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Www.uniklinikum-dresden.de Prof. Dr. med. Heinz Reichmann, FRCP Direktor Klinik und Poliklinik für Neurologie Früh- und Differentialdiagnose sowie Therapie.

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1 Prof. Dr. med. Heinz Reichmann, FRCP Direktor Klinik und Poliklinik für Neurologie Früh- und Differentialdiagnose sowie Therapie der motorischen und nicht-motorischen Symptome des Morbus Parkinson Dresden,

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4 Das Applaus-Zeichen

5 Zwei Phänotypen histopathologisch gesicherter PSP: Typ 1: frühzeitige Stürze frühe kognitive Defizite Okulomotorikstörungen posturale Instabilität Typ 2: asymmetrischer Beginn Ruhetremor frühe Bradykinese Levodopa-Responsivität Typ 2: asymmetrischer Beginn Ruhetremor frühe Bradykinese Levodopa-Responsivität PSP: Zwei mögliche Phänotypen Richardson – Syndrom Ungünstigere Prognose PSP – Parkinson Günstigere Prognose

6 Moore et al. (2005) Genetisches Screening

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8 Figure 3: Age-specific risk of PD Risk is estimated with the Kaplan-Meier method for the whole sample and with the maximum-likelihood estimation (ML) for all patients with mutations in LRRK2 combined. Healy et al. (2008)

9 Schematic diagrams showing the gradual ascent of the pathologic process underlying IPD. b. During the presymptomatic stages 1 and 2, the IPD-related inclusion body pathology is confined to the medulla oblongata and olfactory bulb. c. In stages 3 and 4, the substantia nigra and other nuclear grays of the midbrain and basal forebrain become the focus of initially subtle and, then, severe changes. The illness most probably reaches its symptomatic phase in many individuals. d. In the final stages 5 and 6, the lesions encroach upon the cerebral cortex, so that IPD manifests itself in all of its aspects: somatomotor dysfunctions are supplemented by increasing deterioration of cortically controlled intellectual capabilities. Braak et al Die Braak Stadien

10 Riechstifte

11 Individual results of testing normal borderline pathological test not performed UPDRS II III TCSSPECT 123 I-FP-CIT (DaTScan) Haehner et al. Mov Disord. 2007;22: TCS bei Patienten mit Hyposmie UPDRS III Conversion to IPD definitive borderline

12 Fig. 1. Olfactory function of the total number of 400 PD patients. Results are shown as a composite TDI score (sum of odor threshold, odor discrimination, and odor identification score) adjusted to age-independent criteria of hyposmia (olfactory function in a group of 18–35 year old, healthy subjects, considered to be the standard population in terms of normal olfactory sensitivity). Haehner A et al. (2009) Park Rel Disord 15: Haehner, Reichmann et al Prävalenz der Hyposmie beim IPS

13  -Synuclein im ANS des GIT Presence of gastric  -synuclein inclusions could provide first link in susceptible neurons that extend from the enteric to the central nervous system individuals.

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15 Ist die Parkinson-Erkrankung eine Infektionserkrankung?

16 REM-Schlaf-Verhaltensstörung (RBD) Traum-assoziierte Bewegungen im Rahmen von RBD (fehlende Atonie)

17 Follow-up von Patienten mit idiopathischem RBD

18 Grosset, Reichmann et al Adhärenz beim IPS

19 Das Rotigotin-Pflaster

20 Operationen und IPS I IPS Patienten werden pro Jahr operiert I Diese Patienten müssen perioperativ beweglich bleiben, die bisherige Therapie hat dort Limitationen I Rotigotin hat einen Nutzungsvorteil I Es gibt noch sehr wenig Literatur zur perioperativen Situation von IPS Patienten 1 1 Korczyn, Reichmann et al. J Neural Transm 7;114:

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22 Ropinirol als “controlled release”-Tablette

23 Pramipexol als CR-Tablette

24 RECOVER-Studie - Methodik Randomisierung Erhaltungs- phase Titrations- phase 1-8 Wochen4 Wochen optimale Dosis bis zu 16 mg/24 h bis zu 12 Monate Gesamt- behandlungsdauer Open-Label- Phase Plazebo n=96 Rotigotin n=191 Open Label (n=84) 2 Nächte Hospitalisation Titration 8 Wochen Plazebo Titration 8 Wochen 2 Nächte Hospitalisation n=80 n=166 n=61 n=23 Rotigotin 2-16 mg/24h Vorbehandlungs- phase 4 Wochen J Mov Disord 2010 (im Druck) n= 287

