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© Fresenius Medical Care 2010 Aktuelle Aspekte des Phosphatmanagements Dr. Christoph Weber Fresenius Medical Care Austria GmbH.

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Präsentation zum Thema: "© Fresenius Medical Care 2010 Aktuelle Aspekte des Phosphatmanagements Dr. Christoph Weber Fresenius Medical Care Austria GmbH."—  Präsentation transkript:

1 © Fresenius Medical Care 2010 Aktuelle Aspekte des Phosphatmanagements Dr. Christoph Weber Fresenius Medical Care Austria GmbH

2 © Fresenius Medical Care 2010 Überblick Phosphat beim Gesunden Hyperphosphatämie – klinische Komplikationen Die Behandlung der Hyperphosphatämie Phosphatbinder – was gibt es Neues? Calcium – Mythos und Realität Magnesium – neu entdeckt

3 © Fresenius Medical Care 2010 Phosphat beim Gesunden Phosphor in der Biologie: Phosphor ist essentielles Element tritt in organischer und anorganischer Form auf Phosphat ist die wichtigste Verbindung - Gesamtkörperphosphat: ca. 500 – 800 g - 85 % im Knochengewebe gespeichert - Phosphat liegt primär intrazellulär vor (HPO 4 2- ) - extrazellulärer Anteil des Phosphats: ca. 0.1% - Plasma: 61 % als HPO 4 2- und 39 % als H 2 PO 4 -

4 © Fresenius Medical Care 2010 Phosphat beim Gesunden Phosphatbilanz: Knochen Nahrung Phosphat-PoolDarm Resorption Bildung (3 mg/kg/d) 20 mg/kg/d Resorption aus Darm (16 mg/kg/d) Sekretion in Darm (3 mg/kg/d) Harn Stuhl 13 mg/kg/d 7 mg/kg/d

5 © Fresenius Medical Care 2010 Phosphat beim Gesunden Phosphat in der Nahrung: nahezu alle Lebensmittel enthalten Phosphat besonders phosphatreich: eiweißhaltige Produkte

6 © Fresenius Medical Care 2010 Phosphat beim Gesunden Physiologische Funktionen: Energiehaushalt - Speicherung und Freisetzung von Energie (c-AMP, ATP) pH-Homöostase (Pufferfunktion) - Phosphat ist der wichtigste intrazelluläre Puffer Knochenstoffwechsel - Phosphat und Calcium sind eng verbunden

7 © Fresenius Medical Care 2010 Phosphat bei CKD

8 © Fresenius Medical Care 2010 Phosphat bei CKD Pathogenese: Hyperphosphatämie Hemmung der 1 -Hydroxylase Niereninsuffizienz Vitamin D Ca intestinale Ca-Resorption PTH Suppression der PTH- Biosynthese Ossäre und extraossäre Komplikationen Nephron- destruktion Ca x Phosphat

9 © Fresenius Medical Care 2010 Phosphat bei CKD Klinische Komplikationen: ossär renale Osteopathie extraossär kardiovaskuläre Kalzifikation Weichteilverkalkung Myopathie Pruritus

10 © Fresenius Medical Care 2010 Phosphat bei CKD Klinische Symptome der renalen Osteopathie: diffuse, tiefe Schmerzen Bereich des Achsenskeletts Hüft-, Knie-, Sprunggelenke Rippen Auftreten von Spontanfrakturen Einsinken der Wirbelkörper

11 © Fresenius Medical Care 2010 TRADITIONELLNICHT-TRADITIONELL AlterHypervolämie GeschlechtAnämie AnamneseCa-P-Anomalitäten Homocystein(Phosphat, Ca, PTH) RauchenAsymmetrisches Dimethylarginin AdipositasOxidativer Stress HypertensionHypermetabolismus DyslipidämieAdvanced Glycation End Products Diabetes mellitusChronische Inflammation Phosphat bei CKD Kardiovaskuläre Risikofaktoren:

12 © Fresenius Medical Care 2010 Phosphat bei CKD Hyperphosphatämie als kardiovaskulärer Risikofaktor: Block et al. 2004

13 © Fresenius Medical Care 2010 Phosphat bei CKD Hyperphosphatämie als kardiovaskulärer Risikofaktor: akzelerierte und aggravierte kardiovaskuläre Kalzifikation erhöhte Intima-Media-Dicke und arterielle Steifigkeit der großen Arterien hämodynamische Veränderungen Herzrhythmusstörungen plötzlicher Herztod

14 © Fresenius Medical Care 2010 Phosphat bei CKD Kardiovaskuläre Mortalität: Kramar & Oberbauer 2009

15 © Fresenius Medical Care 2010 Phosphat bei CKD Effekt der Phosphatsenkung: Isakova et al. 2009

16 © Fresenius Medical Care 2010 Phosphat bei CKD Bei der Therapie geht es darum, … … eine Hyperphosphatämie zu vermeiden bzw. zu korrigieren; … das Serum-Calcium zu normalisieren; … die PTH-Spiegel innerhalb des empfohlenen Zielbereiches einzustellen; … den Vitamin D-Mangel auszugleichen.

