NEUES AUS DER WISSENSCHAFT“ Magen- und Herzkrank: 6.11.2010 Magentag 2010 „MAGEN IN NOT: NEUES AUS DER WISSENSCHAFT“ Magen- und Herzkrank: Zwickmühle für die medikamentöse Behandlung Magenkrebs: Wege zu einer individualisierten Therapie

Redaktionelles Die Folien wurden erstellt von Prof. Dr. Wolfgang Fischbach, Aschaffenburg

medikamentöse Behandlung 6.11.2010 Teil I Magen- und Herzkrank: Zwickmühle für die medikamentöse Behandlung

ASS/NSAR-Medikation in D 10-20% der Menschen über  65 haben aktuell oder kurz zurückliegend eine NSAR-Verordnung 11 Mio nehmen NSAR regelmässig/gelegentlich ein Der NSAR-Verbrauch steigt: - zunehmend frei verkäufliche Präparate (OTC) - zunehmende ASS-Prophylaxe (1 Milliarde Tabl. 2001) - zunehmende Kombinationstherapien - zunehmendes Alter der Bevölkerung

Verschreibungen pro Jahr (in Mio E) 1989 1994 1999 Higham J, Kang J, Gut 2002

Plättchenhemmung und kardiologische Risiken Patienten mit einer erhöhten spontanen Thrombozyten-aggregation haben eine schlechtere kardiovaskuläre Prognose Die Thrombozytenaggregationshemmung durch ASS hat sich in der Primärprävention wie beim akuten Koronar-syndrom als effektiv erwiesen: Risikoreduktion für Infarkt und Tod bis 50% Die duale Plättchenhemmung mit ASS und Clopidogrel führt zu einer weiteren signifikanten Abnahme von Myokardinfarkten, insbesonders nach Stentimplantation

Plättchenhemmung und kardiologische Risiken Duale Plättchenhemmung mit ASS und Clopidogrel = internationaler Therapiestandard bei - allen Patienten mit akutem Koronarsyndrom für 1 Jahr - bei stabiler KHK nach Bare-Metal-Stentimplantation für 1 Monat - nach Implantation von Drug Eluting Stents für 1 Jahr Probleme der dualen Plättchenhemmung : - Low- und Non-Responder auf Clopidogrel - erhöhte Blutungskomplikationsrate

GI Risiken unter Thrombozytenaggregations- hemmern und Antikoagulation sowie deren Prävention Gastrointestinale Blutungen unter ASS Blutungen (pro Jahr) Tödliche Conolly et al N Engl J Med 2009 * 1.3 % 0.2 % * Prospektive randomisierte Studie an 7.500 Patienten mit Vorhofflimmern und ASS 75-100mg

GI Risiken unter Thrombozytenaggregations- hemmern und Antikoagulation sowie deren Prävention Gastrointestinale Blutungen unter Clopidogrel Clopidogrel (75mg) ASS (325mg) CAPRIE-Studie Lancet 1996 2.0 % 2.7 % Mittlere Beobachtungszeit 1,9 Jahre

GI Risiken unter Thrombozytenaggregations- hemmern und Antikoagulation sowie deren Prävention Blutungsrisiko unter ASS + Clopidogrel ASS ASS + Clopidogrel Blutungsrisiko * 1 40-50% erhöht * Metaanalyse von 18 randomisierten Studien mit 129.000 Patienten (Serebruany et al, Fundamental Clin Pharmacol 2008)

Thrombohemmer-Monotherapie GI Risiken unter Thrombozytenaggregations- hemmern und Antikoagulation sowie deren Prävention GI Blutungen unter Vitamin-K-Antagonisten Vitamin-K- Antagonisten Thrombohemmer-Monotherapie Conolly et al NEJM 2009 1 > 3 % pro Jahr Hart et al Ann Intern Med 1999 2 2,0 (95% KI: 1,2-3,4) 1 1 randomisierte Studie an >18.000 Patienten mit VHF 2 Metanalyse von VHF-Studien