25 RECOVER-Studie - Wirksamkeit Nicht-motorische Symptome insgesamt (PDNMS; Parkinson’s Disease Non-Motor Symptoms Scale) Chaudhuri K.R. et al. Neurology 2010; 74(9):S2 (A299) Rotigotin n=172 Änderungen im PDNMS (FAS/LOCF) Plazebo n=86 -3,9 -10, (± 25,5) (± 21,5) Behandlungsdifferenz -6,65(LS-Mean); p=0,0148

26 Schlafstörungen bei M.Parkinson Primäre Zielkriterien Krankheitsspezif. motorische Störungen: Tremor Akinese off-Dystonie UPDRS III Krankheitsspezif. motorische Störungen: Tremor Akinese off-Dystonie UPDRS III Respiratorische Störungen Respiratorische Störungen REM-Schlaf- Störungen (RBD) REM-Schlaf- Störungen (RBD) “Non-motor-Offs“ Wirkung der dopaminergen Therapie auf die Schlafstruktur Wirkung der dopaminergen Therapie auf die Schlafstruktur PLMS RLS Fragment. Myclonus Aperiodische Bewegungen PLMS RLS Fragment. Myclonus Aperiodische Bewegungen Einschlafstörungen Früherwachen Durchschlaf- störungen Subjektiv: „schlechter Schlaf“ (PDSS-2) Einschlafstörungen Früherwachen Durchschlaf- störungen Subjektiv: „schlechter Schlaf“ (PDSS-2) Psychiatrische Sympt. Depression Hallucinationen Psychose Psychiatrische Sympt. Depression Hallucinationen Psychose

27 Trenkwalder C. et al. Parkinsonism & Related Disorders 2009; 15:S136 UCB data on file RECOVER-Studie - Wirksamkeit Morgendliche Bewegungsstörungen (UPDRS III) und Schlafqualität (PDSS-2) Verbesserung Änderungen im UPDRS III bzw. PDSS-2 (FAS/LOCF) UPDRS IIIPDSS-2 7,0 1,9 3,9 5,9 (± 7,3) (± 7,6) (± 8,2) (± 7,6) -3,55 (LS-Mean) p=0, ,26 (LS-Mean) p<0,0001 Behandlungsdifferenz ( Behandlungsende vs. Baseline) Rotigotin (n=191) Plazebo (n=96)

28 RECOVER-Studie - Wirksamkeit Depression (BDI-II) Chaudhuri K.R. et al. Neurology 2010; 74(9):S2 (A299) UCB data on file -0,8 -2, Änderungen im BDI-II (FAS/LOCF) Plazebo n=89 Rotigotin n=177 (± 7,6) (± 5,7) Behandlungsdifferenz -2,01(LS-Mean); p=0,016

29 RECOVER-Studie - Wirksamkeit Schmerz (Likert-Skala) Chaudhuri K.R. et al. Neurology 2010; 74(9):S2 (A299) Änderungen des Schmerz-Scores (FAS/LOCF) -2,0 -1,5 -1,0 -0,5 0,0 Plazebo n=88 Rotigotin n=178 -0,3 -1,0 (± 2,2) Behandlungsdifferenz -0,77(LS-Mean); p=0,0037

30 RECOVER-Studie - Wirksamkeit Lebensqualität (PDQ-8) Plazebo n=89 Rotigotin n=176 Änderungen im PDQ-8 (FAS/LOCF) -6, (± 13,7) (± 11,9) -1,2 Chaudhuri K.R. et al. Neurology 2010; 74(9):S2 (A299) Behandlungsdifferenz -5,24(LS-Mean); p=0,0002

31 RECOVER-Studie - Verträglichkeit J Mov Disord 2010 (im Druck) Plazebo n=96 Rotigotin n=191 Reaktionen an der Applikations-/ Instillationsstelle 4%15% Übelkeit 9%22% Schwindel 6%11% Kopfschmerz 5%7% Dyskinesie 4%8%

32 RECOVER-Studie - Zusammenfassung Chaudhuri K.R. et al. Neurology 2010; 74(9):S2 (A299) Trenkwalder C. et al. Parkinsonism & Related Disorders 2009; 15:S136  Verbesserungen der morgendlichen Motorik (UPDRS III) und der Schlafqualität (PDSS-2)  Verbesserungen der nicht-motorischen Symptome (Gesamtscore; PDNMS)  Verbesserungen der weiteren nicht-motorischen Symptome:  Stimmung/Kognition (BDI-II)  Schmerz (Likert-Skala)  Lebensqualität (PDQ-8)  Die durchschnittliche „Dose of Longest Duration“ von Rotigotin betrug 10,8 mg/24 h (FAS).  Rotigotin wurde generell gut vertragen.

