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Ketonhydrierung nach Noyori AC V Hauptseminar 15.06.2010 Tina Borke R. Noyori, Angew. Chem. 2002,114, 2113 W. S. Knowles, Angew. Chem. 2002, 114, 2096.

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1 Ketonhydrierung nach Noyori AC V Hauptseminar Tina Borke R. Noyori, Angew. Chem. 2002,114, 2113 W. S. Knowles, Angew. Chem. 2002, 114, 2096

2 Ketonhydrierung nach Noyori Ryoji Noyori (* , Kobe/Japan) 2 jüngere Brüder, 1 Schwester Vater: Kaneki Noyori – Forschungsleiter eines Chemieunternehmens 1951: Der Besuch einer öffentlichen Konferenz zum Thema Nylon hinterlässt einen bleibenden Eindruck auf den 12-jährigen Noyori. DuPont-Vertreter wirbt damit synthetische Fasern aus nichts als Kohle, Luft und Wasser herstellen zu können. Noyori fasst den Entschluss führender Chemiker zu werden und seinen Beitrag für die Gesellschaft durch Erfindung nützlicher Produkte zu leisten

3 Ketonhydrierung nach Noyori Motivation Hydrierung = fundamentale Rkt in der Chemie 1992, US-Food and Drug Administration: Richtlinie für racemische Schalter 2000: weltweiter Umsatz mit enantiomerenreinen Verbindungen beträgt 123 Milliarden US-$ Verwendung für Entwicklung von Pharmazeutika, Agrarchemikalien und Geschmacksstoffen

4 Ketonhydrierung nach Noyori R. Noyori, Angew. Chem. 2002,114, 2115 J. G. de Vries, C. J. Elsevier; Handbook of Homogeneous Hydrogenation Vol.3, WILEY-VCH Verlag, 2007, 1119 Rivastatin (Cholesterinsenker) (-)-Roxaticin (Makrolid-Antibiotikum gegen Pilzerkrankungen) Levofloxacin (antibakterieller Wirkstoff)

5 Ketonhydrierung nach Noyori früher enantiomerenreine Verbindungen durch 1.klassische Racematspaltung oder 2.Umwandlung von einfach zugänglichen natürlichen chiralen Verbindungen (z.B. Aminosäuren, Milch- und Weinsäure, Kohlenhydrate, Terpene, Alkaloide) Zugang basiert auf biochemischen oder biologischen Methoden Bandbreite eingeschränkt chemischer Ansatz ermöglicht flexible Synthese einer breiten Palette an enantiomerenreinen Stoffen aus achiralen Vorstufen L-MilchsäureL-Weinsäure

6 Ketonhydrierung nach Noyori Anforderungen an praktikable asymmetrische Synthese: hohe Stereoselektivität hohe Geschwindigkeit und Umsätze Atomökonomie Kosteneffizienz einfache Durchführbarkeit Umweltfreundlichkeit niedriger Energieverbrauch

7 Ketonhydrierung nach Noyori E. N. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto, Comprehensive Asymmetric Catalysis Vol.I, Springer Verlag, 1999, 201 Die Anfänge der asymmetrischen Hydrierung Ende 19. Jh., Sabatier (Nobelpreis 1912): feine Metallteilchen als heterogene Katalysatoren späte 30er Jahre, Calvin (Nobelpreis 1961): Aktivierung von H 2 an ÜM-Komplexen 1956, Akabori: asym. Hydrierung von Oximen und Oxazolonen katalysiert durch auf Seide aufgezogenes metall. Pd 1961, Halpern, Harrod & James: homogene Hydrierung olefinischer Substrate mit RuCl , Wilkinson (Nobelpreis 1973): Hydrierung olefinischer Verbindungen mit [RuCl(P(C 5 H 6 ) 3 ) 3 ] 1968, Knowles, Horner: erste homogen katalysierte Hydrierung von Olefinen (3-15%ee) mithilfe von Rh-Komplexen mit chiralen einzähnigen Phosphanliganden 1971, Kagan: DIOP-Rh-Komplex für asym. Hydrierung von Dehydroaminosäuren mit 80%ee (S,S)-DIOP

8 Ketonhydrierung nach Noyori R. Noyori, Angew. Chem. 2002,114, 2111 BINAP [2,2´-Bis(diphenylphosphanyl)-1,1´-binaphthyl] 1974, Noyori et al.: Synthese von BINAP unerwartet schwierig 1978: verlässliche Methode zur Racematspaltung von (S)- und (R)-BINAP

9 Ketonhydrierung nach Noyori R. Noyori, Angew. Chem. 2002,114, 2111 BINAP [2,2´-Bis(diphenylphosphanyl)-1,1´-binaphthyl] arylsubstituiertes, axial-chirales, C 2 -symmetrisches Diphosphan starker sterischer und elektronischer Einfluss auf ÜM-Komplexe Eigenschaften durch Substitution an Aromaten beeinflussbar komplexiert eine Reihe von ÜM (z.B. Ru, Rh, Ir) ohne nennenswerte Erhöhung der Torsionswinkelspannung bildet 7-gliedrige Chelatringe mit sp 2 -hybridisierten, geometrisch eindeutig definierten C-Atomen