GI Risiken unter Thrombozytenaggregations- hemmern und Antikoagulation sowie deren Prävention Kumulative Ulkusraten nach 26 Monaten PPI (Esomeprazol 20 mg) Plazebo ASTERIX-Studie 1 1.6 % 5.4 % 0.0007 OBERON-Studie2 1,1 % 7,4 % 0.0001 1 Yeomans et al, Am J Gastroenterol 2008: >60J; 75-325mg ASS; Esomeprazol 20mg 2 Scheiman et al, Gastroenterology 2009;136 (Suppl): Risikopatienten; Esomeprazol 20/40mg

Ursachen des Ulkus ventrikuli / duodeni H. pylori ASS / NSAR

Helicobacter pylori und gastroduodenale Ulkuskrankheit S3 Leitlinie der DGVS 2008 in Zusammenarbeit mit DGHM, GPGE, DGRh Fischbach W, Malfertheiner P, Hoffmann JC, et al Z Gastroenterol 2009;47:68-102 Themenkomplexe Epidemiologie Diagnostik, Typisierung, Resistenzlage, Resistenztestung Indikationen zur Therapie bei benignen Erkrankungen Prävention und Therapie neoplastischer Erkrankungen Therapie der Hp Infektion Besonderheiten bei Kindern und Jugendlichen Nicht mit Hp assoziierte gastroduodenale Ulkuserkrank.

Kritische Betrachtung zu Indikationen Helicobacter pylori: Kritische Betrachtung zu Indikationen ASS Medikation Vor ASS-Dauermedikation muss soll kann nein GI-Blutung unter ASS muss soll kann nein „Im Falle einer GI-Blutung unter ASS sollte eine Dauer- therapie mit einem PPI initiiert werden. Gleichzeitig sollten eine Testung auf Hp und ggfalls eine Eradikationstherapie erfolgen.“ (B, Evidenzstärke 1b, starker Konsens) „Vor einer geplanten ASS-Dauermedikation können eine Testung auf Hp und ggfalls eine Eradikationstherapie nicht generell empfohlen werden.“ (B, Evidenzstärke 1b, Konsens)

? Helicobacter pylori: ASS + Clopidogrel Wann muss, soll, kann eradiziert werden ? ASS + Clopidogrel „Im Falle einer gleichzeitigen Thrombozyten- aggregationshemmung mit ASS und Clopidogrel sollte eine begleitende PPI-Medikation erfolgen.“ (C, Evidenzstärke 2a, Konsens) Kommentar: „Durch die Kombinationstherapie erhöht sich das Blutungsrisiko von 1,8 bzw. 1,1 auf 7,1. Daher empfiehlt sich die gleichzeitige Einnahme von PPI, auch wenn es dafür keine direkt anwendbare Studie gibt.“ ?

Clopidogrel ist ein Pro-Drug, das über CYP 450 2C19 erst aktiviert werden muss! Aktiver Metabolit Omeprazol Cytochrom P450 2C19 3A4 Inaktivierung Plasma Parietalzelle Clopidogrel Pro-Drug ca. 75% Wildtyp 23 % heterozygot 1-2% homozygot nach M. Gross 2010 17

Interaktion von PPI`s mit Clopidogrel und kardiovaskuläre Auswirkungen Evidenz von retrospektiven Kohortenstudien 8.205 Patienten, die wegen akutem Koronarsyndrom hospitalisiert wurden. 64% nahmen PPI ein. Risiko für Tod oder Rehospitalisierung wegen akutem Koronarsyndrom erhöht! (Ho et al, JAMA 2009;301:937-944) 13.636 Patienten mit MI und Clopidogrel bei Entlassung. Risiko für stat. Wiederaufnahme wegen MI innerhalb von 30 Tagen erhöht! (Juurlink et al, CMAJ 2009;180:713-718) 14.383 Patienten nach Koronarstent, 31% PPI. Risiko für kardiovaskuläre Komplikation innerhalb eines Jahres erhöht! (Aubert et al, Circulation 2008;118:S815)

