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Antibakterielle Abwehr Folie 1 Antibakterielle Abwehr Konzeptvorlesung Immunologie Prof. Dr. med. Clemens Dahinden Institut für Immunologie Für Fragen.

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1 Antibakterielle Abwehr Folie 1 Antibakterielle Abwehr Konzeptvorlesung Immunologie Prof. Dr. med. Clemens Dahinden Institut für Immunologie Für Fragen Beige Umrandet: Nur Beispiele, Kein Lernstoff

2 Antibakterielle Abwehr Folie 2 Antibakterielle Abwehr: Extrazelluläre und intrazelluläre Bakterien Extrazelluläre Bakterien: Humorale Immunantwort Produktion von Antikörpern - Neutralisierung - Phagozytose (Fc-Rezeptoren) T-Helfer Makrophagen Interaktion (Gewebe) T-Helfer B-Zell Interaktion (Lymphknoten) Intrazelluläre Bakterien: Zelluläre Immunantwort Makrophagen-Aktivierung - Verbessertes Killing

3 Antibakterielle Abwehr Folie 3 Primär: IgM > IgG Niedrigere Affinität Langsamer Sekundär: IgG > IgM (Isotypenswitch) Höhere Affinität (Affinitätsreifung) Schneller (Memory B-Zellen) [Wochen] [Log Antikörper] Humorale Immunantwort: Antigen X + Antigen Y Antigen X

4 Antibakterielle Abwehr Folie 4 Funktionen der Immunoglobuline Effektorzell Aktivierung -Fc-Rezeptoren (je nach Isotyp) Phagozytose Mediatoren Zytokinproduktion Bindung des Antigens - Neutralisierung (Toxin) - Blockierung (Adhäsion) Komplement Aktivierung - Klassischer Weg ErkennungEffektoren

5 Antibakterielle Abwehr Folie 5 B-Zellen: Übersicht B- Zelle Differenzierung der B-Zell Linie - Rekombination der Ig-Gene - Selektion und Reifung B-Zell Repertoir (Naive B-Zellen) Memory B-Zellen Klonale Expansion von B-Zellen - Vernetzung des zellständigen IgM - Komplementfragmente (C3d) - T-Zell Hilfe + Zytokine Lymphknoten Knochenmark Isotypenswitch + Affinitätsreifung - Somatische Mutation + Isotypenswitch - Obligat CD40 + Zytokine (von T-Helfer) - Zytokinprofil reguliert Isotypenart Selektion von B-Zellen -Höhere Affinität – Selektion -Niedrigere Affinität - Apoptose Reifung: Plasmazellen Immunoglobulinproduktion Memory Höhere Affinität + Isotypen geswitched Keimzentrum Plasma-Zellen

6 Antibakterielle Abwehr Folie 6 B-Zell T-Helfer Interaktion Antigenpräsentation durch B-Zelle an T-Helfer Zelle + Kostimulation Aktivierung der T-Helferzelle Aufregulierung des CD40-Liganden Klonale Vermehrung Isotypenswitch Somatische Mutation Reifung Aktivierung der B-Zelle - CD40 - Zytokine

7 Antibakterielle Abwehr Folie 7 Komplement und B-Zellen Komplement verstärkt das Signal des B-Zell Rezeptors (transmembranäres Immunoglobulin)

8 Antibakterielle Abwehr Folie 8 Komplement: Bindeglied in der humoralen Immunantwort Alternativer WegLektin Weg Klassischer Weg Oberfläche ohne Inhibitoren PolysacharideImmun- komplexe C3b / C3i MBPC1q C3a C5a: Anaphylatoxine Chemotaxis von Leukozyten C9 Lytischer Komplex: Lyse von Zellen / Pathogenen C3b C3bi: Opsonisierung Entfernung von Immunkomplexen C3bi C3d C3dg: Bindet CR2 (CD21) Stimuliert B-Zellen Immunoglobuline + Komplement Aktivierung

9 Antibakterielle Abwehr Folie 9 Affinitätsreifung durch somatische Mutationen Variable Region der schweren Kette Variable Region der leichten Kette Primär 7 Tage Primär 14 Tage Sekundär Tertiär Stärke / Dauer der Antigenstimulation Frequenz der Mutationen

10 Antibakterielle Abwehr Folie 10 H-Kette L-Kette B Zelle V H D H J H V L J L Genrearrangement & Klassenswitch H C -Gensegmente L C -Gensegmente Knochenmark Gen-Rekombination der Variablen Regen Keimzentrum Isotypenswitch

11 Antibakterielle Abwehr Folie 11 B Zellen IgD IgM IgG IgA IgE Isotypenswitch sequentielldirekt Merke: auch bei den Isotypen gibt es kein Zurück

