapie-Dauer Aufnahmekriterium war ITP > 6 Mo (chron. ITP ist definierte als ITP > 12 MO) Patienten wurden nicht nach Blutungsneigung in Studie aufgenommen, sondern nach Thrombo-Zahlen Endziel der Studie war nicht Verringerung von Blutungs-Ereignissen, sondern > 50 G/l Thrombos Keine Aussage möglich über KM-Retikulin

33 Zusammenfassung Für die wenigen Kinder mit chron. ITP, die ständige Blutungsprobleme haben (< 1% der ITP-Kinder!) eröffnet Romiplostim / Eltrombopag evtl. neue Therapie-Möglichkeiten Eigene Erfahrung: keine Die Gefahr besteht, dass Romiplostim unkritisch angewandt wird (akute ITP; nur weil die Thrombos niedrig sind) und Kinder Nebenwirkungen ausgesetzt werden, die schlimmer als die ITP sind

34

35

36 Empfehlungen für initiale Therapie bei Blutung
Prednison 1-2 mg / kg (maximal 14 Tage) Prednison 4 mg / kg / Tag 3-4 Tage IVIG 0,8 – 1 g / kg (bei schwereren Blutungen) Tranexamsäure Pille bei starken Periodenblutungen

37 Therapie mit Tranexamsäure (= Fibrinolyse-Hemmer)
Lokal: Nasensalbe (200 mg T. auf 10 g Salbe) Mundspülung: 1 Ampulle (500 mg) auf 100 ml Wasser Systemisch: mg / kg KG 3 x täglich 3 x 1g 3 Tage vor erwarteter Menstruation wenn Pille abgelehnt wird

38 Chronische ITP (12% nach 12 Monaten)
> 90% aller Patienten haben keine ständigen Blutungen Pt. sollen PRD zu Hause haben für interkurrente Blutungen (virale Inf.) amb. Kontrolle 2x/Jahr Aktivitätseinschränk-ungen je nach Blutungs- neigung < 10% haben häufig oder ständig Schleim- hautblutungen Management schwierig, da Ansprechen auf Medikamente individuell sehr unterschiedlich; Cortison darf nicht > 5 Tage gegeben werden

39 Therapie-Empfehlungen für Pat. mit Blutungen bei chronischer ITP
Tranexamsäure Rituximab Andere Immunsuppressiva (Aza, CSA, MMF = Mycophenolat Mofetil) Pille Splenektomie In seltenen Fällen: Thrombopoese-stimulierende Medikamente (Eltrombopag, Romiplostin)

40 Therapie je nach Blutungsneigung
Nur Hautblutungen Abwarten mod. Mucosablutung Prednison 2 mg/kg/d x 3 Tage schwere Mucosablutung Prednison 4 mg/kg/d x 4 Tage oder IVIG 0,8 -1,0 g / kg x 1 Tag Pille bei Menorrhagie ICH Thrombozytenkonzentrat + IVIG 0,8 g/kg + Methylprednisolon 30 mg/kg IV EVTL: SPLENEKTOMIE Notwendigkeit der kurzfristigen Anhebung der Thrombos für elektive Eingriffe: PRD 2mg/kg/d X 5 d für unaufschiebbare Eingriffe: IVIG, Methyl-PRD IV

41 Schlussfolgerung Therapie darf nicht schlimmer sein als die Krankheit
Sowohl die akute als auch die chronische ITP hat meist einen milden Verlauf bei Kindern. Bei der ITP im Kindesalter sollte eine risikoadaptierteTherapie gegeben werden. Ausführliche Information von Eltern / Patienten, Abwarten bzw. risikoadaptierte Therapie bei den wenigen Kindern, die bluten, hat sich bewährt. Eltern müssen Selbstbewußtsein und Zivilcourage zeigen wenn es um die leitliniengerechte Therapie, nämlich ABWARTEN, geht.