Ho et al., JAMA 2009:301:937-44 kein Clopi Clopi + PPI Clopi, kein PPI Effekt einer PPI-Komedikation auf den Verlauf von 5244 Patienten mit Herzinfarkt oder instabiler AP nach der Krankenhausentlassung Ho et al., JAMA 2009:301:937-44 20

Clopidogrel +/- PPI Gesamtmortalität und koronare Ereignisse Ho et al, JAMA 2009            48

Patienten mit Clopidogrel + PPI Clopidogrel +/- PPI Gesamtmortalität und koronare Ereignisse Ho et al, JAMA 2009    Patienten mit Clopidogrel + PPI waren kränker !         48

Interaktion von PPI`s mit Clopidogrel und kardiovaskuläre Auswirkungen Evidenz von retrospektiven Kohortenstudien 8.205 Patienten, die wegen akutem Koronarsyndrom hospitalisiert wurden. 64% nahmen PPI ein. Risiko für Tod oder Rehospitalisierung wegen akutem Koronarsyndrom erhöht! (Ho et al, JAMA 2009;301:937-944) 13.636 Patienten mit MI und Clopidogrel bei Entlassung. Risiko für stat. Wiederaufnahme wegen MI innerhalb von 30 Tagen erhöht! (Juurlink et al, CMAJ 2009;180:713-718) 14.383 Patienten nach Koronarstent, 31% PPI. Risiko für kardiovaskuläre Komplikation innerhalb eines Jahres erhöht! (Aubert et al, Circulation 2008;118:S815)

Interaktion von PPI`s mit Clopidogrel und kardiovaskuläre Auswirkungen Evidenz von posthoc Analysen randomisierter Studien 612 Patienten mit (in)stabiler Angina pectoris und elektivem Koronarstent. PPI = 365, kein PPI = 247. Risiko für Tod oder MI nicht erhöht! (Zairis et al, Eur Heart J 2008;29(Suppl):134) Credostudie: Kardiovaskuläre Ereignisse nach 28 Tagen und 1 Jahr. Risiko unter PPI erhöht! (Dunn et al, Circulation 200;118:S815) FAST-MI-Studie (n=2.208). Clinical outcome nach 1 Jahr. Risiko unter PPI nicht erhöht! (Simon et al, NEJ; 2009;360:363-375)

Interaktion von PPI`s mit Clopidogrel und kardiovaskuläre Auswirkungen Erklärungsmöglichkeiten PPI erhöht das kardiovaskuläre Risiko unabhängig von Clopidogrel. FDA 12/2007: „…do not suggest an increased risk…“ Interaktion zwischen PPI`s und Clopidogrel: Aktivierung und Metabolisierung beider Substanzen über CYP2C19. Individuelle Unterschiede abhängig von genetischen Polymorphismen? Channeling Bias: Patienten mit schwerer KKH oder schweren Komorbiditäten erhalten häufiger eine PPI-Komedikation.

Klinische Outcome-Studien Evidenz von prospektiven Studien

Interaktion von PPI`s mit Clopidogrel und kardiovaskuläre Auswirkungen O`Donoghue ML et al, Lancet 2009 TRITON-TIMI 38 Studie: Prospektive randomisierte Studie Endpunkte: Herztod, Herzinfarkt, Schlaganfall 13.608 Patienten randomisiert: Prasugrel oder Clopidogrel 33% nahmen PPI (Entscheidung des Therapeuten) Keine Assoziation zwischen PPI und kardiovaskulären Ereignissen 14

Clopidogrel/Prasugrel +/- PPI Gesamtmortalität und koronare Ereignisse O‘Donoghue et al, Lancet 2009 Posthoc Analyse - prospektive Studie (TRITON-TIMI 38) 13.608 Patienten nach ACS (33% mit PPI), Clopidogrel vs. Prasugrel Kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall ▬ Clopidogrel, kein PPI ▬ Clopidogrel + PPI ▬ Prasugrel, kein PPI ▬ Prasugrel + PPI

