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Flögel 9/05 Hepatitis C - Infektion Pathophysiologie Klinik - Diagnostik Therapie - Verlauf Ausblick Viruseigenschaften.

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Präsentation zum Thema: "Flögel 9/05 Hepatitis C - Infektion Pathophysiologie Klinik - Diagnostik Therapie - Verlauf Ausblick Viruseigenschaften."—  Präsentation transkript:

1 Flögel 9/05 Hepatitis C - Infektion Pathophysiologie Klinik - Diagnostik Therapie - Verlauf Ausblick Viruseigenschaften

2 Flögel 9/05 Hepatitis C: Die Fakten Weltweit ~200* - 400** Mill. PatientenPrävalenz USA ( Süden ) ( bis ) 1,3 % Japan 1 - 1,5 % Europa 0,2 - 1,2 % *WHO; **CDC / Robert Koch Institut 2002 Unklarer Infektionsweg in ~ 10 % aller Fälle % aller terminalen Lebererkrankungen, davon versterben Pat. pro Jahr (= %) Österreich: infiziert, davon chronisch

3 Flögel 9/05 Infektionen im Spital: Pathogenese Endogenes Reservoir (Patient) ( Nase, Pharynx, G.I.Trakt, Vagina ) Exogenes Reservoir ( Umwelt, med. / sanitäre Einrichtungen, andere Patienten ) Infektion Kolonisierung Mikroorganismen ( Virulenz, Eintrittspforte ) Patientbezogene Risikofaktoren

4 Flögel 9/05 Virushepatitis: Wichtige Eigenschaften der Erreger I HAV HBV HCV HDV HEV Virusfamilie Picorna Hepadna Flavi Viroid-RNA Calici Struktur des Virions - Hülle neinjajajanein - Durchmesser (nm) Genom RNADNARNARNARNA - Genomtypen Serotypen Übertragunsweg - fäkal - oral sexuell - perinatal ±++±±- - parenteral

5 Flögel 9/05 Virushepatitis: Wichtige Eigenschaften der Erreger II HAV HBV HCV HDV HEV Inkubationszeit ( Tage ) Erkrankungsbeginn akutschleichend schleichendakutakut Schwere der Erkrankung oft mildoft schwer oft mildoft schwermild / schwer Chronische Verläufe keine % %> 10 % ? Prognose gutabh. vom mäßig oft schlecht bei Gravid. Pat.-Alter schlecht, sonst gut

6 Flögel 9/05 Hepatitis G 3 Subtypen: GB-A, GB-B, GB-C Flavi - Viren Ähnlichkeit mit dem HCV-Virus 1-2 % der gesunden Blutspender (in Deutschland seit 20 Jahren verbreitet) Gemeinsamkeiten mit Hepatitis B, C, D

7 Flögel 9/05 Meilensteine in der Geschichte der Hepatitis C Infektion 1974 Posttransfusions Non-A Non-B Hepatitis 1989 Genetische Sequenzierung (randomPCR); Erste Placebo-kontrollierte Interferonstudie st - Generation HCV-Ak Test (ELISA I) 1991Erste epidemiologische Studien (Blutspender, hepatozelluläres Karzinom, chronische Hepatitis) 1991Routine-Ak-Screening von Blutspendern 1995Prolongierte Interferontherapie (18 Monate) 1998Interferon -2b + Ribavirin 1999PCR-Testung von Blutprodukten 2001 PEG - Interferon + Ribavirin 1986Erste Pilotstudie mit Interferon -2b

8 Flögel 9/05 Hepatitis C Virus: Charakteristika Einzelstrang - RNA (9,5 kB) 6 Genotypen durch Sequenzvergleich der NS5-Region ( Unterschied in der Nukleotidsequenz % nach Simmonds ) Hohe genetische Variabilität (> 100 Quasispezies) HCV-RNA Polymerase mit hoher Lesefehleranfälligkeit Hohe Replikationsrate: Viren pro Tag Unzureichende Immunantwort

9 Flögel 9/05 Transfusionshepatitis: Pathogenese Hepatitis B Immunologische Elimination des infek- tiösen Agens ( Erkrankung abhängig von der Abwehrlage ) Hepatitis CDirekte Zytopathogenität mit geringer Immunreaktion des Wirtes ( Erkrankung unabhängig von der Abwehrlage )

