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Diabetes = Insulinmangel Akute Auswirkungen: Blutglucose steigt Nüchternwert normal 90-120 mg/dl (5-7 mmol/L) im Kapillarblut; darüber Diabetiker (nach.

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1 Diabetes = Insulinmangel Akute Auswirkungen: Blutglucose steigt Nüchternwert normal mg/dl (5-7 mmol/L) im Kapillarblut; darüber Diabetiker (nach WHO-Definition) Besser: oraler Belastungstest mit 75 g Glucose nach 2 h >200 mg/dl (11 mmol/L): Diabetiker (WHO) eingeschränkte Glucosetoleranz Polyurie, Polydipsie Versuch der Reparatur Erhöhte Gluconeogenese Hohe Glucosekonzentration als Versuch, genügend Glucose in die Zellen zu bekommen Störung des Citratzyklus: Mangel an Brenztraubensäure führt zu Anhäufung von Acetat Acetonämie (Uhu- Geruch), Acidose Insulin macht die Zellmembran durchgängig für Glucose

2 Diabetes: Typen Typ 1 = juveniler Diabetes Insulin produzierende B-Zellen des Pankreas sterben völlig ab A: immunologisch vermittelt B: idiopathisch Typ 2 = Altersdiabetes Zunehmende Einschränkung der Insulinproduktion periphere Insulintoleranz Häufig adipöse Patienten Typ 2a: normal oder untergewichtig (10-20%) Typ 2b: übergewichtig (80-90%) Keine Ketoacidose

3 Manifestationsfördernde Faktoren des Typ-2-Diabetes Fettsucht Ernährung Überernährung Mangel an ballaststoffhaltiger Kost Alter Diabetes-Morbidität nimmt zu Glucose-Toleranz nimmt ab Lebensweise Stress Infektionen Operationen Akut bedrohliche Zustände Mangel an Bewegung Außerdem Alkohol Pankreatitis Fettleibigkeit Leberzirrhose Iatrogener Diabetes Corticosteroide Thiazid-Präparate Ovulationshemmer Schwangerschaft Endokrine Erkrankungen

4 androide Fettsucht Gesteigerte Nahrungszufuhr Muskuläre Insulinresistenz Hyperinsulinismus Dyslipoproteinämie HypertonieTyp-2-Diabetes BewegungsmangelGenetische Faktoren Stammfettsucht Apfelform waist to hip ratio (Taille/Hüfte) hohe genetische Penetranz: ein Elternteil... 50% beide Eltern... 70% der Kinder bekommen auch Typ-2-Diabetes Risikogene ?? früher bei Unterversorgung mit Nahrung ein Vorteil? heute bei Überversorgung eine Krankheit?

5 Hypo-, Normo- und Hyperinsulinämie in der Pathogenese des Typ-2-Diabetes frühe Phase späte Phase Normal Metabolisches Syndrom IGT = gestörte Glucosetoleranz fTyp2 = früher Typ-2-Diabetes sTyp2 = später Typ-2-Diabetes Insulinsekretion Glucose Insulinsekretion IGT fTyp2 sTyp2 MS N Insulinsekretion

6 Spätschäden bei Diabetes (1) Hauptursache: Glykosylierung von Strukturproteinen Mikroangiopathie Verdickung der Basalmembran kleiner und kleinster Gefäße praktisch überall, aber bes. in Niere und peripheren Nerven Nachweis: Erhöhtes glykosyliertes Hämoglobin Hb A1c (normal 7% sollte bei eingestelltem Diabetiker unter 10% liegen Wichtigste Auswirkungen: Nephropathie 30-50% aller Dialysepatienten sind Diabetiker Hockdrucktherapie, reduzierte Eiweißzufuhr Retinopathie Typ I: nach 20 Jahren fast bei jedem; Typ II: 20% haben schon bei Diagnose Photokoagulation

7 Diabetesdauer (Jahre) 91419> Retinopathie (%) Prävalenz der Retinopathie in Abhängigkeit von der Diabetesdauer Manifestationsalter (Jahre)

8 Spätschäden bei Diabetes (2) Polyneuropathie peripher sensomotorisch (Schmerzen, Parästhesien, Taubheit) autonom (Tachykardie, Hypotonie, Übelkeit etc, Miktions-, Erektionsschwäche, Osteoarthropathien) verminderte Wahrnehmung und Gegenregulation der Hypoglykämie Herz, arterielle Verschlusskrankheit Angina pectoris, Infarkt, Schlaganfall, Ischämien (neben Neuropathie und Hochdruck auch durch Makroangiopathie), erhöhte Thromboseneigung Dyslipoproteinämie Hypertriglyceridämie, Cholesterin: LDL, HDL Hypoglykämien dreifach erhöhtes Risiko beim Versuch normoglykämischer Einstellung Erhöhtes Krebsrisiko ?