17 © Fresenius Medical Care 2010 Phosphat bei CKD Zielwerte bei ESRD: Parameter K/DOQI KDIGO Phosphat 3.5 – 5.5 mg/dl (1.13 – 1.78 mmol/l) 2.5 – 4.5 mg/dl (Normwert) Calcium 8.4 – 9.5 mg/dl (2.10 – 2.37 mmol/l) 9.0 – 10.5 mg/dl (Normwert) Ca x P Produkt < 55 mg²/dl² (< 4.4 mmol²/l²) - PTH 150 – 300 pg/ml (16.5 – 33.0 pmol/l) 2 – 9-fache des oberen Referenzwertes

18 © Fresenius Medical Care 2010 Phosphat bei CKD Praxis in Österreich: Kramar & Oberbauer 2009

19 © Fresenius Medical Care 2010 Phosphat bei CKD Kramar & Oberbauer 2009 Praxis in Österreich:

20 © Fresenius Medical Care 2010 Phosphat bei CKD Kramar & Oberbauer 2009 Praxis in Österreich:

21 © Fresenius Medical Care 2010 Behandlung der Hyperphosphatämie Stufentherapie: Phosphat-Management (3D) Calcium-Management Einstellung des Calciums und des Ca x P-Produkts Auswahl einer geeigneten Ca-Konzentration im Dialysat PTH-Management Supplementierung von Vitamin D Einsatz von aktiven Vitamin D-Metaboliten und –analoga HPT-Suppression durch Calcimimetika Parathyreoidektomie

22 © Fresenius Medical Care 2010 Behandlung der Hyperphosphatämie Die 3D Therapiestrategie: Diet Dialysis Drugs

23 © Fresenius Medical Care 2010 Behandlung der Hyperphosphatämie Diätetische Maßnahmen: Ziel: Beschränkung der Phosphatzufuhr auf 800 – 1000 mg/d ausgeglichene Ernährung zur Sicherstellung einer positiven Stickstoffbilanz (tägliche Eiweißaufnahme: 1.2 – 1.3 g/kg) Ernährungsberatung

24 © Fresenius Medical Care 2010 Behandlung der Hyperphosphatämie Dialyse: Phosphat nur schwer zu eliminieren on-line HDF intensivierte Dialyse tägliche HD verlängerte HD

25 © Fresenius Medical Care 2010 Behandlung der Hyperphosphatämie * P < 0.05 ** P < 0.01 Gruppe AGruppe B Phase 1 low-flux HD Phase 2 on-line HDF Phase 1 on-line HDF Phase 2 low-flux HD Ca x P (mmol 2 /l 2 ) 3.83 ± ± 1.20*3.77 ± ± 1.39** Dialyse: Vaslaki et al. 2006

26 © Fresenius Medical Care 2010 Behandlung der Hyperphosphatämie Dialyse: Davenport et al. 2009

27 © Fresenius Medical Care 2010 Behandlung der Hyperphosphatämie Diät und Dialyse sind vielfach unzureichend: ZufuhrResorptionClearanceBilanz HD d *257 w PD d w Angaben als Phosphatmenge (mg) *Clearance pro HD-Behandlung, 3 Behandlungen pro Woche

28 © Fresenius Medical Care 2010 Behandlung der Hyperphosphatämie Phosphatbinder – das Prinzip: werden oral verabreicht (zu den Mahlzeiten) binden das mit der Nahrung aufgenommene Phosphat es entstehen nicht-resorbierbare Phosphat-Verbindungen diese werden mit dem Stuhl ausgeschieden

29 © Fresenius Medical Care 2010 Behandlung der Hyperphosphatämie Der ideale Phosphatbinder: hohes Phosphatbindungsvermögen hohe Dosis pro Tablette – hohe Compliance geringe systemische Resorption nebenwirkungsfrei kostengünstig

