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Aktuelles zur akuten Hepatitis C- Epidemiologie und Behandlungsstrategien Fortbildung Infektiologie Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf 6.November 2013.

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Präsentation zum Thema: "Aktuelles zur akuten Hepatitis C- Epidemiologie und Behandlungsstrategien Fortbildung Infektiologie Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf 6.November 2013."—  Präsentation transkript:

1 Aktuelles zur akuten Hepatitis C- Epidemiologie und Behandlungsstrategien Fortbildung Infektiologie Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf 6.November 2013 Patrick Ingiliz, Berlin

2 Interessenkonflikte Boards, Consulting, Teaching, Travel: Gilead, Janssen-Cilag, Roche, MSD, Abbvie, BMS, Boehringer-Ingelheim, Okairos Coinvestigator in klinischen Studien für: Roche, Vertex, Janssen-Cilag, MSD, Gilead, BMS, Boehringer-Ingelheim, ViiV, Abbvie

3 Wer bekommt überhaupt eine akute Hepatitis C?

4 Kandeel et al. BMC Infectious Diseases 2012 Ägypten: Nicht ins Krankenhaus und nicht ins Gefängnis gehen!

5 Medizinische Prozeduren/unsaubere Injektionen in Ägypten und Pakistan sind unabhängige Faktoren von HCV Jimenez, PlosOne, 2009 Weniger als 50% der Blutbänke in Sub-Sahara-Afrika werden für HBV/HCV getestet 2-3 Millionen Menschen werden jedes Jahr durch unsaubere Infektionen angesteckt WHO, 2009 Easterbrook, P Semin Liver Dis 2012 Risikofaktoren HCV-Transmission weltweit Courtesy: Maud Lemoine, London

6 Risikofaktoren für akute HCV Monoinfektion Größtes Risiko: i.v.-Drogengebraucher 1 Lebenszeitrisiko für HCV Übertragung in serodiskordanten heterosexuellen Paaren <1% 2 Aber: In 22% aller AHC Fälle (n>250) der Hep-Net Akute HCV Studien I-III war Sex mit HCV-positivem/r PartnerIn bzw. Promiskuität wahrscheinlichstes Transmissionsrisiko 3 1 Rantala Euro Surveill Vandelli Am J Gastroenterol Deterding Z Gastroenterol 2009 Mit freundlicher Genehmigung von: Christoph Boesecke, Bonn

7 Trends in Transmissionsrisiken AHC Mono in U.S Daniels, MMWR 2009

8 Inzidenz Akute HCV in EuroSIDA Interaction between transmission group and year p-value=0.044 Number of events in each risk group (MSM=95, IDU=16, OTH including hetero=39) Discrepancy between this and slide 11– IR(MSM) are not identical - reason? Daniel – can you chnage the format of this figure to being similar to slide 9 and 11? Would like to add the numbers of events after MSM - MSM (n=95) etc. But cannot find out how to do it Rockstroh et al., EuroSIDA 2012

9 Meldungen akute HCV-Infektion nach Transmissionsweg, Niederlande Bron: Osiris (aangiftecijfers) Nach M.Prins, El. Op de Coul, Amsterdam (RVIM)

10 GHB Fisting IDU Urbanus et al., AIDS 2009 cross-sectional, HIV+/- Fisting was strongly correlated with the use of sex toys, group sex, bleeding during sex, and GHB use Rektale Blutung Fisting NADs Schmidt A. et al., Plos One 2011 case-control, HIV+ Ist Hepatitis C eine sexuell-übertragbare Erkrankung? Mehr Sexpartner Hochrisikosex Drogen intranasal oder intranal Danta m. et al., AIDS 2007 case-control, HIV+ HIV

11 Urbanus et al., AALSD 2011 HCV Prävalenz bei HIV+ und HIV- MSM (Bi-annual cross-sectional survey/Amsterdam)

12 35 MSM mit akuter HCV Genotyp 4 aus Hamburg, Bonn, Köln, Düsseldorf, Frankfurt, Berlin Sexuell übertragene HCV Cluster unabhängig von IVDU Strängen Phylogenetische Analyse GT4 Infektionen Vergleich mit 61 Referenzsträngen und 50 MSM-Strängen aus NL, FR und UK MSM Stränge clustern unabhängig von IVDU Strängen Vogel, Liver International 2010