Empfehlungen zum klinischen Management: Plättchenhemmung und PPIs Z Gastroenterol 2010;48:1-8 Empfehlungen zum klinischen Management: Plättchenhemmung und PPIs

Interaktion von PPIs mit Clopidogrel und Auswirkungen auf Herz und Kreislauf Aktuelle Strategien Zeitlich versetzte Einnahme von Clopidogrel und PPI angesichts der kurzen HWZ beider Substanzen. Risikostratefizierung

PPIs bei ASS + Clopidogrel Ulkusanamnese Ulkus unter PPI-Therapie duale Plättchenhemmung plus Antikoagulation mehrere Faktoren, die ein hohes Risiko definieren Alter > 60 schwere Begleitkrankheit systemisches Glucocorticoid Gastrointestinales Risiko hoch sehr hoch kardiovask. Risiko hoch sehr hoch niedrig PPI möglich PPI sinnvoll PPI obligat PPI vermeiden PPI sinnvoll PPI obligat akutes Koronarsyndrom Hauptstamm- oder Mehrgefäßintervention Intervention bei reduzierter linksventrikulärer Funktion Zustand nach Stent-Thrombose

Empfehlungen zum klinischen Management: Plättchenhemmung und PPIs Kein Omeprazol, statt dessen Pantoprazol oder Rabeprazol H2-RA: keine therapeutische Alternative Zeitlich versetzte Einnahme: PPI 1-0-0-0 und Clopidogrel 0-0-0-1 oder PPI 0-0-0-1 und Clopidogrel 0-1-0-0 Prasugrel statt Clopidogrel

Monotherapie bei ASS, Clopidogrel oder Prasugrel Ulkusanamnese Ulkus unter PPI-Therapie duale Plättchenhemmung plus Antikoagulation mehrere Faktoren, die ein hohes Risiko definieren Alter > 60 schwere Begleitkrankheit systemisches Glucocorticoid Gastrointestinales Risiko hoch sehr hoch kardiovask. Risiko hoch niedrig PPI möglich PPI sinnvoll PPI obligat

Wege zu einer individualisierten Therapie des Magenkrebses 6.11.2010 Teil II Wege zu einer individualisierten Therapie des Magenkrebses

Magenkarzinom: Epidemiologie Inzidenz in Abhängigkeit vom Lebensalter 25 50 75 100 125 150 175 200 225 250 Magenkarzinom ist eine Erkrankungen des älteren Patienten 0-14 15-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85+ Männer Frauen Krebs in Deutschland 2003-2004 (Hrsg. Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister und RKI), 6. Überarbeitete Auflage, 2008, Seite 31

Häufigkeit von Magenkrebs 22,6% Keighley, Aliment Pharmacol Ther 2003 Inzidenz gastrointestinaler Karzinome in Europa 2000 130 810 Weltweit vierthäufigstes Karzinom, Zweithäufigste krebsbedingte Todesursache Cancer burden in the year 2000: The global picture (Eur J Cancer 2001)

Krebsneuerkrankungen in D 2000 (Robert-Koch-Institut) Männer % Prostata 20,3 Darm 16,3 Lunge 15,9 Harnblase 8,9 Magen 5,6 Nieren 4,4 Frauen % Brust 24,4 Darm 17,6 Lunge 5,4 Gebärmutterkörper 5,1 Magen 5,1 Eierstöcke 5,0

Altersstandardisierte Mortalitätsraten Magenkrebs: Altersstandardisierte Mortalitätsraten Japan Deutschland USA Männer Frauen Japan Deutschland USA 3

Altersstandardisierte Mortalitätsraten Magenkrebs: Altersstandardisierte Mortalitätsraten Japan Deutschland USA Männer Frauen Japan Die Inzidenz des Magenkarzinoms geht seit Jahrzehnten kontinuierlich zurück ! Deutschland USA 3

