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Klonale Selektion und Evolution im Immunsystem Modul 34X1 Prof. Dr. Markus Müschen Molekulare Stammzellbiologie

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Präsentation zum Thema: "Klonale Selektion und Evolution im Immunsystem Modul 34X1 Prof. Dr. Markus Müschen Molekulare Stammzellbiologie"—  Präsentation transkript:

1 Klonale Selektion und Evolution im Immunsystem Modul 34X1 Prof. Dr. Markus Müschen Molekulare Stammzellbiologie

2 Funktionen des Immunsystems: Abwehr von Infektionen Unterscheidung von Fremd und Selbst

3 Selbst-Ignoranz und Fremd-Erkennung Erkennen Lernen Gedächtnis Erworbene Immunität (Bsp. Kinderkrankheiten, Impfungen) durch von Antigen

4 Werkzeuge des Immunsystems: Antigenrezeptoren, Seitenketten

5 Werkzeuge der Erkennung im Immunsystem sind Rezeptoren, Seitenketten (1897) Seitenketten-Theorie, Paul Ehrlich Spezifische Erkennung führt zur Stimulation und zur Produktion löslicher Antikörper

6 Die Anzahl möglicher Fremdantigene ist theoretisch unbegrenzt, die Anzahl der erkennenden Rezeptoren nicht Max Gruber, 1902 Problem der Seitenketten-Theorie

7 Instruktion Lamarck Zellen des Immunsystems können ihre Antigenrezeptoren (Seitenketten) so anpassen, daß sie Antigen binden.

8 Instruktion vsSelektion LamarckDarwin Zellen des Immunsystems können ihre Antigenrezeptoren (Seitenketten) so anpassen, daß sie Antigen binden. Zellen des Immunsystems werden positiv oder negativ selektioniert, je nach dem ob ihr Antigenrezeptor an Antigen bindet.

9 Rezeptoren, Antikörper werden vom Antigen geformt, instruiert Kontrollierte Denaturierung und Renaturierung von Serum Globulinen in der Anwesenheit oder Abwesenheit von Antigen Linus Pauling, 1940 Rezeptoren, Antikörper werden vom Antigen selektioniert Anwendung der Evolutionstheorie auf die Entwicklung des Immunsystems Macfarlane Burnet & David Talmage, 1957 Instruktion vsSelektion LamarckDarwin

10 By this art you may contemplate the variation of twenty letters 1 1 Joshua Lederberg: Instructive selection and immunological theory. Immunol Rev 1993, 185: Lösung des Seitenketten-Problems: Genetische Variabilität

11 Variable Regionen von Antigenrezeptoren lösen das Problem der Seitenkettentheorie Entstehung von Variabilität 1.durch Rekombination 2.und Mutation

12 Generierung eines theoretisch unbegrenzten Rezeptor-Repertoires durch somatische Rekombination Rekombinatorische Vielfalt durch zufällige Kombination von V, D und J Gensegmenten, die gemeinsam für eine Variable Region kodieren Variable Regionen definieren die Spezifität und die Affinität gegenüber Antigen

13 Entstehung Variabler Regionen in B Lymphozyten 7 V H Genfamilien7 D H Genfamilien6 J H Gene 9 C H Gene V, variable D, diversity J, joining Segmente im IGH Lokus, auf Chromosom 14q32

14 D H D H Entstehung Variabler Regionen in B Lymphozyten

15 DNA Doppelstrangbrüche initiieren Rekombinationsereignisse D H J H

16 DNA Doppelstrangbrüche initiieren Rekombinationsereignisse

17 D H J H 5P DNA Doppelstrangbrüche initiieren Rekombinationsereignisse

18 Keimbahnkonfiguration Sacred geometry of chance 1 1 Sting, Ten Summoner's Tale, 1993

19 D H -J H Genumlagerung Entstehung Variabler Regionen, IGH

20 V H -D H -J H Genumlagerung Entstehung Variabler Regionen, IGH

21 V H -D H -J H Genumlagerung Entstehung Variabler Regionen, IGH

22 V H D H J H Complementarity determining region III: durchschnittlich 10 Aminosäuren Entstehung Variabler Regionen in B Zellen

23 Rekombinatorische Vielfalt in Variablen Regionen? 123 V H Segmente, davon nur 46 funktionell 27 D H Segmente 6 J H Segmente Rekombinationsmöglichkeiten davon nur potentiell funktionell