12 Antibakterielle Abwehr Folie 12 B Zelle IgD IgM IgG IgA IgE IsotypAntikörper Antikörperklassen

13 Antibakterielle Abwehr Folie 13 IgG Subklassen

14 Antibakterielle Abwehr Folie 14 IgG Subklassen: Eigenschaften IgG1IgG2IgG3IgG4 Adult serum level range (g/l) (mean, g/l) (6.98) (3.8) (0.51) (0.56) Proportion of total IgG (%) Half-life (days)21 7 Placental transfer++++ Antibody response to: proteins+++/-+++/- polysaccharides+++(-) allergens+(-) ++ Complement activation C1q binding C1q binding, high epitope density enhancement alternative pathway-+-+/- Binding to Fcg receptors: FCgRI (CD64:monocytes,macrophages neutrophils, dendritic cells) FcGRII(CD32):monocytes, macrophages, neutrophils, eosinophils, platelets, B cells, dendritic cells, endothelial cells) ++(a)+++- FcGRIIa-H FcGRIIa-R FcGRIII(CD16:neutrophils, eosinophils, macrophages, NK cells, subsets of T cells)++- - FcGRIIIb-NA FcGRIIIb-NA Binding to Staphylococcal protein A++ (b)+ Binding to Streptococcal protein G++ (a):FCgammaRII allotype dependent (b): IgG3 allotype dependent

15 Antibakterielle Abwehr Folie 15 Superantigene Mikrobielle Proteine –Staphylokokken- Enterotoxine –Toxic-Schock- Syndrom Toxin –Erythrogenes Toxin der Streptokokken Polyklonale T-Zell-Aktivatoren (5-30% der T-Zellen reagieren) Bindet an MHC-Klasse II, Antigenverarbeitung nicht notwendig Aktiviert CD4 + T(Helfer)-Zellen Braucht keine Kostimulation Braucht keine Aktivierung der antigenpräsentierenden Zellen Gleiche V- -Gene des T-Zellrezeptors Hohe Zytokinproduktion

16 Antibakterielle Abwehr Folie 16 Intrazelluläre Bakterien: Zelluläre Abwehr Makrophagenaktivierung durch (Effektor) T-Helfer Zellen Makrophagenaktivierung durch T-Helfer Zellen Aktivierter Makrophage Konsequenzen

17 Antibakterielle Abwehr Folie 17 ZellulärHumoralHumoral T-KillerIgGIgE IntrazellulärExtrazellulärWürmer Typ-IVTyp-II/IIITyp-I MononukleärNeutrophileEosinophile GranulomatösMonozytBasophile TH-1TH-0TH-2 T-Helfer Typ Zytokinprofil Immun- Antwort Erreger Cooms Typ Allergie Entzündung Effektoren Zytokin-Profile der Effektor T-Helfer Zellen: Das TH1 / TH2 Konzept

18 Antibakterielle Abwehr Folie 18 TH1 - TH2 Effektor T-Helfer Zellen: Übersicht TH1 TH0 TH2

19 Antibakterielle Abwehr Folie 19 TH1 - TH2 Effektor T-Helfer Zellen: Auswirkungen Zelluläre Immunreaktion Humoral IgG Humoral IgE T-Helfer Zytokinprofil Differenzierung / Priming / Ueberleben Adaptive Immunantwort TH-2 TH-1 Immunoregulation CD-8 Lymphozyten B- Lymphozyten Makro- phagen Mono- zyten Neutro- phile Baso- phile Eosino- phile Effektorzellen Entzündungsform TH-0

20 Antibakterielle Abwehr Folie 20 Primäre Sekundäre Immunantwort Chronische Repetitive Stimulierung TH-2 TH-1 TH-0 GewebeLymphknotenGewebe Chronische Repetitive Stimulierung Polarisierung der T-Helfer Immunantwort CD4 Naive

21 Antibakterielle Abwehr Folie 21 TH-2 TH-1 TH-0 Zytokinprofile Polarisierung der T-Helfer Immunantwort CD4 Naive IL-12 IL-4 IL-10 IL-13 -INF IL-18 Inhibition / Antagonismus INF LT -INFIL-2 TNF- IL-1 IL-3 IL-4 IL-13 IL-5

22 Antibakterielle Abwehr Folie 22 Pathogen / Gefahrsignal und Art der Entzündung beeinflussen die T-Helfer Immunantwort Makro- phagen Mono- zyten Neutro- phile Baso- phile Eosino- phile T-Helfer Zytokinprofil TH-2 TH-1 NK- CD8 Killerzellen Zelluläre Immunreaktion Humoral IgG Humoral IgE Adaptive Immunantwort Immunoregulation CD-8 Lymphozyten B- Lymphozyten TH-0 T-Helfer Polarisierung

23 Antibakterielle Abwehr Folie 23 Polarisierung der T-Helfer Immunantwort Beipsiel: TH1 Polarisation durch prokariotes DNA IL-18

24 Antibakterielle Abwehr Folie 24 Makrophagen-Aktivierung durch T-Helfer 1 (TH1) Zellen Wichtig für die Abwehr Von intrazellulärer Pathogene (z.B Tuberkulose) Wichtigstes Zytokin: Interferon-gamma Andere: TNF / LT / IL-1 Aktivierter Makrophage

25 Antibakterielle Abwehr Folie 25 Makrophagen Aktivierung: Granulom Bildung (Beispiel Tbc) Falls nicht alle Bakterien abgetötet und abgebaut werden bildet sich ein Granulom Gleichgewicht zwischen Abwehr und Bakterienvermehrung


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