Hepatitis C - Infektion

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1 Hepatitis C - Infektion
Pathophysiologie Viruseigenschaften Klinik - Diagnostik Therapie - Verlauf Ausblick

2 Hepatitis C: Die Fakten
Weltweit ~200* - 400** Mill. Patienten Prävalenz USA (Süden) (bis) 1,3 % Japan 1 - 1,5 % Europa 0,2 - 1,2 % Unklarer Infektionsweg in ~ 10 % aller Fälle % aller terminalen Lebererkrankungen, davon versterben Pat. pro Jahr (= %) Österreich: infiziert, davon chronisch *WHO; **CDC / Robert Koch Institut 2002

3 Infektionen im Spital: Pathogenese
Endogenes Reservoir (Patient) (Nase, Pharynx, G.I.Trakt, Vagina) Exogenes Reservoir (Umwelt, med. / sanitäre Einrichtungen, andere Patienten) Kolonisierung Infektion Mikroorganismen (Virulenz, Eintrittspforte) Patientbezogene Risikofaktoren

4 Virushepatitis: Wichtige Eigenschaften der Erreger I
HAV HBV HCV HDV HEV Virusfamilie Picorna Hepadna Flavi Viroid-RNA Calici Struktur des Virions - Hülle nein ja ja ja nein - Durchmesser (nm) - Genom RNA DNA RNA RNA RNA - Genomtypen - Serotypen Übertragunsweg - fäkal - oral - sexuell - perinatal ± ++ ± ± - - parenteral

5 Virushepatitis: Wichtige Eigenschaften der Erreger II
HAV HBV HCV HDV HEV Inkubationszeit (Tage) Erkrankungsbeginn akut schleichend schleichend akut akut Schwere der Erkrankung oft mild oft schwer oft mild oft schwer mild / schwer Chronische Verläufe keine % % > 10 % ? Prognose gut abh. vom mäßig oft schlecht bei Gravid. Pat.-Alter schlecht, sonst gut

6 Hepatitis G 3 Subtypen: GB-A, GB-B, GB-C Flavi - Viren
Ähnlichkeit mit dem HCV-Virus 1-2 % der gesunden Blutspender (in Deutschland seit 20 Jahren verbreitet) Gemeinsamkeiten mit Hepatitis B, C, D

7 Meilensteine in der Geschichte der Hepatitis C Infektion
1974 Posttransfusions Non-A Non-B Hepatitis 1986 Erste Pilotstudie mit Interferon a-2b 1989 Genetische Sequenzierung (randomPCR); Erste Placebo-kontrollierte Interferonstudie st - Generation HCV-Ak Test (ELISA I) 1991 Erste epidemiologische Studien (Blutspender, hepatozelluläres Karzinom, chronische Hepatitis) 1991 Routine-Ak-Screening von Blutspendern 1995 Prolongierte Interferontherapie (18 Monate) 1998 Interferon a-2b + Ribavirin 1999 PCR-Testung von Blutprodukten 2001 PEG - Interferon + Ribavirin

8 Hepatitis C Virus: Charakteristika
Einzelstrang - RNA (9,5 kB) 6 Genotypen durch Sequenzvergleich der NS5-Region (Unterschied in der Nukleotidsequenz % nach Simmonds) Hohe genetische Variabilität (> 100 “Quasispezies“) HCV-RNA Polymerase mit hoher Lesefehleranfälligkeit Hohe Replikationsrate: Viren pro Tag Unzureichende Immunantwort

9 Transfusionshepatitis: Pathogenese
Hepatitis B Immunologische Elimination des infek- tiösen Agens (Erkrankung abhängig von der Abwehrlage) Hepatitis C Direkte Zytopathogenität mit geringer Immunreaktion des Wirtes (Erkrankung unabhängig von der Abwehrlage)

10 Polymerase Kettenreaktion (pcr)
DNA- Z y k l e n Marker f X 174 Polymerase Kettenreaktion (pcr)

11 M C Elektrophorese von PCR Produkten: Typische Profile für amplifizierte HCV-RNA. (M: 100 bp DNA Molekulargewichtsmarker; C: PCR negative Kontrolle) Wirnsberger et al. NDT 1993