13 Stetige Neuinfektionen bei HIV+ MSM number of cases Ambulantes Berliner Zentrum, ~1500 HIV+, 221 Fälle akuter HCV seit 2002 bis 10/ Fälle bei HIV-, 4 female, 25 Reinfektionen Eigene Daten, MIB

14 Ein Berliner Fall... Rolf, 42 Jahre, Krankenpfleger gesund, codeinabhängig, übergewichtig, homosexuell 2011: Codeinentzug, in diesem Rahmen deutlicher Gewichtsverlust 1/2012: lernt übers Internet jemanden kennen, der ihn auf einen Slam einlädt begibt sich auf 4-tägige Sexparty mit multiplen Chrystal-Injektionen und Sexpartnern 2/2012 ED HIV, 7/2012 ED HCV

15 Infektionsmodus HIV = Infektionsmodus HCV? n = 148 HIV+ MSM, alle MSM als HIV-Infektionsrisiko Haben Sie jemals im Partysetting Injektionen an sich vorgenommen/vornehmen lassen? Eigene Daten, MIB IVDUSM?

16 Wie wird eine akute Hepatitis C diagnostiziert?

17 (1)Positives anti-HCV Immunoglobulin G (IgG) mit oder ohne positive HCV- RNA und dokumentierte negative anti-HCV IgG in den letzten 12 Monaten (2) Positive HCV-RNA und dokumentierte negative HCV-RNA und negative anti-HCV IgG in den letzten 12 Monaten Alternativ: Positive HCV-RNA und: (a)Akuter ALT-Anstieg über 10-fach des oberen Normbereiches (ULN) (b)Akuter ALT-Anstieg über 5-fach ULN, mit dokumentierter normaler ALT in den letzten 12 Monaten. (c)Bei Patienten mit zuvor bereits erhöhter ALT: akuter Anstieg über 3.5- fach der vorherigen ALT ist akzeptabel The European AIDS Treatment Network: Acute Hepatitis C Infection Consensus Panel NEAT, AIDS 2011

18 Warum ist es überhaupt interessant eine akute Hepatitis C zu diagnostizieren?

19 Spontane Ausheilung und Ansprechraten Spontaneous Clearance assoziiert mit: HCV Abfall 1 hohe ALT, hohes Bilirubin 1 Hohe CD4 Zellzahl (>650/ul) 1 Weibliches Geschlecht HBsAg IL28B polymorphism 2,3, IP-10? 4 geringe virale Diversität 1,5, T Zell Response,, NK Zell- Aktivität 6, etc.) Spontanclearance, % 1.Thomson et al. Gut 2011, 2.Neukam et al., HIV Med 2011, 3.Clausen et al., J Viral Hep 2011, 4.Grebely, Hepatology 2013, 5.Nevot M et al., CROI 2013 #695, 6.Kokordelis et al., Hepatology 2013

20 % CD107a(+) NK cells Acute Resolved Acute Chronic Acute Resolved Acute Chronic Acute Resolved Acute Chronic P=0.03n.s CD56 Bright CD56(+) CD56 Dim Self-limited course of acute hepatitis C is asociated with effective NK cell- mediated inhibition of HCV replication Kokordelis et al., Hepatology 2013

21 w/o antibody isotype control anti-IFN- % NK cell-mediated Inhibition of HCV replication ** Krämer and Körner et al. Hepatology 2012 Self-limited course of acute hepatitis C is asociated with strong NK cell IFN-g secretion Chronic hepatitis C Kokordelis et al., Hepatology 2013

22

23 Ansprechraten Peg+/- Ribavirin SVR, % Núñez M, et al. AIDS Res Hum Retroviruses Boesecke et al., CROI 2011, Jaeckel et al., NEJM 2001

24 Wann und wie lange muss behandelt werden?

25 Monitoring und Therapieeinleitung Abfall HCV-RNA HCV-RNA Warten: weitere Kontrollen bis Woche 48 Warten: weitere Kontrollen bis Woche 48 Initiale Vorstellung akute HCV Initiale Vorstellung akute HCV 2 log 10 negativ < 2 log 10 positiv Behandlung Woche 4 Woche 12 BII AII AIII NEAT, AIDS 2011