10 Flögel 9/ DNA- Z y k l e n Marker X 174 Polymerase Kettenreaktion (pcr)

11 Flögel 9/05 Elektrophorese von PCR Produkten: Typische Profile für amplifizierte HCV-RNA. (M: 100 bp DNA Molekulargewichtsmarker; C: PCR negative Kontrolle) M 6 C 7 8 Wirnsberger et al. NDT 1993

12 Flögel 9/05 EIA-1 c100-3 EIA-2 c22-3 c200 Epitope EIA-3 c22-3c33cc100-3 RIBA-2 c22-3c33cc RIBA-3 c22-3c33cc100-3 NS5 EIA: Enzym-Immunoassay; RIBA: Rekombinanter Immunblotassay; NS = Nicht-Struktur Protein HCV-Infektion: Diagnostische Tests CE1 E2NS3NS2NS4a / NS4bNS5a / NS5b 3 ´UTR5´UTR Core Envelope Protein Replikase Glykoproteine Helikase 3000 AS

13 Flögel 9/05 5 nm Hepatitis C Virus

14 Flögel 9/05 Geographische Verteilung von HCV Genotypen 1,2, (3) 1,2,3,5 1,2,5 4a 1,2,3 1b,2 1,2,6 1,2,3 4,5

15 Flögel 9/05 1 a1 b2 a2 b34 aGemischt USA Bevölkerung 74 % 22 % 4 % Deutschland Bevölkerung 23 %51 %6 %5 %15 %- Italien Hämodialyse 31 % 62 %4 %3 %- Frankreich Hämodialyse8 %77 %4 %4 %2 %4 %- Steiermark Bevölkerung12 %62 %1 %1 %14 %4 %6 % Hämodialyse* 15 %64 %1 %1 %5 %0 %10 % Prävalenz von HCV Genotypen * Wirnsberger et al. 1993, 1994, 2001

16 Flögel 9/05 HCV Infektion: Klinische Charakteristika Milde akute Phase Selten Ikterus / OB-Beschwerden / Fieber Serokonversion nach Wochen Häufig chronischer Verlauf ( 80 % ) Fluktuierende GOT Serum-Spiegel Unspezifische Leberhistologie

17 Flögel 9/05 Hepatitis C: Schematischer Verlauf Infektion Hepatitis Wochen Detektionslimit Anti - HCV GOT HCV - RNA Wochen

18 Flögel 9/05 Gesamt HCV - RNA Anti - HCV N = 282PositivNegativPositivNegativ GOT < 25 U/ml > 25 U/ml61853 Gesamt (%)18,813, (%)3 - 5 Keine Korrelation von GOT mit demSchweregrad der Lebererkrankung Leberbiopsie entscheidend für Therapie Hämodialyse und Hepatitis C (Steiermark 1993) Wirnsberger et al. NDT 1993

19 Flögel 9/05 HCV Infektion und Nierentransplantation Anti-HCV pos.HCV-RNA pos. Gesamt5 / 74 (7%)8 / 74 (11%) GOT > 25 IU/L # 1 / 74 ( 1% )5 / 74 ( 7% ) Bilirubin > 35 µmol/L1 / 74 (1%)3 / 74 (4%) # innerhalb von Monaten postTX Wirnsberger et al. JASN 1994

20 Flögel 9/05 Hepatitis C: Langsame Progression Persistierende Hepatitis Asymptomatischer Träger Aktive Hepatitis 10 Jahre Leberzirrhose ( 15 % ) 20 Jahre30 Jahre Primäres Leber- Zellkarzinom ( 4 % ) Chronisch ( 75 % ) Rauchen* Alkohol HIV *Gut 52,126 (2003)

21 Flögel 9/05 HCCZirrhose Morphologische Befunde und HCV Steatose

22 Flögel 9/05 Leberbiopsie: Diagnostische Wertigkeit Retrospektiver Review von 365 Biopsien Spycher et al. BMC Gastroenterology 2001 Diagnose bestätigt in 84,4 % der Fälle Diagnose spezifiert in 8,8 %, geändert in 6,8 %, oder ergänzt in 10,5 % der Fälle Managementänderung durch Biopsie in 12,1 %

