Pankreas Langerhans Insel H. & E., 612 x.

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1 Pankreas Langerhans Insel H. & E., 612 x

2 John James Richard Macleod
Toronto University Frederick Grant Banting Toronto University

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4 Cave: Wechseln des Injektionsareals  variable Resorptionskinetik
Pharmakologie der Blutzuckerregulation Insulindosierung (IU) 1 mg Altinsulin = 28 IU 1BE (12g Kohlenhydrate)  1IU 1BE erhöht BZ um 2 mmol/l Tagesbedarf durchschnittlich 0,7 IU/kg (Lipoatrophie, Lipohypertrophy) Vermeidung von Lipodystrophie: Rotation der Injektionsstelle, im selben Areal Cave: Wechseln des Injektionsareals  variable Resorptionskinetik (Resorptionsgeschwindigkeit: Bauchhaut>Glutäalregion>Oberschenkel) [Weitere Variable: Heißes Bad, Bewegung, Massage  kutane Zirkulation] Präparate von rekombinantem Human-Insulin können immunogen sein (denaturiertes Protein, Kontaminanten, Konservierungsmittel)  akute Hautreaktionen Nebenwirkungen Hypoglykämischer Zwischenfall Lipodystrophie – selten Insulin Allergie = selten Hypokaliämie (nach iv Gabe)

5 Mit steigender Dosis nimmt auch die Wirkdauer zu!
Präparat Wirkungs-dauer (h) Kommentar Insulin lispro Insulin aspart Insulin glulisin 2-4 Spritz-Essabstand = 0 Normalinsulin = Altinsulin 5–8 Spritz-Essabstand = 0,5–1 h NPH-Insulin NPL-Insulin NPA-Insulin 18–24 Zusatz = Protamin Insulin lente Zusatz = Zink Insulin detemir 20 Plasmaprotein-bindung Insulin ultralente 20-36 Zinkkristalle Insulin glargin 24-36 pH der Lösung = 4 Mit steigender Dosis nimmt auch die Wirkdauer zu!

6 Aspart-Insulin und NP-Aspart-Insulin
Haltbare Fertig-Kombinationen ·       Humanes Mischinsulin: Kombi. aus NPH Insulin und Normal-Insulin. ·       Mischinsulinanaloga: Lispro und NPL-Insulin Aspart-Insulin und NP-Aspart-Insulin Nicht mischbar: (Ultra)Kurz-wirksames Insulin und Glargin (pH = inkompatibel) Nicht mischbar: (Ultra)Lente und Normal-Insulin (Spritz-Essabstand wird länger)

7 Orale Antidiabetika

8 Sulfonylharnstoff-Derivate
Angriffspunkt = Untereinheit des ATP-empfindlichen Kalium-Kanals der -Zelle  Insulinfreisetzung aber: sukzessiver Wirkungsverlust (reversibel, Down-Regulation von SUR1) Fortgesetzte Anwendung: Insulinresistenz  (= Insulinspiegel , BZ) Sinken des zirkulierenden Glucagons 1., 2., 3.  Sinken des BZ-Spiegels– Verlust der Wirksamkeit möglich Indikation = NIDDM (Typ II-Diabetes) Wenn Ziel I = BZ-Kontrolle durch Gewichtsabnahme (Bewegung und Diät) nicht erreichbar, dann sind orale Antidiabetika indiziert. [Ein Maß für die Verlaufskontrolle = Anteil der glykosylierten Form am Gesamthämoglobin (= HbA1c).] Hypoglykämie-Zwischenfall erfordert längere Behandlung! Sulfonylharnstoffe senken den euglykämischen Blutzucker (cave Hypoglykämien!), sind aber wirksamer bei Hyperglykämie. Obwohl die Insulinfreisetzung einer Wirkungsabnahme unterliegt (reversible Down-Regulation von SUR1) bleibt die Blutzucker-senkende Wirkung bei niedrig normalem Insulinspiegel länger erhalten, d.h. die Insulinresistenz nimmt ab (vermutlich durch reduzierte Glukosetoxizität).