24 Rekombinatorische Vielfalt in Variablen Regionen? Rekombinationsmöglichkeiten davon nur potentiell funktionell Zum Vergleich: Von jedem beliebigen Antigen werden kurze Peptide auf MHC-Komplexen präsentiert. Durchschnittliche Länge der Peptide: 9 Aminosäuren Anzahl der Aminosäuren: 20 Benötigte Variabilität: mindestens 20 9, etwa 5.1 x 10 11

25 V H D H J H Complementarity determining region III: durchschnittlich 10 Aminosäuren Zusätzliche Variabilität in den Fugen zwischen V H, D H und J H Gensegmenten

26 V H D H J H C A R N F N W G S D Y D A F D I W tgt gcg agg aac ttt aac tgg gga tcg gac tat gat gct ttt gat atc tgg N-Nukleotide VHVH DHDH JHJH Zusätzliche Variabilität in den Fugen zwischen V H, D H und J H Gensegmenten

27 Somatische Rekombinationsereignisse im Knochenmark Rekombinase Aktivität: RAG1, RAG2 N-Nukleotid Diversität:TdT

28 Lymphoide Vorläuferzellen: prä-B Zellen im Knochenmark

29 HSC Pro-B Pre-B Mat. B Etappen der frühen B Zell-Entwicklung Keimbahn D H -J H rearrangement 7 D H families 7 V H families 6 J H Segments D H -J H 7 V H families

30 Keimbahn D H -J H rearrangement V H -D H J H rearrangement 7 D H families 7 V H families 6 J H Segments D H -J H 7 V H families V H -D H J H HSC Pro-B Pre-B Mat. B Erfolgreiche Umlagerung von V, D und J Segmenten ist notwendig für die Expression eines Antikörpers Nur Zellen, die einen funktionellen Antikörper exprimieren, können überleben Etappen der frühen B Zell Entwicklung

31 Klonale Selektionstheorie (Burnet, 1957) i.Die Fähigkeit, Antikörper zu produzieren, ist genetisch kodiert ii.Antikörper-bildende Zellen haben nur wenige Spezifitäten iii.Zellen werden durch Bindung an Fremd-Antigen selektioniert und bilden große Klone gleichartiger Tochterzellen iv.Zellen, die Selbst-Antigen erkennen, werden deletiert

32 Vorhersagbarkeit des Ungewissen i.Durch zufällige Rekombination von Gensegmenten wird eine theoretisch unbegrenzte Anzahl von Antigen-Spezifitäten generiert ii.Die meisten dieser Spezifitäten sind nutzlos oder Selbst-reaktiv iii.Durch Selektion können theoretisch für jedes denkbare Antigen in ausreichender Menge passende Antikörper produziert werden iv.Die Produktion von Selbst-reaktiven Antikörpern wird verhindert

33 Erkennen, Lernen und Gedächtnis: ein bloßes Selektionsproblem?

34 Plausibilität der klonalen Selektionstheorie? i.Antikörper sind relativ spezifisch wenige Selbst-Antigene werden erkannt, möglicherweise deckt das Repertoire auch nicht alle Fremdantigene ab ii.Antikörper sind relativ unspezifisch viele Antikörper erkennen Selbstantigen und werden deletiert. Die verbleibenden Antikörper reichen möglicherweise nicht für eine effektive Immunantwort aus

35 Primäres und sekundäres Antikörper-Repertoire Weitere Diversifizierung des primären Antikörper- Repertoires durch i.Rezeptor-Revision (Rekombination) ii.Somatische Hypermutation (Mutation)

36 Rezeptor-Revision durch sekundäre V H Genumlagerung Donor V H Rezipient V H J H DNA Doppelstrangbrüche entstehen an kryptischen RSS Motiven im 3 Bereich rearrangierter V H Gensegmente

37 Affinitätsreifung durch somatische Hypermutation und klonale Selektion I. II. III. IV.

38 Affinitätsreifung durch somatische Hypermutation und klonale Selektion I. II. III. IV.

39 Primär, IgD Sekundär, CD38 Primärfollikel, IgD Primäres und sekundäres Antikörper-Repertoire

40 Weiterführende Literatur: ab 7. November unter Fragen zur Vorlesung an:


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