23 Flögel 9/05 HCV Infektion: Ungünstige Faktoren Hochgradige Leberfibrose / Leberzirhose Alkoholabusus ( > g / Tag ) Alter > 50 Jahre Männliches Geschlecht HIV u/o Hepatitis B Ko-Infektionen

24 Flögel 9/05 Hepatitis C: Extrahepatische Manifestation Essentielle (mixed) Kryoglobulinämie Glomerulonephritis ( membranoprol., membranös ) B-Zell Lymphome Porphyria cutanea tarda, Lichen planus Diabetes mellitus Periphere Polyneuropathie Uveitis, Sialadenitis etc.

25 Flögel 9/05 HCV: Pathogenese der glomerulären Nierenerkrankungen BB Anti-HCV IgG-Immunkomplexe Glomeruläre Ablagerung IgM - Rheumafaktor Hepatitis C Virus Kryoglobulinämische Glomerulonephritis Nicht-Kryoglobulinämische Membranoproliferative Glomerulonephritis Chron. NINS

26 Flögel 9/05 Diagnostische Methoden bei einer HCV Infektion Methode Indikation U.S. Center for Disease Control 2002 Anti-HCV-ELISA 3Screening von (Dialyse)patienten; Halbjährliche Kontrolle anti-HCV negativer (Risiko)Patienten Qualitativer RNA-NachweisNachweis der Virusreplikation bei anti-HCV pos. Patienten Quantitativer RNA-NachweisIndikationsstellung zur Therapie; Therapiemonitoring GenotypisierungIndikationsstellung zur Therapie; Festlegung der Therapiedauer

27 Flögel 9/05 Diagnostische Tests: Interpretation Test Ergebnis Interpretation HCV-EIA negativ keine Infektion ( % ) HCV-EIA positiv HCV-EIA (+) / RNA (+)chronische Hepatitis C HCV-EIA (+) / RNA (-) / RIBA (+)abgeheilte Hepatitis C HCV-EIA (+) / RNA (-) / RIBA (-)falsch positiver HCV-EIA RIBA: RadioImmunoblot Assay PCR: 1000 Kopien / mL ~ IU / mL

28 Flögel 9/05 Hepatitis C: Risikofaktoren (Prävalenz in %) Posttransfusionshepatitis % Hämophilie ( vor 1987 ) % Hämodialyse ( vor 1991 ) % Transplantation ( vor 1992 ) % Nadelstichverletzungen3 - 5 % ? i.v. Drogenabusus % (Sexuelle bzw. perinatale Transmission, operative Eingriffe … ) ? < 5 % < 3 % < 5 % < 2 % ?

29 Flögel 9/05 Serokonversionsrate nach Nadelstichverletzungen Virusinfektion Infektiöse PartikelGeschätzte Sero- ( pro ml Blut )konversionsrate HBV > % HCV 10 5 < 2 %* HIV ,53 - 0,72 % * am höchsten mit Hohlnadeln

30 Flögel 9/05 HCV Infektion: Geschätzte Inzidenz USA Jahr Prävalenz Inzidenz Testen von Blutkonserven Erst-Generation Anti - HCV Zweit-Generation Anti - HCV Posttransfusionshepatitis HIV - Prävention Drogen ass. Hepatitis Adapt. Centers for Disease Control and Prevention 2000

31 Flögel 9/05 HCV Infektion: Prävention Strikte Hygienekriterien ( nosokomniale Übertragung möglich ! ) Testen auf anti-HCV ( HCV-RNA ) bei Risikopatienten (Anzahl der Bluttransfusionen)

32 Flögel 9/05 ( Strikte räumliche, apparative und personell getrennte Behandlung von positiven und negativen Patienten ) Einhaltung der Normen des persönlichen Schutzes ( Hände- desinfektion, Schutzbekleidung ) Entsorgung des Einwegmaterials am Dialyseplatz in stabile, eindeutig gekennzeichnete und verschließbare Müllbehälter Konsequente Durchimpfung von Patienten und Personal ( + regelmäßige Kontrolle des serologischen Status ) Konsequente Postexpositionprophylaxe ( HBV Immunglobuline ) Speise-, Trink- und Rauchverbot in den Funktionsräumen (Gastpatienten nur bei Vorlage von aktuellen Befunden) Hepatitis B / C Infektion: Antiepidemische Maßnahmen