Schutz- und Risikofaktoren des Magenkarzinoms Schutzfaktoren Risikofaktoren Frisches Obst und Gemüse Familiäre Belastung Beta-Caroten Salz, Pökeln, Räuchern Ascorbinsäure Hoher Nitratgehalt des Wassers ASS/NSAR Rauchen H. pylori Eradikation Helicobacter pylori Niedriger sozioökonomischer Status Blutgruppe A Typ A Gastritis/Perniziosa M. Menetrier Magenstumpfkarzinom Hyperglykämie/Diabetes

Magenkarzinom: Wie Prävention ? Primäre Vorbeugung Ernährung, Lebensweise Chemoprävention Gesunde Ernährung (Obst, Gemüse) hat einen gewissen schützenden Effekt Chemoprävention theoretisch möglich (ASS, NSAR), aber wegen Nebenwirkungen nicht empfehlenswert (Nutzen-Risiko)

Magenkarzinom: Wie Prävention ? Erfassung von Risikopersonen: Familienanamnese ! Helicobacter pylori Infektion ! Risikogastritis ! H. pylori Eradikation !

Helicobacter pylori und gastroduodenale Ulkuskrankheit S3 Leitlinie der DGVS 2008 in Zusammenarbeit mit DGHM, GPGE, DGRh Fischbach W, Malfertheiner P, Hoffmann JC, et al Z Gastroenterol 2009;47:68-102 Themenkomplexe Epidemiologie Diagnostik, Typisierung, Resistenzlage, Resistenztestung Indikationen zur Therapie bei benignen Erkrankungen Prävention und Therapie neoplastischer Erkrankungen Therapie der Hp Infektion Besonderheiten bei Kindern und Jugendlichen Nicht mit Hp assoziierte gastroduodenale Ulkuserkrank.

Kritische Betrachtung zu Indikationen H. pylori: Kritische Betrachtung zu Indikationen Magenkarzinom Generelle Prophylaxe muss soll kann nein Magenkarzinom: Risikopatient muss soll kann nein Risikofaktoren sind - Pan- oder Korpus-dominante Hp Gastritis - Verwandter 1. Grades von Pat. mit Magenkarzinom - Pat. mit Magenadenom /frühkarzinom

Krebsmortalität in Europa EUROCARE-4 Daten 2000-2002 Verdecchia A et al., Lancet Oncol 2007 Altersadaptiertes 5 – Jahres - Überleben Hodenkrebs Melanom Schilddrüse Brustkrebs Prostatakrebs Magenkrebs 24,9% Lungenkrebs

5-Jahres-Gesamtüberlebensraten 11–28% Keighley, Aliment Pharmacol Ther 2003

Therapiestrategien beim Magenkarzinom - früher - Operation R0 R1/2; Metastasen Hoffen Chemotherapie ?

Therapiestrategien bei Magenkrebs - heute - Ausgangssituation Perspektive Lokalisierter Tumor operabel Lokal fortgeschrittener Tumor Fraglich operabel Nicht operabel Metastasierter Tumor Keine Heilungschance (palliative Situation)

Multimodale Therapiestrategien Heute: Multimodale Therapiestrategien Definitive RTx - CTx Neoadjuvante / präoperative Therapie Operation Adjuvante Therapie CTx RTx Kombinierte RTx-CTx Induktions-CTx Perioperative Therapie

Therapiestrategien beim Magenkarzinom 2010 Adjuvante Radiochemotherapie Adjuvante Chemotherapie Perioperative Chemotherapie

Adjuvante Radiochemotherapie beim Magen-Ca Macdonald et al., N Engl J Med 2001 556 Patienten mit Adeno-Ca des Magens o. des gö Überganges randomisiert keine Therapie RTx-CTx nach R0 Resektion Kritik: D0-Resektion in > 50% Gesamtüberleben 27 Mo 36 Mo 3-J-ÜL-Raten 41% 50% Rel. Todesrisiko 1,35(1,09-1,66;p=0,005) Postop. RTx-CTx sollte bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko nach kurativer Resektion erwogen werden