12 HCV-Infektion: Diagnostische Tests
5´UTR C E E2 NS2 NS3 NS4a / NS4b NS5a / NS5b 3 ´UTR Core Envelope Protein Replikase Glykoproteine Helikase EIA c100-3 EIA-2 c c200 Epitope EIA-3 c c33c c100-3 RIBA-2 c c33c c RIBA-3 c c33c c NS5 EIA: Enzym-Immunoassay; RIBA: Rekombinanter Immunblotassay; NS = Nicht-Struktur Protein 3000 AS

13 Hepatitis C Virus 5 nm

14 Geographische Verteilung von HCV Genotypen
1,2, (3) 1,2,3,5 1,2,5 4a 1,2,3 1b,2 1,2,6 4,5

15 Prävalenz von HCV Genotypen
1 a 1 b 2 a 2 b 3 4 a Gemischt USA Bevölkerung % % % Deutschland Bevölkerung % 51 % 6 % 5 % 15 % - Italien Hämodialyse % % 4 % 3 % - Frankreich Hämodialyse 8 % 77 % 4 % 4 % 2 % 4 % - Steiermark Bevölkerung 12 % 62 % 1 % 1 % 14 % 4 % 6 % Hämodialyse* 15 % 64 % 1 % 1 % 5 % 0 % 10 % *Wirnsberger et al. 1993, 1994, 2001

16 HCV Infektion: Klinische Charakteristika
Milde akute Phase Selten Ikterus / OB-Beschwerden / Fieber Serokonversion nach Wochen Fluktuierende GOT Serum-Spiegel Häufig chronischer Verlauf (80 %) Unspezifische Leberhistologie

17 Hepatitis C: Schematischer Verlauf
HCV - RNA 1 - 2 Wochen Hepatitis GOT Anti - HCV Infektion Detektionslimit Wochen 4 8 12 16 20 24 28 50 75 100

18 Hämodialyse und Hepatitis C (Steiermark 1993)
Gesamt HCV - RNA Anti - HCV N = 282 Positiv Negativ Positiv Negativ GOT < 25 U/ml > 25 U/ml Gesamt (%) 18,8 13,5 2002 (%) 3 - 5 Keine Korrelation von GOT mit demSchweregrad der Lebererkrankung Leberbiopsie entscheidend für Therapie Wirnsberger et al. NDT 1993

19 HCV Infektion und Nierentransplantation
Anti-HCV pos. HCV-RNA pos. Gesamt 5 / 74 (7%) 8 / 74 (11%) GOT > 25 IU/L# 1 / 74 (1%) 5 / 74 (7%) Bilirubin > 35 µmol/L 1 / 74 (1%) 3 / 74 (4%) # innerhalb von Monaten postTX Wirnsberger et al. JASN 1994

20 Hepatitis C: Langsame Progression
Chronisch (75 %) Aktive Hepatitis 10 Jahre Asymptomatischer Träger Persistierende Hepatitis Rauchen* Alkohol HIV Leberzirrhose (15 %) 20 Jahre 30 Jahre Primäres Leber- Zellkarzinom (4 %) *Gut 52,126 (2003)

21 Morphologische Befunde und HCV
Zirrhose HCC Steatose Steatose

22 Leberbiopsie: Diagnostische Wertigkeit
Retrospektiver Review von 365 Biopsien Diagnose bestätigt in 84,4 % der Fälle Diagnose spezifiert in 8,8 %, geändert in 6,8 %, oder ergänzt in 10,5 % der Fälle Managementänderung durch Biopsie in 12,1 % Spycher et al. BMC Gastroenterology 2001

23 HCV Infektion: Ungünstige Faktoren
Hochgradige Leberfibrose / Leberzirhose Alkoholabusus (> g / Tag) Alter > 50 Jahre Männliches Geschlecht HIV u/o Hepatitis B Ko-Infektionen

24 Hepatitis C: Extrahepatische Manifestation
Essentielle (mixed) Kryoglobulinämie Glomerulonephritis (membranoprol., membranös) B-Zell Lymphome Porphyria cutanea tarda, Lichen planus Diabetes mellitus Periphere Polyneuropathie Uveitis, Sialadenitis etc.