30 © Fresenius Medical Care 2010 Phosphatbinder Typen von Phosphatbindern: CalciumAluminiumSevelamerLanthanCa-Magnesium Phos-ex Calciumacetat Nefro Renacet Dreisacarb ® Anti-Phosphat ® Phosphonorm ® Aludrox ® Renagel ® Renvela ® Fosrenol ® OsvaRen ®

31 © Fresenius Medical Care 2010 Phosphatbinder

32 © Fresenius Medical Care 2010 Phosphatbinder Salusky et al Aluminium-Akkumulation:

33 © Fresenius Medical Care 2010 Phosphatbinder Salusky et al Aluminium-Akkumulation:

34 © Fresenius Medical Care 2010 Phosphatbinder Anzeichen der Aluminium-Toxizität: Knochen Tendenz zu Hypercalcämie, niedrigen iPTH- und AP-Spiegeln Knochenschmerzen und Spontanfrakturen Hämatopoese mikrozytäre Anämie ohne Eisenmangel Ferritin normal oder erhöht, steigender EPO-Bedarf ZNS dekompensiertes hirnorganisches Psychosyndrom (HOPS) Spikes and waves im EEG neurokognitive und neurologische Ausfälle Dysarthrie, Dyspraxie, Tremor, progrediente Demenz

35 © Fresenius Medical Care 2010 Phosphatbinder Würden Sie Aluminium schlucken?

36 © Fresenius Medical Care 2010 Phosphatbinder Was sagen die Guidelines? Aluminiumhaltige Phosphatbinder sollten nur noch bei Patienten mit schwerer Hyperphosphatämie (Serum-P i > 2.26 mmol/l = 7 mg/dl) einmalig als Kurzzeittherapie über 4 Wochen eingesetzt werden.

37 © Fresenius Medical Care 2010 Phosphatbinder Therapieverschreibung: Kombinations- therapie Monotherapie

38 © Fresenius Medical Care 2010 Phosphatbinder Gibt es neue Präparate? Deuber 2004

39 © Fresenius Medical Care 2010 Phosphatbinder: OsvaRen ® vs. Calciumcarbonat 50% mehr Phosphatbindung 45% weniger Ca +50% -45% Gibt es neue Präparate? Hümpfner 2008

40 © Fresenius Medical Care 2010 Phosphatbinder Was sagen die Experten? Aufgrund der Überlegenheit gegenüber reinen Ca-haltigen Phosphatbindern können nach Auffassung des Autors die Ca-Mg Kombinationspräparate künftig…in der First-line Therapie der Phosphatsenkung als Standardtherapeutikum eingesetzt werden. Schönweiß 2006

41 © Fresenius Medical Care 2010 Phosphatbinder Was sagen die Experten? Eine weitere Indikation wäre die unzureichende Phosphat- senkung unter Calcium-Monotherapie, wenn nach den K/DOQI- Guidelines eine Kombination der Phosphatbinder erfolgen sollte. Hier könnte als Kombinationsmöglichkeit auf das kostengünstige Ca-Mg-haltige Mischpräparat umgesetzt werden, bevor eine Kombination mit den teuren alternativen Phosphatbindern Sevelamer und Lanthancarbonat begonnen wird. Schönweiß 2006

42 © Fresenius Medical Care 2010 Phosphatbinder Was sagen die Guidelines? Bei Dialysepatienten können Ca-haltige, Mg-haltige oder metallfreie Phosphatbinder als Ersttherapeutika eingesetzt werden. Bei Dialysepatienten, die weiterhin eine Hyperphosphatämie aufweisen, sollte eine Kombination dieser Phosphatbinder eingesetzt werden.

43 © Fresenius Medical Care 2010 Phosphatbinder Was sagen die Guidelines? Ca-haltige Phosphatbinder sind kontraindiziert, wenn Dialysepatienten eine Hypercalcämie aufweisen (Ca > 2.54 mmol/l = 10.2 mg/dl) oder wenn deren iPTH-Werte bei zwei aufeinanderfolgenden Messungen unter 16.5 pmol/l = 150 pg/dl liegen.

44 © Fresenius Medical Care 2010 Phosphatbinder Was sagen die Guidelines? Bei Dialysepatienten schlagen wir den Einsatz von Phosphatbindern zur Behandlung der Hyperphosphatämie vor. Es scheint sinnvoll, die Wahl des Phosphatbinders… …vom Vorhandensein anderer Komponenten von Störungen des Mineral- und Knochenhaushalts, von den Begleittherapien und vom Nebenwirkungsprofil abhängig zu machen.