Stadien IB, II, IIIA/B, IV (T4N2M0) Adjuvante Chemotherapie des Magenkarzinoms: Phase III Studie Di Costanzo F et al., J Natl Cancer Inst 2008 258 Patienten Stadien IB, II, IIIA/B, IV (T4N2M0) R0 R Beobachtung 4x PELF Kein Unterschied im krankheitsfreien und Gesamtüberleben

Gastrektomie mit D2 LK-Dissektion Adjuvante Chemotherapie des Magenkarzinoms mit S-1 Sakuramoto S et al., N Engl J Med 2008 1059 Patienten Stadien II und III Gastrektomie mit D2 LK-Dissektion R Beobachtung Adjuvant CTx mit S1 S1: orale Kombi von Tegafur (Prodrug des 5-Fu), Gimeracil (Inhibition des 5-Fu-Abbaus) und Oteracil (Inhibition der Phosphorylierung des 5-FU im GI-Trakt, red. Toxizität)

Adjuvante Chemotherapie des Magenkarzinoms mit S-1 Sakuramoto S et al Adjuvante Chemotherapie des Magenkarzinoms mit S-1 Sakuramoto S et al., N Engl J Med 2008 S-1: 80% Gesamtüberleben p=0,003 Op: 70% S-1: 72% Rezidiv freies Überleben p<0,001 Op: 60%

Adjuvante Chemotherapie des Magenkarzinoms Kommentar Wie erklären sich diese Unterschiede ? Erfolgversprechende Daten in der palliativen Therapie (PELF) können nicht automatisch auf die adjuvante Situation übertragen werden Op-Technik: in Japan 95% D2, 5% D3; in Italien 55% D2 PELF # S1, theoretisch PELF > S1 Unterschiede zwischen Japanern u. Europäern S1 in D nicht zugelassen Nicht mehr aktuell: periop. CTx ist angesagt!

Resektables Adenokarzinom Kardia: n=58; Magen: n=392; Ösophagus: n= 73 Perioperative Chemotherapie des resektablen GÖ Karzinoms (MAGIC) Cunningham D, N Engl J Med 2006 Resektables Adenokarzinom Kardia: n=58; Magen: n=392; Ösophagus: n= 73 Randomisation A B

Perioperative Chemotherapie des resektablen GÖ Karzinoms (MAGIC) Cunningham D, N Engl J Med 2006 3 6 15 21-27 Wochen A E C F Op 9 Operation: Totale Gastrektomie oder Subtotale Magenresektion LK-Dissektion: lokaler Chirurg B Op

Progressionsfreies Überleben Gesamtüberleben perioperative CTx HR 0,66; 0,53-0,81 nur Op Gesamtüberleben perioperative CTx 36% HR 0,75; 0,60-0,93 nur Op 23%

Perioperative Chemotherapie des resektablen GÖ Karzinoms (MAGIC) Cunningham D, N Engl J Med 2006 30-Tages-Mortalität: A (5,6%) = B (5,9%) Postop. Komplikationen: A (46%) = B (45%) Postoperative Chemotherapie: nur in 40% möglich

wenn Response/SD präop. FFCD-Studie Boige V et al., ASCO 2007; #4510 ___ S ___ CT + S Overall Survival 38% (36% MAGIC) 24% (23% MAGIC) 5 9 Wochen A n=109 B C F Op wenn Response/SD präop. und pN+ (n=54)

Therapiestrategien beim Magenkarzinom Neoadjuvante oder perioperative CTx ? - Daten zur perioperativen CTx überzeugend und übereinstimmend - Aber: nur knapp die Hälfte der Patienten erhalten postoperativ die vorgesehene CTx, d.h. präop. CTx ist wahrscheinlich entscheidend - Stellenwert der neoadjuvanten Chemotherapie ? 000