9 Speciesunterschiede: früher häufige Ursache für allergi- sche Reaktionen

10 Anzahl Diabetiker weltweit: Mio Typ 1157 Mio Typ 2 Prognose für Mio Typ 1215 Mio Typ 2 Im Jahr 2000 wurden 1,35 von 5,35 Millionen Diabetikern in Deutschland mit Insulin behandelt

11 Stunden Wirkung von Insulin auf die Galaktoseverteilung ohne Insulin in nephrektomierten, pankreatektomierten und eviszerierten Hunden

12 Glucosetransporter Glucose Zellstoffwechsel Glykogenaufbau ( Leber, Muskel) Proteinsynthese Fettsynthese Triglyceridsynthese ( Fettzellen) führt zur Verminderung der Rezeptoren (Down regulation) Internalisierung Insulinrezeptor Insulin

13 Insulinpräparationen gleichmäßige Blutzuckersenkung über 24 Std. HOE 901 (Insulin Glargine) Std.4-8 Std.1 Std.Intermediär wirkende Insuline (NPH-I., Semilente-I., Surfen-I.) 3-4 Std.¾ Std.¼ Std.Lis-Pro-Insulin 5-8 Std.2-3 Std.½ Std.Schnell wirkende Insuline (reguläres I., Normal-I., Alt-I.) klingt ab nach ist ausge- prägt in beginnt in Wirkung nach subkutaner Injektion:Präparate-Typen Std.7-24 Std.2-3 Std.Lang wirkende Insuline (Ultra- lente-I., Long-I., Ultratard-I.)

14 Physiologie der Gegenregulation bei Hypoglykämie Gegenregulation Autonome Symptome Blutglucose (mg/dl)

15 Hypoglykämie (1) Autonome Symptome Schwitzen Zittern Herzklopfen Blässe Hunger Nervosität/Angst

16 Physiologie der Gegenregulation bei Hypoglykämie Gegenregulation Autonome Symptome Neuroglukopenische Symptome Blutglucose (mg/dl)

17 Hypoglykämie (2) Neuroglukopenische Symptome verminderte intellektuelle Funktionen visuelle Störungen Wortfindungs-/Artikulationsstörungen Schwindel Schläfrigkeit Stimmungsschwankungen

18 Physiologie der Gegenregulation bei Hypoglykämie Gegenregulation Autonome Symptome Neuroglukopenische Symptome Lethargie Koma Konvulsion Permanente Schäden, Tod Blutglucose (mg/dl)

19 Therapie der leichten Hypoglykämie Einnahme von g rasch verwertbarer Kohlenhydrate 10 g Zucker sind enthalten in: 3-4 Traubenzuckertabletten 3-4 Würfelzucker (à 4 g) 1 dl Fruchtsaft, Cola etc 2-3 gedörrten Aprikosen 15 g Rosinen (ca. 40 Stück)

20 Glukose Karotten Corn-flakes Honig Kartoffelbrei Weißbrot; Schwarzbrot Zwieback Trauben Bananen Zucker; Reis; gekochte Kartoffeln; Mais; Haferflocken Teigwaren Orangen Äpfel; Joghurt; Speiseeis; Milch Erbsen; Bohnen Linsen; Gerste; Schokolade; Grapefruit Fruktose Erdnüsse % Glykämischer Index von Nahrungsmitteln Vorteilhaft wegen tiefem glykämischen Index AUC (0-2 h) = Referenz (100%)

21 Orale Antidiabetika: Sulfonylharnstoffpräparate 1. Generation 2. Generation 3. Generation Tolbutamid Carbutamid mg pro Tablette HWZ (h) 36 5, genetisch variabel: 2,5-15,5 9 7 Spätphase: Glipizid Glibenclamid 3, Glimepirid 1995

22 Nährstoff (Glucose) Substrat Granulum Insulin- synthese Citratzyklus NAD(P)H Atemkette ATP Weitere indirekte Wirkungen: Senkung der basalen Insulinsekretion, Erhöhung der Rezeptor- zahl auf der Oberfläche, etc. K+K+ K+K+ Tolbutamid u.a. Hemmung des K + -Ausstroms Ca ++ Exocytose Insulin B-Zelle

23 Dualer Wirkungsmechanismus: Stimulation der Glucose- aufnahme in der Peripherie... Glucosetransporter

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25 Repaglinide kein Sulfonylharnstoffderivat wirkt auch am Kalium-Kanal der B-Zellen Vorteile keine Hemmung der Proteinsynthese (also auch nicht der Insulinproduktion keine kontinuierliche Insulinfreisetzung (ohne Glucose-Reiz) kaum Hypoglykämien A4