33 Flögel 9/05 Maßnahmen bei einer HCV Exposition Lokale BehandlungDesinfektion … MMWR 50, 2001 Anti-HCV Testsofort und nach Monaten ( evt. PCR Test nach 2 Wochen ) Akuttherapiedzt. nicht empfohlen ( Immunglobuline nicht effektiv, Interferon- ± Ribavirin keine Daten )

34 Flögel 9/05 Hepatitis C: Therapieziele Primär Viruseradikation Sekundär Verlangsamung des Krankheitsverlauf Besserung des histologischen Befundes Reduktion des Karzinomsrisikos Verbesserung der Lebensqualität

35 Flögel 9/05 Medizinische Behandlungskosten (U.S. pro Jahr ) Neoplastische Erkrankungen107,00 COPD23,90 Epilepsie11,10 Rheumatoide Arthritis7,10 Asthma bronchiale5,80 Kosten in Dollar x 10 9 Leigh et al. Arch Int Med 2001 Hepatitis C5,46 Im Jahre 2020 HCV-Mortalität ca. 2-3fach höher !

36 Flögel 9/05 Hepatitis C: Behandlung Interferon Virustatika ( Immunmodulatoren )

37 Flögel 9/05 Hepatitis C: Rationale für eine Interferon-Therapie Effekt Mögliche Mechanismen Zytostatisch/Hemmung des Zellzyklus (Progression) Zytotoxisch Antiproliferativ Beeinflussung der Proteinsynthese Hemmung von Tumor-Progenitorkolonien AntiviralInduktion einer antiviralen Proteinsynthese ImmunmodulatorischVerstärkte Expression von HLA-Antigenen in infizierten Zellen, verstärkte Aktivität von zytotoxischen T-Zellen bzw. natürlichen Killer-Zellen

38 Flögel 9/05

39 Meilensteine in der Therapie einer HCV Infektion Jahre Zukunft ?? IFN 12 Mo IFN 6 Mo IFN + Ribavirin NANB HCV PEG-IFN 2b + Ribavirin Ansprechrate (%)

40 Flögel 9/05 HCV Infektion: Ansprechen auf eine Interferon-Therapie Monate HCV-RNA Detektions- grenze Response - Relaps Baseline Behandlung Follow-up Non - Response Response (SVR) Relaps: % nach 2 Jahren

41 Flögel 9/05 HCV Infektion: Einflussfaktoren für eine Interferontherapie Kurz zurückliegender Beginn der Erkrankung Niedriger Virus-Load (< 2x 10 6 IU / ml) Genotypen 2 u/o 3 (höhere Dosis bei Genotyp 1 ) Lebensalter < 50 Jahre Weibliches Geschlecht Geringer Eisengehalt der Leber Geringer Fibrosegrad (Geplante Nierentransplantation)

42 Flögel 9/05 Therapie einer chronischen HCV Infektion Normale Transaminasen: klinische Kontrolle (Zirrhoserisiko < 1 %) (PEG)Interferon- 2b ± Ribavirin ( mg/Tag ) Genotypen 2 u/o 3 für 6 Monate ( Response-Rate: bis % ) Genotypen 1 u/o 4 für 12 Monate Therapieüberwachung: Transaminasen, HCV-PCR Therapieansprechen: HCV-RNA < 50 IU/mL bzw. 100 Kopien/mL Therapieerfolg (SVR*): > 6 Monate HCV-RNA negativ * SVR: sustained viral response (= Langzeitresponse) EASL Consensus 04/99 (J Hepatol 30, 1999)

43 Flögel 9/05 HCV Infektion: Indikation zur IFN Therapie bei normalen Transaminasen Fibrosegrad in der Leber NIH Consensus Statement 2002 Genotyp Motivation des Patienten

44 Flögel 9/05 Hepatitis C: Interferon alpha-2b + Ribavirin Ansprechrate (%) KG > 75 kg KG < 75 kg Männlich Weiblich Alter > 40 Alter < 40 HCV-RNA hoch HCV-RNA niedrig Hgr. Fibrose Ggr. Fibrose Genotyp 1 Genotyp 2 / 3