EORTC Phase III Studie Schumacher C et al., ASCO 2009; #4510 AEG II und III T3/T4NxM0 PS 0-1 R Ctx -> Resektion Resektion (n=72) PLF 2x180 Pat geplant Primärer EP: OS Sekundärer EP: R0, TTP, Tox, Morbidität, LK Met 000

EORTC Phase III Studie Schumacher C et al., ASCO 2009; #4510

EORTC Phase III Studie Schumacher C et al., ASCO 2009; #4510 000

Therapiestrategien beim Magenkarzinom Neoadjuvante Radiochemotherapie ? - Daten zur perioperativen CTx überzeugend und übereinstimmend - Aber: nur knapp die Hälfte der Patienten erhalten postoperativ die vorgesehene CTx, d.h. präop. CTx ist wahrscheinlich entscheidend - Stellenwert der neoadjuvanten CTx: nicht belegt - Neoadjuvante RTx-CTx überlegen? 000

Lokal fortgeschrittenes (uT3-4 Nx M0) Präop. CTx versus RTx-CTx bei lokal fortgeschrittenen AEG 1-3 Ca Stahl M et al., J Clin Oncol 2009;851-856 Lokal fortgeschrittenes (uT3-4 Nx M0) Adenokarzinom AEG 1-3 n = 126 (geplant 354) A n=64 B n=62 Randomisation

Präop. CTx versus RTx-CTx bei lokal fortgeschrittenen AEG 1-3 Ca Stahl M et al., J Clin Oncol 2009;851-856 A P L F 2,5 Zyklen a 6 Wo 5-FU/FS weekly Cisplatin biweekly Op Wochen 12 15 18-19 P L F 2 Zyklen a 6 Wo 5-FU/FS weekly Cisplatin biweekly RTx – CTx 30 Gy (5x2 pro Wo) Cisplatin (Tag 1 +8) Etoposid (Tag 3-5) B Op

Präop. CTx versus RTx-CTx bei lokal fortgeschrittenen AEG 1-3 Ca Stahl M et al., J Clin Oncol 2009;851-856 Komplette Tumorresektion: A (69,5%) = B (71,5%) pCR: A (2,0%) vs B (15,6%) (p=0,03) Postoperative Mortalität: A (3,8%) = B (10,2%)

Präop. CTx versus RTx-CTx bei lokal fortgeschrittenen AEG 1-3 Ca Stahl M et al., J Clin Oncol 2009;851-856 HR 0,67; 0,41-1,07 p=0,07 47,4% RTx-CTx 27,7% CTx

Therapie des Magenkarzinoms Neoadjuvante CTx: - Bei lokal fortgeschrittenem Ca (T3-4NxM0 / TxN1M0) heute Standard, wenn eine Resektabilität nicht oder fraglich vorliegt - Auch bei primär resektablem Ca zu befürworten - Präop. 3 Zyklen Cisplatin/5-FU (zukünftig Cisplatin/Capecitabine, oder Oxaliplatin)

Therapie des Magenkarzinoms Neoadjuvante RTx-CTx: - Bei AEG 1-3 möglich, noch kein Standard - Stellenwert beim distalen Magenkarzinom ??

Therapie des Magenkarzinoms Adjuvante CTx: im Rahmen eines perioperativen Gesamtkonzeptes - bei Patienten, die -- auf die präop. CTx angesprochen haben -- diese akzeptabel vertragen haben -- histologisch N+ sind -- deren AZ eine postop. CTx erlaubt - Zurückhaltung bei älteren, multimorbiden Patienten individuell (z.B. bei N2-Status)

Therapie des Magenkarzinoms Adjuvante RTx-CTx: - Option für den Einzelfall: -- < D2 - Resektion -- hohe Anzahl an positiven LK -- ungenügendes LK-Sampling -- R1 (keine adjuvante Situation)

Palliative Chemotherapie des Magenkarzinoms - Cisplatin + 5-FU + Anthrazyklin (ECF) = Standard Modifikationen (z.B. PLF) oder EOX - Docetaxel haltige Protokolle: eine Alternative (z.B. DCF, DF, FLOT) - Zwei- oder Dreifachkombination? guter AZ, rasche Remission: Dreifachkombi

