Zur Erinnerung…... -Die Phosphorylase ist das Schlüsselenzym beim Abbau des Glycogens. -Die Phosphorylase ist in der Leber und im Muskel in zwei Isoenzym-Formen.

Präsentation zum Thema: "Zur Erinnerung…... -Die Phosphorylase ist das Schlüsselenzym beim Abbau des Glycogens. -Die Phosphorylase ist in der Leber und im Muskel in zwei Isoenzym-Formen."—  Präsentation transkript:

1 Zur Erinnerung…... -Die Phosphorylase ist das Schlüsselenzym beim Abbau des Glycogens. -Die Phosphorylase ist in der Leber und im Muskel in zwei Isoenzym-Formen vorhanden, wobei beide Formen unterschiedlich reguliert werden: Im Muskel aktiviert eine niedrige Energieladung die Phosphorylase. In der Leber bewirkt ein hoher Glucosespiegel eine Inaktivierung des Enzyms. - Der Abbau von Glycogen ist unter hormoneller Kontrolle. Glucagon aktiviert den Abbau primär in der Leber, Adrenalin primär im Skelettmuskel.

2 Die Regulationskaskade zur Aktivierung der Phosphorylase
Glucagon Glucagon- rezeptor G-Protein

3 Viele biochemische Prozesse werden durch ähnliche
Signalkaskaden aktiviert: Bsp.: Die Lipolyse Adrenalin, Glucagon, ACTH etc. Fettzelle (PKA)

4 Das Abschalten der Aktivierungskaskade
-Die Aktivierungskaskade zum Abbau von Glycogen ist so effizient, dass sie unreguliert den gesamten Glycogenpool in sehr kurzer Zeit mobilisieren würde. Es muss daher einen Gegensteuerungsmechanismus geben, der die regulierte Freisetzung von Glucose erlaubt. -Prozesse, die zur Inaktivierung der Kaskade führen sind: Umwandlung von Gas von GTP-Form in die GDP-Form Eine Phosphodiesterase hydrolysiert cAMP Die Proteinphosphatase 1 (PP1) dephosphoryliert sowohl die Phosphorylase-Kinase als auch die Phosphorylase a

5 Der Aufbau des Glycogenspeichers
Wie üblich: Glycogen Aufbau und Abbau sind nicht über die gleichen Reaktionen gesteuert (allgemeines Prinzip, da es so eine größere Kontrollmöglichkeit für die Zelle gibt). UDP-Glucose ist die aktivierte Vorstufe der Glycogensynthese

6 Reaktion ist vollständig
Die Herstellung von UDP-Glucose Reaktion ist vollständig reversibel UDP-Glucose- Pyrophosphorylase die Hydrolyse des PPi macht die Reaktion irreversibel!

7 Der wichtigste Schritt bei der Glycogensynthese
-Ausbildung der 1,4-glycosidschen Bindung durch die Glycogen-Synthase - Kann nur die Bindung an ein bereits bestehenden „Glycogenkern“ (Primer) katalysieren

8 Glykogenin ist der Primer für die Glycogensynthese
-Glkogenin ist ein dimeres Protein, das 1,4-verknüpfte Glucoseeinheiten (8 Glu) enthält. -C1 ist über O-glycosidsche Bindung an ein Tyrosinrest gebunden. -Ein Dimer kann dem anderen das Glu-Octamer aus UDP-Glu synthetisieren (autokatalyse). Erst dann kann die Glycogen-Synthase aktiv werden. Glykogenin

9 Ein „branching“ Enzym macht die Verzweigung
-Glycogen-Synthase macht nur die 1,4-Bindung im Gylcogen. Verzweigung: -Ein Block von 7 Glucoseeinheiten wird von der linearen Kette abge- spalten und in 1,6-Position gebunden. (Kette muss mindestens 11 Glucosereste haben, Verzweigungspunkt muss mindestens 4 Reste vom nächsten entfernt sein). Katalysiert durch das „branching enzyme“ (Verzweigungsenzym) Verzweigung ist wichtig: Erlaubt schnellen Auf- und Abbau durch die und erhöht die Löslichkeit.