26 Therapiedauer Boesecke, Curr Opin HIV AIDS, 2011

27 Wirksamkeit der Triple-Therapie bei therapienaiven HIV-HCV chronisch-koinfinfizierten Genotyp 1-Patienten Sulkowski M, Lancet Inf Dis 2013; Sulkowski M, Ann Int Med 2013 BoceprevirTelaprevir %

28 Inteferonfreie Therapie mit Sofosbuvir + RBV bei HIV-HCV chronisch-koinfizierten Patienten Sulkowski M., AASLD 2013

29 Telaprevir-Peg-Riba bei akuter HCV Fierer D et al., AASLD 2013

30 Telaprevir-Peg-Riba bei akuter HCV Fierer D et al., AASLD 2013

31 Laufende bzw. geplante HCV-Studien bei Koinfizierten (chronisch) Boceprevir ACTG Study (RVR guided therapy) Vertex 115 (Telaprevir RVR guided therapy) Vertex Study for Telaprevir in cirrhotics with HIV/HCV coinfection Simeprevir + PegIFN/RBV (RVR guided therapy) Faldaprevir + PegIFN/RBV (ETS guided) Daclatasvir + PegIFN/RBV (RVR guided therapy) Daclatasvir + Interferon-Lambda/RBV Interferon-free: PHOTON 2 Study: GT1/4-HIV-HCV coinfected naïve und GT- 2/3 naïve and treated patients with sofosbuvir + RBV weeks Abbott ABT-450/r ABT-267, ABT-333 in genotype-1 naive patients, 12 weeks

32 Klaus 35 Jahre alt, männlich HIV-Infektion CDC B3 (ED 2002, MSM) Z.n. Lues II 3x rez. STDs (5xGO, 2x Chlamydien…..) Chronisch Hepatitis C, Genotyp 1a, IL28B C/T, ED 10/2004 (HCV-Ak neg., HCV-PCR pos., ALT 50iU/ml) FibroScan® vom : 26,3 KPa = vereinbar mit einer fortgeschrittenen Lebererkrankung (F4-Fibrose/Zirrhose) ÖGD: keine Varizen Leberbiopsie: : kleinknotige Leberzirrhose mit minimaler Entzündungsaktivität und leichtgradiger Steatose

33 Vorgeschichte HCV: Ersttherapie 2004 akute HCV: Peg -2a +RBV(800mg) EOT Woche 36, Relapse oder Reinfektion 4 Wo später Zweite Therapie 2005: Peg -2b +RBV(1.000mg) Abbruch Woche 24, Null Responder (Reduktion <2log) Dritte Therapie 2008: Peg -2a +RBV(1.200mg) Abbruch Woche 12, Null Responder (Reduktion <2log) 11/2011: Genotyp 1a, F4-Fibrose HCV-VL: IU/ml, TA 1,5 fach der Norm Multiple HCV-Vortherapien

34 Verlauf: Baseline HCV VL IU/ml Tag 3:HCV VL IU/ml Tag 7: HCV VL 914 IU/ml Tag 14:HCV VL <25 IU/ml, TD Tag 28:HCV VL <25IU/ml, TD Woche 12: HCV VL TND Woche 24:HCV VLTND Woche 48: HCV VL TND Woche 60:HCV VLTND Woche 72:HCV VL IU/ml TA normal, Genotyp 1a Phylogenetik: Reinfektion Simeprevir – Peg/Riba über 48 Wochen

35 Schützt die Ausheilung vor einer erneuten Infektion?

36 Was können wir vom Schimpansen lernen? Intergenotypische Immunität ist möglich Sterilisierende Immunität ist möglich Lanford et al, Journal of Virology 2004, 1575–1581

37 Infektion = Schutz Prospektiv: 22 IDU mit Spontanclearance wurden monatlich getestet 11 mit Reinfektion (50%) Reclearance 83%!! Osburn et al, Gastroenterology 2010;138:315–324

38 HCV Reinfektion in HIV+MSM 6000 HIV+ 402 Fälle akuter HCV seit geheilt = Risiko für Reinfektion aus Behandlungszentren in Berlin, Hamburg, Bonn und Frankfurt 100 (25%) unbehandelt oder Therapieversagen Ingiliz et al., HIV Med, under review 48 Fälle mit mindestens einer Reinfektion 48 (16%) mit Reinfektion