Phase III study of trastuzumab added to standard chemotherapy in first-line HER2-positive advanced gastric cancer Van Cutsem, ASCO 2009, #4509 3807 Magenkarzinome 810 HER2+ MaCa XP oder 5FUP (n=290) fortgeschr. Magenkarzinom HER2 + (FISH+ oder IHC3+) R (n=294) XP/5FUP + Herceptin Primärer EP: OS Sekundärer EP: PFS, TTP, ORR, klin. Benefit ASCO 2009

Primärer Endpunkt: Gesamtüberleben Ereig- nisse Median OS HR 95% CI p-Wert FC + T 167 13,8 0,74 0,60; 0,91 0,0046 FC 182 11,1 Monate 11,1 13,8 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 Ereignis T = Trastuzumab FC = Fluoropyrimidin + Cisplatin Van Cutsem et al, ASCO 2009

OS in IHC2+/FISH+ oder IHC3+ (Exploratorische Analyse) Ereig- nisse Median OS HR 95% CI FC + T 120 16,0 0,65 0,51; 0,83 FC 136 11,8 Monate 11,8 16,0 Ereignis 36 34 32 30 28 26 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0,1 0,3 0,5 0,7 0,9 T = Trastuzumab FC = Fluoropyrimidin + Cisplatin Van Cutsem et al, ASCO 2009

Hinzunahme von Trastuzumab beeinträchtigt die Lebensqualität nicht ! Quality of life from a phase III trial of Trastuzumab plus CTx in 1st-line HER2+ advanced gastric and GE junction cancer Satoh T, ASCO 2010, # 7 Hinzunahme von Trastuzumab beeinträchtigt die Lebensqualität nicht ! ASCO 2010

Wege zu einer individualisierten Therapie des Magenkrebses Definition des Therapieansatzes: - kurativ ? - potenziell kurativ ? - palliativ ? Wie kann das Ziel Heilung erreicht werden: - endoskopisch ? - chirurgisch? - kombinierte Therapie Individuelle Faktoren: - Alter, Begleiterkrankungen - Patientenwunsch

Wege zur individualisierten Therapie: Diagnostik und Staging Endoskopie + Biopsie: Diagnose Palliative Therapie Ultraschall, CT-Abdomen Keine Fernmetastasen Fernmetastasen Endosonographie T3/4 oder N+ Laparoskopie Keine Fernmetastasen T1m T1/2 Resektion Endoskopische Resektion Neoadjuv./periop Therapie

Therapie der Adenokarzinoms des Ösophagus und der AEG 1-3 HGIN / T1m Potenziell resektables Karzinom cT1-3 N0/+ M0 (Stadium II/III) mittl./unt. 1/3 Endoskopische Therapie T1-2/N0 primäre Resektion perioperative CTx (neoadj. RTx-CTx) Resektion

Therapie des Magenkarzinoms Stadium I EMR Präop. CTx Resektion > D1-LD Palliative Therapie Stadium II / III primäre T1m1 resektabel nicht oder fraglich Postop. Adjuvante RTx-CTx R0 Additive R1/2 Nachsorge Stadium IV Metastasierung ? T2N0: kann T3-4 N1: soll

6.11.2010 Mit freundlicher Unterstützung von Axcan Pharma GmbH, Uetersen Bayer Vital GmbH, Leverkusen Pfizer Pharma GmbH, Berlin Roche Pharma AG, Grenzach-Wyhlen Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Berlin

6.11.2010 Vielen Dank ! „MAGEN IN NOT: NEUES AUS DER WISSENSCHAFT“ Magentag 2010 „MAGEN IN NOT: NEUES AUS DER WISSENSCHAFT“ Magen- und Herzkrank: Zwickmühle für die medikamentöse Behandlung Magenkrebs: Wege zu einer individualisierten Therapie Vielen Dank !