45 © Fresenius Medical Care 2010 Phosphatbinder Was sagen die Guidelines? Wir empfehlen, bei Patienten mit persistierenden oder rekurrierenden Hypercalcämien die Dosis calciumhaltiger Phosphatbinder und die Dosis von Calcitriol oder aktiver Vitamin D-Analoga einzuschränken.

46 © Fresenius Medical Care 2010 Phosphatbinder Was sagen die Guidelines? Wir empfehlen, bei Patienten mit arteriellen Gefäßerkrankungen, adynamer Knochenerkrankung und/oder anhaltend niedrigen PTH-Spiegeln die Dosis calciumhaltiger Phosphatbinder einzuschränken.

47 © Fresenius Medical Care 2010 Calcium: Mythos und Realität

48 © Fresenius Medical Care 2010 Calcium: Mythos und Realität Realität: Calciumfreie Phosphatbinder haben keinen Effekt auf die Prognose Suki et al. 2007

49 © Fresenius Medical Care 2010 Calcium: Mythos und Realität Realität: Calciumfreie Phosphatbinder haben keinen Effekt auf die Prognose Suki et al. 2007

50 © Fresenius Medical Care 2010 Calcium: Mythos und Realität Realität: Calciumfreie Phosphatbinder haben keinen Effekt auf die Prognose Calciumhältige Phosphatbinder vs. Sevelamer bessere Phosphatsenkung und niedrigere PTH-Spiegel bei Calcium geringere Inzidenz einer Hypercalcämie durch Sevelamer keine Unterschiede bei Mortalität und Morbidität Calciumhältige Phosphatbinder vs. Lanthancarbonat geringere Inzidenz einer Hypercalcämie durch Lanthancarbonat kein Unterschied bei Phosphatsenkung Navaneethan et al. 2009

51 © Fresenius Medical Care 2010 Phosphatbinder Realität: Calciumfreie Phosphatbinder haben keinen Effekt auf die Prognose We found no statistically significant differences in all-cause mortality, cardiovascular mortality or vascular events among those randomized to receive calcium-based binders and those randomized to sevelamer. Jamal et al. 2009

52 © Fresenius Medical Care 2010 Phosphatbinder Realität: Calciumfreie Phosphatbinder haben keinen Effekt auf die Prognose Thus, overall, there is no conclusive evidence that treatment of sevelamer improves clinically relevant end points when it is compared with other currently available phosphate binders. Tonelli et al. 2010

53 © Fresenius Medical Care 2010 Calcium: Mythos und Realität Realität: Die Calciumbilanz wird nicht vom Phosphat- binder alleine bestimmt Orale Zufuhr? Dialysat-Calcium? Dosis Vitamin D? verminderter Calcium- einbau in Knochen?

54 © Fresenius Medical Care 2010 Calcium-Bilanz (mg) Calcium: Mythos und Realität Dialysat-Calcium (mmol/l) Karohl et al. 2010

55 © Fresenius Medical Care 2010 Calcium: Mythos und Realität Realität: Hypercalcämien sind selten Quelle: psyma Studie 2007

56 © Fresenius Medical Care 2010 Calcium: Mythos und Realität Kramar & Oberbauer 2009 Realität: Hypercalcämien sind selten

57 © Fresenius Medical Care 2010 Calcium: Mythos und Realität MythosRealität Calciumfreie Phosphatbinder senken die relative Sterblichkeit Dieser Anspruch konnte mit Studien nicht belegt werden Calciumbilanz wird primär vom Phosphatbinder bestimmt Viele Faktoren bestimmen die Calciumbilanz Hypercalcämie ist eine häufige Komplikation Der Gutteil der Patienten hat gar kein Problem mit Calcium Calcium ist schlecht Calcium ist essentiell: täglicher Bedarf von 1.2 – 1.5 g Calcium maximal reduzierenCalciumbilanz neutral halten

58 © Fresenius Medical Care 2010 Magnesium

59 © Fresenius Medical Care 2010 Magnesium Physiologische Aspekte: physiologisches Element: vierthäufigstes Kation steuert als Co-Faktor mehr als 300 enzymatische Prozesse Normwert im Serum: 0.65 – 1.05 mmol/l empfohlene tägliche Aufnahme: 300 – 360 mg

60 © Fresenius Medical Care 2010 Magnesium

61 © Fresenius Medical Care 2010 Magnesium Diätetische Aspekte: westliche Diät: -40% Magnesium in den letzten 100 Jahren reicht gerade aus, um Mangel- erkrankungen zu verhindern reicht oft nicht aus, um ausreichend hohe Mg-Spiegel zur Abwehr von Krankheiten zu erreichen

62 © Fresenius Medical Care 2010 Magnesium Mangelerscheinungen: Ruhelosigkeit Nervosität, Reizbarkeit Müdigkeit allgemeines Schwächegefühl Herzrhythmusstörungen Muskelkrämpfe Herzinfarkt Aggravation von Depressionen?