25 HCV: Pathogenese der glomerulären Nierenerkrankungen
B B Hepatitis C Virus Anti-HCV IgG-Immunkomplexe IgM - Rheumafaktor Glomeruläre Ablagerung Nicht-Kryoglobulinämische Membranoproliferative Glomerulonephritis Kryoglobulinämische Glomerulonephritis Chron. NINS

26 Diagnostische Methoden bei einer HCV Infektion
Methode Indikation Anti-HCV-ELISA 3 Screening von (Dialyse)patienten; Halbjährliche Kontrolle anti-HCV negativer (Risiko)Patienten Qualitativer RNA-Nachweis Nachweis der Virusreplikation bei anti-HCV pos. Patienten Quantitativer RNA-Nachweis Indikationsstellung zur Therapie; Therapiemonitoring Genotypisierung Indikationsstellung zur Therapie; Festlegung der Therapiedauer U.S. Center for Disease Control 2002

27 Diagnostische Tests: Interpretation
Test Ergebnis Interpretation HCV-EIA negativ keine Infektion ( %) HCV-EIA positiv HCV-EIA (+) / RNA (+) chronische Hepatitis C HCV-EIA (+) / RNA (-) / RIBA (+) abgeheilte Hepatitis C HCV-EIA (+) / RNA (-) / RIBA (-) falsch positiver HCV-EIA RIBA: RadioImmunoblot Assay PCR: 1000 Kopien / mL ~ IU / mL

28 Hepatitis C: Risikofaktoren (Prävalenz in %)
Posttransfusionshepatitis % Hämophilie (vor 1987) % Hämodialyse (vor 1991) % Transplantation (vor 1992) % Nadelstichverletzungen % ? i.v. Drogenabusus % (Sexuelle bzw. perinatale Transmission, operative Eingriffe … ) ? < 5 % < 3 % < 5 % < 2 % ?

29 Serokonversionsrate nach Nadelstichverletzungen
Virusinfektion Infektiöse Partikel Geschätzte Sero- (pro ml Blut) konversionsrate HBV > % HCV < 2 %* HIV ,53 - 0,72 % * am höchsten mit Hohlnadeln

30 HCV Infektion: Geschätzte Inzidenz USA 1982 - 1996
Testen von Blutkonserven 20 Erst-Generation Anti - HCV Prävalenz Inzidenz 15 Zweit-Generation Anti - HCV 10 5 HIV - Prävention Posttransfusionshepatitis Drogen ass. Hepatitis Jahr Adapt. Centers for Disease Control and Prevention 2000

31 HCV Infektion: Prävention
Strikte Hygienekriterien (nosokomniale Übertragung möglich !) Testen auf anti-HCV (HCV-RNA) bei Risikopatienten (Anzahl der Bluttransfusionen)

32 Hepatitis B / C Infektion: Antiepidemische Maßnahmen
(Strikte räumliche, apparative und personell getrennte Behandlung von “positiven” und “negativen” Patienten) Einhaltung der Normen des persönlichen Schutzes (Hände-desinfektion, Schutzbekleidung) Entsorgung des Einwegmaterials am Dialyseplatz in stabile, eindeutig gekennzeichnete und verschließbare Müllbehälter Konsequente Durchimpfung von Patienten und Personal (+ regelmäßige Kontrolle des serologischen Status) Konsequente Postexpositionprophylaxe (HBV Immunglobuline) Speise-, Trink- und Rauchverbot in den Funktionsräumen (Gastpatienten nur bei Vorlage von aktuellen Befunden)