39 16% der HIV+ MSM bekommen nach HCV-Heilung eine Reinfektion Episode 4 Episode 3 Episode 2 Episode 1 48 HIV+ MSM mit akuter HCV infection5 SC3 SC1 SC 2 SVR1 SVR43 SVR6 SC28 SVR1 SVR6C8 C SC= Spontanclearance, SVR=sustained virological response, C=Chronification Ingiliz et al., HIV Med, under review

40 162 weeks ( ) GT, genotype; numbers in arrows show median time in weeks (IQR) between diagnosis of precedent and subsequent infection Genotype-Switch: 45% Ingiliz et al., EACS 2013 Reinfektionen bei HIV+ MSM, europäische Kohorte Zeit zwischen Episoden, Genotyp-Verteilung 646 HIV-positive MSM mit akuter HCV-Infektion und SVR oder Spontanclearance.

41 52 weeks (17-73) 122 weeks (86-194) Genotype-Switch: 50%Genotype-Switch: 67% GT, genotype; numbers in arrows show median time in weeks (IQR) between diagnosis of precedent and subsequent infection Ingiliz et al., EACS 2013 Reinfektionen bei HIV+ MSM, europäische Kohorte Zeit zwischen Episoden, Genotyp-Verteilung

42 Outcome pro HCV-Episode 16.8% All treated patients were treated with pegylated interferon and ribavirin, except for two patients: one received Telaprevir + pegylated interferon + ribavirin (reinfection 36 weeks after end of treatment), one received Simeprevir + pegylated interferon + ribavirin (reinfection 24 weeks after end of treatment). % outcome 18.5% 87.6% 45.1%

43 Michael, 42 Jahre 2010: Erstkontakt aus Leipzig, gelernter Konditor, hatte eigenes Café, 1 Tochter aus früherem Leben 2003: Umzug nach Berlin MSM, arbeitet als Barkeeper in schwulen Szenebars 2005: ED HIV-HCV-Koinfektion sonst keine Vorerkrankungen, Alkohol mäßig

44 Michael, Reinfektion 2005: 24 Wochen pegyliertes Interferon/Ribavirin SVR 2007 erneute HCV-Infektion, Genotyp 1a Zweimalig Therapieversuch mit pegyliertem Interferon und Ribavirin in zwei anderen Schwerpunktpraxen Nonresponse

45 5/2010: Stationäre Aufnahme wegen schwerem Ikterus Schwerster Ikterus Seit ca. 4 Wochen Abgeschlagenheit, Pruritus, Stuhl entfärbt, dunkler Urin, leichte Schmerzen im rechten Oberbauch, kein Fieber Med.: AZT/3TC/ATV300/r, Omeprazol (Gastritiden) CD4 315/ul (15%), VL <50 Kopien/ml Kein Alkohol, keine Drogen Z.n. HAV, HBV Z.n. Lues

46 5/2010: Stationäre Aufnahme wegen schwerem Ikterus Ikterus bei erhaltener hepatozellulärer Funktion Kein Anhalt für hereditäre oder autoimmune Hepatopathie Nach RS mit Hausarzt: in der Vergangenheit auffällig hohe Bilirubinwerte (jedoch indirekt), spätestens im April bereits Bilirubin bei 17mg/dl L (G/l)7.6 Hb (g/dl)14.4 Thr (G/l)200 Q (%)102 Krea (mg/dl)0.8 AST (U/l)198 ALT (U/l)141 GGT (U/l)211 AP (U/l)231 Bili (mg/dl)37.49 Bili dir (mg/dl)27.79 Albumin (g/l)35 AFP ng/ml16.9 CA 19-9 (U/ml)554 CRP (mg/l)20.6

47 Keine Cholestase, keine Läsion CT Abdomen: Leber unauffällig, Hämangiom linker LL, Gallenwege unauffällig, keine Cholestase. Cholecystitis, keine Konkremente Leberbiopsie (2x12mm, 3x5mm): Portale Strukturen mässig dicht leukozytär infiltriert...Unscharfe Abgrenzung portaler Strukturen zu dem Restparenchym, dabei mottenfrassähnliche Einzel- zellausfälle in allen portalen Strukturen...Zentrolobulär einzelne Hepatozyten mit Gallethromben... Beurteilung: massiver fortschreitender Parenchymschaden, Nekrosen der Zone 1 mit Bildung porto-portaler Septen, Gallengangsproliferate, geringe Steatose und Cholestase, hohe Entzündunsgaktivität.