26 Alpha-Glucosidase-Hemmer Acarbose modifiziertes Tetrasaccharid bindet fach stärker als Saccharose an die -Glucosidase reversible, kompetitive Hemmung verzögerte postprandiale Glucoseresorption unvollständige Zuckerresorption führt zu Nebenwirkungen Vorteile (Acarbose) Blutzuckersenkung ohne Hyperinsulinämie Abschwächung der Insulinresistenz Keine Hypoglykämiegefahr Keine Nebenwirkungen außer am Gastrointestinaltrakt Praktisch keine Kontraindikationen Nachteile (Acarbose) Frühes Auftreten gastrointestinaler Nebenwirkungen bei zu hoher Dosierung (Dosisreduktion bis Absetzen erforderlich)

27 Biguanide Metformin (Phenformin, Buformin vom Markt wegen Lactacidosegefahr) hemmt ATP-Generation in den Mitochondrien energieabhängig Glucoseresorption im Dünndarm gehemmt verzögerte postprandiale Glucoseresorption auch starke Hemmung der Glucosefreisetzung in der Leber Förderung der Glucoseaufnahme in der Peripherie mit Erhöhung der Glucosetransporter Vorteile (Metformin) Blutzuckersenkung ohne Hyperinsulinämie Abschwächung der Insulinresistenz Keine Hypoglykämiegefahr Günstiger Effekt auf Fettstoffwechsel (Senkung der Triglyceride) Anorexigener Effekt hilft weitere Gewichtszunahme zu verhindern Angioprotektive Effekte Praktisch keine Lactacidose-Gefahr, wenn Kontraindikationen berücksichtigt Nachteile (Metformin) Kontraindikationen (Niereninsuffizienz, hohes Lebensalter, anoxische Zustände) Bei höherer Dosierung häufig gastrointestinaler Nebenwirkungen (Dosisreduktion bis Absetzen erforderlich Lactacidose bei totaler Missachtung der Kontraindikationen (Niereninsuffizienz!)

28 Glitazone Thiazolidindione Troglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon Insulin-Sensitizer: Verbesserung der muskulären Insulinresistenz (Mechanismus ???) auch antioxidativ (Wirkung gegen Gefäß- und Nierenschäden ?) gute Verträglichkeit besonders geeignet für Kombinationstherapie... Senkung der Nebenwirkung anderer oraler Diabetika, verringerter Insulinbedarf

29 Wirkorte der oralen Therapie bei Typ-2-Diabetes Pankreas (Insulinsekretion) Sulfonylharnstoffe Repaglinide Nateglinide Leber (Glucoseproduktion) Metformin Glitazone Muskel (Periphere Glucoseaufnahme) Metformin Glitazone Fettgewebe (Periphere Glucoseaufnahme) Metformin Glitazone Magen/Darm (Glucoseresorption) alpha- Glucosidaseinhibitoren

30 Stufenschema der Differentialtherapie bei Typ-2-Diabetes mit Übergewicht* zunehmende Insulinresistenz und nachlassende Insulinsekretion * Bei Typ-2-Diabetes mit Unter- oder Normalgewicht frühzeitige Insulintherapie Diät allein Ernährungs-/ Bewegungs- therapie Orale Mono- Therapie + Diät Orale Kombinations- Therapie + Diät Kombinations- Therapie: Insulin plus orale Anti- diabetika + Diät Insulin allein + Diät Die späteren Therapiestufen kommen bei vielen Patienten von Anfang an zum Einsatz, weil die Diagnose Typ-2-Diabetes oft um viele Jahre verspätet gestellt wird und die Kapazität der Insulinsekretion schon weitgehend eingeschränkt ist.

31 Einfluss einer Gewichtsabnahme Einfluss einer Gewichtsabnahme um 30 ( ) bzw. 21 ( ) kg* Diabetes mellitus (Blutglucose >140 mg/dl) 8% Orale Antidiabetika abgesetzt 100% Insulintherapie abgesetzt 87% Insulindosis reduziert 10% *Morbid Adipöse erhielten 14 Wochen eine Formeldiät mit 420 kcal/d Prävalenz vor Diät Hypertonie (RR >140/90) 41% RR normalisiert, keine Pharmaka 71% RR normalisiert, weiterhin Pharmaka 12% RR weiterhin erhöht 17% Hypercholesterinämie (>250 mg/dl) 41% normalisiert 73% erniedrigt27% Hypertriglyceridämie (>250 mg/dl) 41% normalisiert 77% erniedrigt23%

32 Ende

33

34 SUs = Sulfonylharnstoffderivate

35 schnellere, und weniger lang anhaltende Wirkung auf den Glucosereiz als bei SUs der 1. und 2. Generation... geringe Gefahr von Hypoglykämien


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