33 Maßnahmen bei einer HCV Exposition
Lokale Behandlung Desinfektion … Anti-HCV Test sofort und nach Monaten (evt. PCR Test nach 2 Wochen) Akuttherapie dzt. nicht empfohlen (Immunglobuline nicht effektiv, Interferon- ± Ribavirin keine Daten) MMWR 50, 2001

34 Hepatitis C: Therapieziele
Primär Viruseradikation Sekundär Verlangsamung des Krankheitsverlauf Besserung des histologischen Befundes Reduktion des Karzinomsrisikos Verbesserung der Lebensqualität

35 Medizinische Behandlungskosten (U.S. pro Jahr)
Kosten in Dollar x 109 Neoplastische Erkrankungen 107,00 COPD 23,90 Epilepsie 11,10 Rheumatoide Arthritis 7,10 Asthma bronchiale 5,80 Hepatitis C 5,46 Im Jahre 2020 HCV-Mortalität ca. 2-3fach höher ! Leigh et al. Arch Int Med 2001

36 Hepatitis C: Behandlung
Interferon Virustatika (Immunmodulatoren)

37 Hepatitis C: Rationale für eine Interferon-Therapie
Effekt Mögliche Mechanismen Zytostatisch/ Hemmung des Zellzyklus (Progression) Zytotoxisch Antiproliferativ Beeinflussung der Proteinsynthese Hemmung von Tumor-Progenitorkolonien Antiviral Induktion einer antiviralen Proteinsynthese Immunmodulatorisch Verstärkte Expression von HLA-Antigenen in infizierten Zellen, verstärkte Aktivität von zytotoxischen T-Zellen bzw. natürlichen Killer-Zellen

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39 Meilensteine in der Therapie einer HCV Infektion
Zukunft ?? PEG-IFNa2b + Ribavirin 50 IFN + Ribavirin 40 30 Ansprechrate (%) IFN 12 Mo 20 IFN 6 Mo 10 Jahre NANB HCV

40 HCV Infektion: Ansprechen auf eine Interferon-Therapie
Baseline Behandlung Follow-up Non - Response Response - Relaps Response (SVR) Relaps: % nach 2 Jahren HCV-RNA Detektions- grenze 12 Monate

41 HCV Infektion: Einflussfaktoren für eine Interferontherapie
Kurz zurückliegender Beginn der Erkrankung Niedriger Virus-Load (< 2x 106 IU / ml) Genotypen 2 u/o 3 (höhere Dosis bei Genotyp 1 ) Lebensalter < 50 Jahre Weibliches Geschlecht Geringer Eisengehalt der Leber Geringer Fibrosegrad (Geplante Nierentransplantation)

42 Therapie einer chronischen HCV Infektion
Normale Transaminasen: klinische Kontrolle (Zirrhoserisiko < 1 %) (PEG)Interferon-a 2b ± Ribavirin ( mg/Tag) Genotypen 2 u/o 3 für 6 Monate (Response-Rate: bis %) Genotypen 1 u/o 4 für 12 Monate Therapieüberwachung: Transaminasen, HCV-PCR Therapieansprechen: HCV-RNA < 50 IU/mL bzw. 100 Kopien/mL Therapieerfolg (SVR*): > 6 Monate HCV-RNA negativ *SVR: sustained viral response (= Langzeitresponse) EASL Consensus 04/99 (J Hepatol 30, 1999)

43 HCV Infektion: Indikation zur IFN Therapie bei normalen Transaminasen
Fibrosegrad in der Leber Genotyp Motivation des Patienten NIH Consensus Statement 2002

44 Hepatitis C: Interferon alpha-2b + Ribavirin
Genotyp 2 / 3 Genotyp 1 Ggr. Fibrose Hgr. Fibrose HCV-RNA niedrig HCV-RNA hoch Alter < 40 Alter > 40 Weiblich Männlich KG < 75 kg KG > 75 kg 20 40 60 80 Ansprechrate (%)

45 Hepatitis C Genotypen: Interferon alpha-2b + Ribavirin
75 IFN (24 Wo) IFN (48 Wo) 60 IFN + RBV (24 Wo) IFN + RBV (48 Wo) 45 Ansprechrate (%) 30 15 # 1 # 2 / HCV-Genotyp McHutchison et al. Semin Liver Dis 19, 57 (1999)