9 Hypoglykämie: Symptome abhängig vom Lebensalter
Nebenwirkungen Hypoglykämie: Symptome abhängig vom Lebensalter Andere Nebenwirkungen (selten) Ausschlag Alkoholunverträglichkeit Leukopenie u.a. Blutbildveränderungen Hepatopathie (Übelkeit, Ikterus) Kontraindikation Schwangerschaft Leber- und Niereninsuffizienz (Dosierungsprobleme) Hypoglykämische Zwischenfälle sind die häufigste Nebenwirkung von Sulfonylharnstoffen, wobei es Unterschiede zwischen den Präparaten gibt. Glibenclamid hat ein hohes (bei ~25% der Patienten), Glimepirid ein niedrigeres Risiko (bei ~ 3% der Patienten). Grund: Selbst bei niedriger Plasmaglukose fördert Glibenclamid die Insulinfreisetzung und unterdrückt die Glucagonfreisetzung, Glimepirid hingegen hat diesen Effekt nicht. SUR1 ist auch für die Sulfonylharnstoff-vermittelte Hemmung der Glucagonfreisetzung notwendig; Glimepirid-Sicherheitsfaktor dürfte eine im Vgl zu Glibenclamid 9*höhere koff sein.

10 Metformin, ein Biguanid
Angriffspunkt – Mitochondrienmembran, bevorzugt in der Leber Aktivierung der AMP-abhängigen Proteinkinase  Gluconeogenese , Fettsäuresynthese ,  Fettsäureoxidation, Glykolyse  Verwertung der Brenztraubensäure gehemmt  Rückstau von Milchsäure Mechanismen der Blutzucker-Senkung: Hemmung der Glukoneogenese in der Leber, verbesserte Glucoseverwertung im Muskel Effekte: Euglykämie Insulinsparend Infarktprophylaxe VLDL, Plasmatriglyzerid  Nebenwirkungen Übelkeit, metall. Geschmack, Diarrhoe Lactatazidose Hypoglykämie bei Alkoholexzess, Fasten Gewichtsabnahme erleichtert Makrovaskuläre Spätkomplikationen – Metformin reduziert diese und nicht nur vorwiegend die mikrovaskulären (durch intensivierte Kontrolle des BZ) Kontraindikationen 1.   Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, Leberinsuffizienz 2.   Ventilatorische Insuffizienz (z.B. Emphysem) 3.   Operationen, Herzinfarkt 4.   Lebensalter > 70 Jahre 5.   Fasten (= niedrigstkalorische Diät) 6.   Alkoholiker 7. Schwangerschaft

11 Max. Effekt nach 12 Wochen Kombinierbar mit Sulfonylharnstoff, Metformin Nicht kombinierbar mit Insulin. NW Reversible Leberschäden (TA = KI) GW Oedemeneigung Hb-Abfall. KI Herzinsuff (Kombi mit Insulin) Leberschäden

12 International guidelines recommend (i) lower target cholesterol levels (ii) treatment of low high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) and (iii) elevated triglycerides for patients at moderately high to high coronary heart disease (CHD) risk.

13 Kein Einfluss auf NNR- und Keimdrüsenfunktion

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16 -Rezeptorenblocker Zur symptomatischen Therapie. Propranolol hemmt zusätzlich 5‘-Dejodase (= kein Rezeptor-vermittelter Effekt) Herzfrequenz kann durch -Blocker nahezu normalisiert werden

17 Indikation = Hyperthyreose
Thioharnstoffe verringern die Hormonsynthese... bei M. Basedow, autonomen Adenomen, Carzinom, hypophysärer Überfunktion Cave: Latenz bis zum Eintritt des thyreostatischen Effekts! Anwendungsbeispiele: 1.    M. Basedow hat spontane Remissionsneigung  Therapieversuch für ein Jahr; aber: Rückfallquote = hoch 2.    Präoperative Behandlung von hyperthyreoten Patienten  Ziel: Operation in Euthyreose 3.    Thyreotoxische Krise = keine Indikation, da TPO-Hemmung von untergeordneter Bedeutung  zirkulierendes T3/T4 nicht beeinflusst (Ausnahme PTU in hohen Dosen)