48 MRT/MRCP: Leberzirrhose, Splenomegalie, kein Aszites, Hämangiom li LL. Gallenwege nicht erweitert. Gallenblase unauffällig. Leberzirrhose CHILD B7 8/2011: erstmalig Diagnose von Ösophagusvarizen und Aszites L (G/l)7.6 Hb (g/dl)13 Thr (G/l)104 Q (%)79 Krea (mg/dl)0.8 AST (U/l)145 ALT (U/l)87 GGT (U/l)289 AP (U/l)166 Bili (mg/dl)2.36 Bili dir (mg/dl)1.77 Albumin (g/l)31 3/2011: Diagnose Leberzirrhose

49 Herbst 2011: Zulassung der HCV-Proteaseinhibitoren 12/2011: Vorstellung des Patienten mit der Frage nach Retherapie Erneut Ausschluß begleitender Hepatopathie Entscheidung gegen Retherapie CHILD B8, MELD 18 Fibroscan 75 kPA (0.0, 100%) Zunächst Listung oLTX Umstellung ART: TVD, RAL L (G/l)7.9 Hb (g/dl)13.1 Thr (G/l)98 Q (%)50 Krea (mg/dl)1.1 AST (U/l)254 ALT (U/l)148 GGT (U/l)73 AP (U/l)271 Bili (mg/dl)3.53 Albumin (g/l)28 AFP ng/ml61.1 HCV-PCR (iU/ml)5.3mio HCV-Genotyp1a IL28BC/C Telaprevir, Boceprevir und die Kontraindikationen Mai 2013: oLTX Uni Leipzig (MELD 40) Tod 14 Tage nach LTX

50 PPAR Fibrosis Insulin resistance Steatosis HIV AR T SREBP1 HIV ART Lipodystrophy/dyslipidemi a/ insulin resistance/Metabolic syndrome HCV GT3 GT1, 4 AR T Drug toxicity Lactic acidosis NASH Steatosis IRIS Alcohol Illicit drugs HIV STAT1 Ingiliz P, Lemoine M, Benhamou Y, 2011 Die HIV-Infektion und die Leber: nicht nur ein HCV-Problem 1.ECHAM-Kohorte 2.Fast Fibroser-Kohorte

51 Wie wird die HCV-Landschaft 2016 aussehen? Genotyp 1: Telaprevir, Boceprevir, Simeprevir, Faldaprevir, Deleobuvir, Daclatasvir, Asunaprevir, Sofosbuvir/Ledipasvir, ABT-450/r + ABT ABT-333 Genotyp 2 und 3: Sofosbuvir/Ledipasvir, Simeprevir (2), Daclatasvir, ABT-450/r + ABT-267 Genotyp 4: Sofosbuvir/Ledipasvir, Simeprevir, Daclatasvir Genotyp 5 und 6: Sofosbuvir/Ledipasvir, Simeprevir

52 Die Herausforderung in der Zukunft wird auch darin liegen, Risikogruppen und –verhalten zu identifizieren und gezielt zu erreichen Mit der Verfügbarkeit neuer Therapieoptionen sollten mehr Menschen getestet und behandelt werden Reinfektionen sind häufig in bestimmten Risikokollektiven Es wird für jeden und jede eine Option auf Heilung geben Fast Fibroser müssen identifiziert (Fibrosemessung!) und gemonitort werden

53 Acknowledgements: Christoph Boesecke, Jakob Nattermann, Jürgen Rockstroh (Uni Bonn) Andreas Carganico, Stephan Dupke, Axel Baumgarten, Ivanka Krznaric, Martin Obermeier, Robert Ehret, Hauke Walter, Andreas Wienbreyer, Daniela Behrendt (MIB Berlin) Danke fürs Zuhören!


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