10 Was „kostet“ die Speicherung?
Glucose-6-P Glucose-1-P Glucose-1-P + UTP UDP-Glucose + PPi PPi Pi UDP-Glucose + Glycogenn Glycogenn+1 + UDP UDP + ATP ADP + UTP Glucose-6-P +ATP+Glycogenn Glycogenn+1 +ADP Die vollständige Oxidation von Glucose bringt 31 Moleküle ATP, die Speicherung verbraucht lediglich 1 Molekül ATP

11 Massive Phosphorylierung reguliert die
Die Regulation der Glycogen-Synthase Massive Phosphorylierung reguliert die Synthase rot: inaktiv nach Phosphorylierung

12 führt zur Aktivierung des
Glycogenabbau und Aufbau werden reziprok reguliert Gleiches Hormon (Adrenalin) identische Kaskade führt zur Inhibition des Aufbaus führt zur Aktivierung des Abbaus

13 Wie wird der Glykogenaufbau aktiviert?
Das Schlüsselenzym bei der Regulation des Glykogenaufbaus ist eine Phosphatase: Proteinphosphatase 1 (Phosphorylierung aktiviert Phosphorylase und inaktiviert Synthase) 2 Änderungen werden durch die PP1 hervorgerufen: Abschalten des Glykogenabbaus (Dephosphorylierung von Phosphorylase und Phosphorylase-Kinase). Anschalten der Glykogensynthese durch Dephosphorylierung der Synthase. Phosphorylase a (P) ist aktiv. Glycogen-Synthase b (P) ist inaktiv.

14 Die Regulation der PP1 -Situation: Abbau von Glykogen:
nur voll aktiv, wenn an Glykogen gebunden bindet die PP1 an Glykogen Ein Inhibitor der PP1

15 Insulin: Das Hormon für den Glykogenaufbau
Glucagon zeigt „Hungerzustand“ an und induziert den Glykogenabbau. Insulin hat den gegeneiligen Effekt: Bei einem hohen Blutzuckerspiegel stimuliert Insulin die Glykogensynthese. Die ß-Zellen des Pankreas produzieren dieses Hormon. Insulin hat viele weitere Funktionen, z.B. beschleunigt es die Glucose- Aufnahme in die Leber! Insulin wird durch proteolytische Prozessierung von Proinsulin gebildet:

16 Die Auswirkung von Insulin auf den Aufbau des Glykogens
ein Rezeptor, der nach Hormonbindung durch Eigenphosphorylierung aktiv wird Dieses Enzym aktiviert PP1 durch Modifikation von RGI

17 Dieses Enzym ist der Glucose-Sensor
Glucose selbst reguliert den Glykogenstoffwechsel Dieses Enzym ist der Glucose-Sensor in der Lebezelle!!

18 Glucose induziert den Übergang der
Phosphorylase a zur b-Form (nur in der Leber!) allosterischer Inhibitor Inaktiv bindet nicht! PP1 kann das Enzym nicht dephosphorylieren, da in R-Form

19 Glucose induziert den Übergang der
Phosphorylase a zur b-Form (nur in der Leber!) allosterischer Inhibitor Inaktiv bindet nicht! PP1 kann das Enzym nicht dephosphorylieren, da in R-Form

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21 Diabetes mellitus ca. 5% der Bevölkerung weltweit haben Diabetis.
Die Krankheit ist gekennzeichnet von Überproduktion von Glucose in der Leber und einer schlechten Verwertung in anderen Organen. Typ I: Autoimmunkrankheit, die die ß-Zellen des Pankreas zerstören. Diese Patienten benötigen Insulin zum überleben, da der Körper das Hormon nicht (oder nicht mehr genügend) herstellt.Glucagon- spiegel ist erhöht. Typ II: Patienten haben genügend Insulin, sprechen aber nicht auf dieses Hormon an (tritt meist bei älteren Patienten auf).

22 Diabetes mellitus Die Konsequenz der Diabetes:
Körper ist im „Hungerzustand“ trotz hohem Glucosespiegel -Glucose kann nicht effizient in die Zellen aufgenommen werden. -Leber verharrt im Zustand der Gluconeogenese. -Glycogen wird abgebaut . Die Leber produziert daher unkontrolliert Glucose und gibt diese ins Blut ab. -Glucose wird ausgeschieden, sobald der Blutzucker einen kritischen Level überschreitet (viel Wasserverlust). -Die Nutzung der Kohlenhydrate ist eingeschränkt. Daher wird der Stoffwechsel auf Fettsäureoxidation und Proteinabbau umgestellt. -Die großen Mengen an Ac-CoA können nicht in den Citratzyklus, da aufgrund der geringen Glycolyse nicht genug OAA hergestllt wird. - Durch die einseitige Stoffwechsellage entstehen große Mengen an Ketonkörpern, die die Niere Schädigen und den pH des Bluts erniedrigen.