18 Potency, relativ zu Cortisol
Pharmakologie der Glucocorticoide Potency, relativ zu Cortisol Steroid Antiphlo-gistisch Mineralo-corticoid Wirkdauer (h) Dosis (mg) Prednisolon 4 0,8 12-36 5 Triamcinolon Betamethason, Dexamethason 25 36-72 0,75 c-Jun GCR NFB AnnexinI Phos- phatase JNK IB Fos Unterdrückung der Transkription IL-1, Keratin, u.a. Zytokine Bakterien Viren UV etc. Hemmung Von PLA2 Chemokine Adhäsionsmoleküle etc.

19 Antiphlogistische und immunsuppressive Effekte
Zelltyp Faktor Effekt Makrophagen, Monozyten, Endothel Arachidonsäureprodukte (Prostaglandine, Leukotriene) Hemmung von COX-2 und PLA2 Zytokine (TNF, IL-1, IL-6) Produktion und Freisetzung  Akute Phase Proteine Komplementfaktoren u.a.  Lymphozyten Zytokine (IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, GM-CSF...) Fibroblasten Wachstumsfaktoren Proliferationsreaktion  Endothel Adhäsionsmoleküle Leukozytenmigration  Basophile G. Histamin, LTC4 IgE-abhängige Freisetzung  Blutbild Ein- bzw. Ausschwemmung von Leuko. Neutro. G Baso., Eosino. G 

20 Risiken therapeutischer Glucocorticoide
Risiko bei NSA-Gabe  Ulcus pepticum Kontrollen! Katarakt, Augeninnendruck Hyperglykämie, Umverteilung von Körperfett Stoffwechsel Akute Hüfte-, Schulter-, Knieschmerzen Osteonekrose Frakturrisiko Osteoporose Schwäche in prox. Extremitäten, der Atemmuskeln Myopathie Wachstumshemmung Verhaltensänderung Flüssigkeits-/Elektrolytbilanz Immunantwort Verlaufskontrolle Psychose möglich Hypertonie Infektionen (untypische) Risiken therapeutischer Glucocorticoide NNR-Insuffizienz und –atrophie Pseudotumor cerebri (Hirndruck, Papillenödem) Entzugsyndrom Fieber, Myalgie, Arthralgie, Unwohlsein Nach Absetzen Unerwünschte metabolische Effekte Lokale Anwendung gegenüber systemischer Anwendung bevorzugt! Präparate mit hoher präsystemischer Elimination Budesonid Flunisolid Fluticason-dipropionat

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22 Mit Ausnahme der ultra-kurz wirksamen Insulinanaloga gilt für alle subkutan verabreichten Insulin-Präparate: Mit zunehmender Dosis nimmt auch die Wirkungsdauer zu.

23 Normalinsulin = Altinsulin 5–8 Spritz-Essabstand = 0,5–1 h
Präparat Wirkungs-dauer (h) Kommentar Insulin lispro Insulin aspart Insulin glulisin 2-4 Spritz-Essabstand = 0 Normalinsulin = Altinsulin 5–8 Spritz-Essabstand = 0,5–1 h NPH-Insulin NPL-Insulin 18–24 Zusatz = Protamin Insulin lente Zusatz = Zink Insulin detemir 20 Plasmaprotein-bindung Insulin ultralente 20-36 Zinkkristalle Insulin glargin 24-36 pH der Lösung = 4 Im Humaninsulin befinden sich beide Aminosäuren in der B-Kette mit den Sequenznummern 28 (Prolin) und 29 (Lysin), im Insulin Lispro dementsprechend mit den Sequenznummern Lysin-28 beziehungsweise Prolin-29. Im Insulin Aspart ist das Prolin-28 gegen die saure Aminosäure Asparaginsäure ausgetauscht worden. Bei Insulin Glulisin findet sich statt der basischen Aminosäure Lysin-29 die saure Aminosäure Glutaminsäure, während nun an der Sequenznummer 3B anstatt eines Asparaginsäureamids ein Lysin ist.