46 PEG-Interferon + Ribavirin in der Therapie einer chronischen Hepatitis C
Pegasys PEG-IntronTM Gesamt 56 % 54 % Genotyp 1 46 % 42 % Genotyp 2 & 3 76 % 82 % Pegasys: PEG-IFN a-2a; PEG-Intron: PEG-IFN a-2b Manns et al. Lancet 2001; Fried et al. NEJM 2002

47 Interferontherapie: Nebenwirkungen I
IFN a-2b + RBV PEG IFN a-2b RBV (n = 505) (n = 511) Fieber 33 % 46 % Übelkeit 33 % 43 % Lokale Stichreaktion 36 % 58 % Entzündung 18 % 25 % Manns et al. Lancet 2001

48 Interferontherapie: Nebenwirkungen II
PEG IFN a-2b 0.5 PEG IFN a-2b IFN a-2b + RBV + RBV RBV 800 (n = 505) (n = 514) (n = 511) Anämie Hb < 10 g / dL 11 % 13 % 9 % Abgesetzt 0,2 % 0,6 % 0,8 % Neutropenie Grad 3 7 % 11 % 18 % Grad 4 2 % 2 % 4 % Abgesetzt 0,2 % 0,4 % 1 % Manns et al. Lancet 2001

49 HCV Infektion: Kontraindikationen für eine Interferontherapie
Schwere Herzerkrankung Fortgeschrittene Leberzirrhose Autoimmunerkrankungen Psychiatrische Erkrankungen (Interferon-a) Kreatinin-Clearance < 50 ml/min. (Ribavirin)

50 Chronische Hepatitis C: Alternative Therapien
Mariendistel Silimarin (kein Effekt bei primär biliärer Zirrhose !) Vitaminpräparate Chinesische Heilkräuter (Inchin-ko-to, Jin-Bu-Huan …) Mistelzweige Baldrian … z.T. selbst lebertoxisch !

51 Hepatitis C: Neue Therapiestrategien
Thymosin-a-1 (Sciclone, Thymalfasin, Zadaxin) Anti-sense Inhibitoren (ISIS 14803) Orale Interferon Inducer (Anadys) Ribavirin - Analoge (Levoverin) Ribavirin - Prodrug (Viramidine - keine Hämolyse) Polymerase - Inhibitor (Akros) Polyklonale Antikörper (Civicir) Helicase- bzw. Protease-Inhibitoren, etc. ...

52 " Medizin ist die Kunst im Umgang mit dem unsicheren Wissen "

53 Maßnahmen bei einer HBV Exposition
Nicht-immunisierte Person 1x HBV - Hyperimmunglobulin 1x Vakzine - Zyklus Immunisierte Personen Anti-HbsAg > 10 IE/L: keine Therapie, Kontrolle in 6 Wo Anti-HbsAg < 10 IE/L: HBV-Hyperimmunglobulin + 1x Vakzine Vakzine Nonresponder 2x HBV - Hyperimmunglobulin in Abstand von 4 Wochen MMWR 50, 2001

54 Unmittelbare unspezifische Abwehr Verspätete spezifische Abwehr
Pathogen Haut Mukosa Barriere Unmittelbare unspezifische Abwehr Verspätete spezifische Abwehr Komplement-System Phagozyten Lokale Entzündung Antigen - Prozessing Zytokine PMN +++ Monozyten Makrophagen Co-Operation Amplifikation Alktivierung Lymphozyten T - Zellen T4-Helferzellen B-Zellen Plasmazellen Antikörper Zytokine Zell-mediierte Abwehr T8 zytotox. Suppressor

55 HCV+IFN: Inzidenz eines hepatozellulären Karzinoms
50 40 Kontrolle IFN-Alpha 30 Kumulative Inzidenz 20 10 Jahre 1 2 3 4 5 6 7 Adaptiert nach Nishiguchi et al. Lancet 1995