63 © Fresenius Medical Care 2010 Magnesium Niedriges Serum-Mg ist assoziiert mit: metabolischem Syndrom Hypertension mit hoher Insulinresistenz geringer Glucosetoleranz gesteigertem Risiko für Diabetes hoher Krampfneigung

64 © Fresenius Medical Care 2010 Magnesium Klinische Aspekte bei Dialysepatienten: effektive Phosphatsenkung calcimimetischer Effekt auf die Nebenschilddrüse reduziert das Risiko einer vaskulären Kalzifizierung günstiger Einfluss auf die kardiovaskuläre Morbidität günstiger Einfluss auf das Patientenüberleben

65 © Fresenius Medical Care 2010 Magnesium Calcimimetischer Effekt: Hofer et al Ca 2+ Ionenstärke, pH Mg 2+ Calci- mimetika

66 © Fresenius Medical Care 2010 Magnesium Calcimimetischer Effekt: Nilsson et al Gruppe A: Dialysat-Mg = 0.2 mmol/l Gruppe B: Dialysat-Mg = 0.75 mmol/l Monat0404 Serum-Mg (mmol/l) 1.13 ± ± 0.24*1.13 ± ± 0.13 PTH (U/l)6.3 ± ± 5.2*6.4 ± ± 4.3 Serum-Ca (mmol/l) 2.51 ± ± ± ± 0.12 Muskel-Mg (mmol/100g) 3.6 ± ± ± ± 0.3 *P < 0.05 vs. Baseline

67 © Fresenius Medical Care 2010 Magnesium Calcimimetischer Effekt: Deuber 2004

68 © Fresenius Medical Care 2010 Magnesium Kalzifizierung: Ishimura et al Relatives Risiko für Kalzifizierung Alter (pro Jahr) Geschlecht (vs. weiblich) Dialysedauer (pro Jahr) Calcium (pro 1 mg/dl) Phosphat (pro 1 mg/dl) Magnesium (pro 1 mg/dl) iPTH (pro 1 pg/ml)

69 © Fresenius Medical Care 2010 Magnesium Günstiger Einfluss auf kardiovaskuläre Morbidität: Liao et al. 1998

70 © Fresenius Medical Care 2010 Magnesium Günstiger Einfluss auf Patientenüberleben: Ishimura et al. 2007

71 © Fresenius Medical Care 2010 Magnesium Günstiger Einfluss auf Patientenüberleben: Ishimura et al ParameterRelatives RisikoSignifikanz Patientenalter (pro Jahr)1.077< Geschlecht (weiblich vs. männlich) Dauer der HD (pro Jahr) Diabetes (vs. Nicht-Diabetes) Albumin (pro 1 g/dl) Calcium (pro 1 mg/dl) Phosphat (pro 1 mg/dl) Magnesium (pro 1 mg/dl)

72 © Fresenius Medical Care 2010 Zusammenfassung Hyperphosphatämie: häufige Komplikation bei CKD Phosphatmanagement: ein Teil der sHPT-Therapie Diät und Dialyse reichen nicht aus: Phosphatbinder Aluminiumhaltige Phosphatbinder sind obsolet Monotherapie oft unzureichend: Kombinationstherapie Kombinationstherapie: inadäquate Compliance Neue Produkte: Phosphatbinder auf Magnesiumbasis

73 © Fresenius Medical Care 2010 Zusammenfassung Magnesium: physiologisches Element, exzellente Verträglichkeit Magnesium als Phosphatbinder: physiologischer Wirkstoff, hohe Kapazität, großes Therapiefenster, ausgeglichene Calciumbilanz Monotherapie statt Kombinationstherapie: Magnesium als First-line Produkt für den Gutteil der Patienten Der beste Phosphatbinder ist der, der vom Patienten tatsächlich genommen wird

74 © Fresenius Medical Care 2010 Herzlichen Dank für Ihr Interesse!


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