33 RECOVER-Studie – praktische Auswirkungen  PD-Patienten mit ausgeprägten morgendlichen motorischen Problemen erhalten Rotigotin-Pflaster als einzigen Dopaminagonist  Nächtliche Akinesen können wesentlich verbessert werden: dadurch subjektiver Schlaf verbessert und nächtliche Unterbrechungen reduziert für Patient und Pflegende/Partner  Cave: nächtliche Halluzinationen, Verwirrtheit (Dosisreduktion oder Absetzen: Vorteil ist die kurze Halbwertszeit) (Mittlere Dosis:10mg)  Cave: Hauptnebenwirkung: Hautunverträglichkeit  Tip: Verbesserung der Adhärenz durch 2.Pflaster/Folie (bei Bewegung, Hautfalten, Duschen etc.)

34 Wann sollten wir mit der Behandlung der Parkinson Krankheit beginnen? Frühphase – Notwendigkeit symptomatischer Behandlung, weil die Symptome mit Leben, Beruf, etc. interferieren Frühphase – Keine Notwendigkeit symptomatischer Behandlung Diagnosis Behandlung? Krankheits Progression

35 Frühphase – kritische Zeit für die Krankheitsprogression  Klinische und Bildgebungsdaten zeigen beide, dass die Frühphase nach der Diagnose kritisch bzgl. der Krankheitsprogression ist und eine Chance zur Krankheitsmodifikation eröffnen StudyDrug UPDRS /year DATATOP 1 Selegiline 12 ROADS 2 Lazabemide 8 QE2 3 CoQ10 9 TEMPO 4 Rasagiline 8.2 ELLDOPA 5 L-DOPA 10.6 TCH346 6 TCH Shoulson et al. Ann Neurol 2002;51: Parkinson Study Group, Ann Neurol 1996;40: Shults et al. Arch Neurol 2002;59: Parkinson Study Group, Arch Neurol 2002;59: Fahn et al. N Engl J Med 2004;351: Olanow et al. Lancet Neurol. 2006;5:

36 Monotherapy with any anti-PD drug Grosset. et al JNNP 2007; 78 (5): 465 Treatment-naïve patients Deterioration Baseline918 0 Follow-up period (months) PDQ-39 single index PD-LIFE: multizentrische prospektive Studie N=198

37 Mögliche Vorteile einer frühen Behandlung  Verbesserung dopaminerger Symptome  Erhalten der QoL  Erhalten der Symptomkontrolle  Unterstützung/Stop kompensatorischer Mechanismen  Verlangsamung der Krankheitsprogression?

38 Parkinson Study Group. Arch Neurol 2004; 61: 561–566 Primäre Analyse: 371 Patienten UPDRS Änderung Rasagilin 1 mg Rasagilin 2 mg Delayed Onset Woche * ** **p=0.01 Verschlechterung Verbesserung Hinweis für Neuroprotektion? *p=0.05

39 Frühe vs verzögerte Rasagilin- Behandlung im Langzeitverlauf (n=404)(n=324)(n=272)(n=237)(n=206)(n=164) Jahre Hauser et al. Poster ICPD, 2005 TEMPO Studie

40 Figure 3. Changes in Scores on the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) in the Four Study Groups. The mean (±SE) change from baseline in the UPDRS score in the efficacy cohort for the second and third primary end points for patients receiving rasagiline at a dose of 1 mg per day (Panel A) and those receiving 2 mg per day (Panel B) are shown. The dashed lines indicate placebo, and the solid lines indicate rasagiline.

41 Spätkomplikationen bei IPS Depression Dyskinesien Motorisch Doparesistente Symptome Psychisch Autonom Intestinal Demenz Genito- urethral Exogene Psychose Orthostatische Hypotension Fluktuationen Thermoregu- lationsstörung Komplikationen

42 Häufigkeit neuropsychiatrischer Symptome bei Patienten mit Parkinsonerkrankung (N=1.331) Wittchen et al. 2006

43 43 Therapiebeginn sollte früh einsetzen De novo Patienten sollten einen DA erhalten De novo Patienten sollten wohl auch Rasagilin erhalten DA sollten eine lange Wirksamkeit aufweisen Lang-wirksame DA garantieren eine geringe Dyskinesie-Rate, wenig morgendliche Dyskinesie und guten Schlaf DA scheinen auch gegen nicht-motorische Symptome wirksam zu sein Zusammenfassung


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