45 Flögel 9/05 Hepatitis C Genotypen: Interferon alpha-2b + Ribavirin # 1 # 2 / 3 HCV-Genotyp IFN (24 Wo) IFN (48 Wo) IFN + RBV (24 Wo) IFN + RBV (48 Wo) Ansprechrate (%) McHutchison et al. Semin Liver Dis 19, 57 (1999)

46 Flögel 9/05 PEG-Interferon + Ribavirin in der Therapie einer chronischen Hepatitis C PegasysPEG-Intron TM Gesamt56 %54 % Genotyp 146 %42 % Genotyp 2 & 376 %82 % Pegasys: PEG-IFN -2a; PEG-Intron: PEG-IFN -2b Manns et al. Lancet 2001; Fried et al. NEJM 2002

47 Flögel 9/05 Interferontherapie: Nebenwirkungen I IFN -2b + RBVPEG IFN -2b RBV (n = 505)(n = 511) Fieber 33 %46 % Übelkeit 33 %43 % Lokale Stichreaktion 36 %58 % Entzündung 18 %25 % Manns et al. Lancet 2001

48 Flögel 9/05 Interferontherapie: Nebenwirkungen II PEG IFN -2b 0.5 PEG IFN -2b IFN -2b + RBV + RBV RBV 800 (n = 505)(n = 514)(n = 511) Anämie Hb < 10 g / dL11 %13 %9 % Abgesetzt 0,2 %0,6 %0,8 % Neutropenie Grad 37 %11 %18 % Grad 42 %2 %4 % Abgesetzt 0,2 %0,4 %1 % Manns et al. Lancet 2001

49 Flögel 9/05 HCV Infektion: Kontraindikationen für eine Interferontherapie Schwere Herzerkrankung Fortgeschrittene Leberzirrhose Autoimmunerkrankungen Psychiatrische Erkrankungen ( Interferon- ) Kreatinin-Clearance < 50 ml/min. ( Ribavirin )

50 Flögel 9/05 Chronische Hepatitis C: Alternative Therapien Mariendistel Silimarin ( kein Effekt bei primär biliärer Zirrhose ! ) Vitaminpräparate Chinesische Heilkräuter ( Inchin-ko-to, Jin-Bu-Huan … ) Mistelzweige Baldrian … z.T. selbst lebertoxisch !

51 Flögel 9/05 Hepatitis C: Neue Therapiestrategien Thymosin- -1 (Sciclone, Thymalfasin, Zadaxin) Anti-sense Inhibitoren (ISIS 14803) Orale Interferon Inducer (Anadys) Ribavirin - Analoge (Levoverin) Ribavirin - Prodrug (Viramidine - keine Hämolyse) Polymerase - Inhibitor (Akros) Polyklonale Antikörper (Civicir) Helicase- bzw. Protease-Inhibitoren, etc....

52 Flögel 9/05 " Medizin ist die Kunst im Umgang mit dem unsicheren Wissen "

53 Nicht-immunisierte Person 1x HBV - Hyperimmunglobulin 1x Vakzine - Zyklus Immunisierte Personen Anti-HbsAg > 10 IE/L: keine Therapie, Kontrolle in 6 Wo Anti-HbsAg < 10 IE/L: HBV-Hyperimmunglobulin + 1x Vakzine Vakzine Nonresponder 2x HBV - Hyperimmunglobulin in Abstand von 4 Wochen Maßnahmen bei einer HBV Exposition MMWR 50, 2001

54 Flögel 9/05 Haut Mukosa Barriere Unmittelbare unspezifische Abwehr Verspätete spezifische Abwehr Pathogen Co-Operation Amplifikation Komplement-System Phagozyten Alktivierung Lymphozyten T - Zellen T4-Helferzellen Zytokine PMN +++ Monozyten Makrophagen Zell-mediierte Abwehr T8 zytotox. Suppressor B-Zellen Plasmazellen Antikörper Lokale Entzündung Antigen - Prozessing

55 Flögel 9/05 HCV+IFN: Inzidenz eines hepatozellulären Karzinoms Kontrolle IFN-Alpha Jahre Kumulative Inzidenz Adaptiert nach Nishiguchi et al. Lancet 1995


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