10 Ketonhydrierung nach Noyori R. Noyori, Angew. Chem. 2002,114, 2116 BINAP [2,2´-Bis(diphenylphosphanyl)-1,1´-binaphthyl] Chiralität wird über Chelatstruktur auf Metallkoordinationstellen übertragen stark verzerrte Geometrie bestimmt die chirale Anordnung der P-Phenylringe entscheidend für Fähigkeit zur Enantiomerenunterscheidung

11 Ketonhydrierung nach Noyori R. Noyori, Angew. Chem. 2002,114, : entscheidender Durchbruch mit Einführung von BINAP-Ru II -Dicarboxylat-Komplexen ausgezeichnete Katalysatoren für asym. Hydrierung einer Reihe funktionalisierter Olefine Reaktion läuft über Ru-Monohydrid-Intermediat Ru behält während des ganzen Katalysezyklus die Oxidationsstufe +2 (bei Rh ist +1/+3-Redoxprozess beteiligt) Heteroatome innerhalb funktioneller Gruppen dienen als Spacer zum kat. Ru-Zentrum

12 Ketonhydrierung nach Noyori R. Noyori, Angew. Chem. 2002,114, 2113f Asym. Hydrierung funktionalisierter Olefine katalysiert durch (S)-BINAP-Ru-Dicarboxylate:

13 Ketonhydrierung nach Noyori R. Noyori, Angew. Chem. 2002,114, 2114 Asymmetrische Hydrierung funktionalisierter Ketone: halogenhaltige (oligomere) BINAP-Ru II -Komplexe koordinierende N-, O- und Halogenatome in der Nähe der C=O-Funktion steuern Reaktivität und stereochemischen Verlauf enantioselektive (90-100%ee) Hydrierung vieler achiraler Ketone zu chiralen Alkoholen Bedingungen: atm Druck, RT, S/K-Verhältnis von bis zu 10000:1 stereogene Zentren in den Substraten beeinflussen sterischen Verlauf der Reaktion β-Ketoester sind die besten Substrate (>98%ee)

14 Ketonhydrierung nach Noyori R. Noyori, Angew. Chem. 2002,114, 2115 E. N. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto, Comprehensive Asymmetric Catalysis Vol.I, Springer Verlag, 1999, 220 Asymmetrische Hydrierung funktionalisierter Ketone: Carbapeneme L-DOPS

15 Ketonhydrierung nach Noyori J. G. de Vries, C. J. Elsevier; Handbook of Homogeneous Hydrogenation Vol.3, WILEY-VCH Verlag, 2007, 1114 Mechanismus der asym. Hydrierung funktionalisierter Ketone:

16 Ketonhydrierung nach Noyori J. G. de Vries, C. J. Elsevier; Handbook of Homogeneous Hydrogenation Vol.3, WILEY-VCH Verlag, 2007, 1114 Mechanismus der asym. Hydrierung funktionalisierter Ketone:

17 Ketonhydrierung nach Noyori J. G. de Vries, C. J. Elsevier; Handbook of Homogeneous Hydrogenation Vol.3, WILEY-VCH Verlag, 2007, 1114 Mechanismus der asym. Hydrierung funktionalisierter Ketone:

18 Ketonhydrierung nach Noyori R. Noyori, Angew. Chem. 2002,114, 2116 Asymmetrische Hydrierung einfacher Ketone: einfache Ketone besitzen keine Lewis-basischen Zentren für WW mit dem Metallzentrum 1995 neuer Ansatz: [RuCl 2 (phosphan) 2 (diamin)]-Komplexe in Gegenwart von Basen

19 Ketonhydrierung nach Noyori Takasago Fine Chemicals Division, Ruthenium-Diphosphine-Diamine Complexes, Takasago Int. Co., 2010 Asymmetrische Hydrierung einfacher Ketone: [RuCl 2 (xylbinap)(daipen)] besonders effektiv Bsp.: quantitative Hydrierung von Acetophenon und Derivaten bei S/K-Verhältnissen von bis zu sekundäre Alkohole mit 99%ee obwohl C=C-Bindungen normalerweise bei kat. Hydrierung viel reaktiver als C=O-Bindungen, reduziert das Diamin-System bevorzugt C=O-Gruppen olefinische Ketone mit konjugierten und nicht konjugierten DB werden selektiv in olefinische Alkohole überführt Toleranz einer Vielzahl an funktionellen Gruppen, e - -armer und -reicher Ringe

20 Ketonhydrierung nach Noyori R. Noyori, Angew. Chem. 2002,114, 2117 enantioselektive Hydrierung bestimmter Amino- oder Amidoketone nach Mechanismus, bei dem weder Chelatbildung noch WW zwischen Ru und N oder O auftritt Synthese wichtiger Pharmazeutika: (β 1 -Rezeptoragonist)(Antidepressivum)(Serotonin- und Norepinephrin- Wiederaufnahmehemmer)

21 Ketonhydrierung nach Noyori R. Noyori, Angew. Chem. 2002,114, 2117 hohe Reaktionsgeschwindigkeit und Chemoselektivität für C=O-Funktionen sind Resultat eines nichtklassischen, bifunktionellen Metall-Ligand Mechanismus Ru-Hydrid-Intermediate überträgt in [2+2]-Mechanismus eine H - auf das Carbonyl-C-Atom konzertierte Übertragung von H - und H + in 6-gliedrigem ÜZ Alkohol wird direkt gebildet, ohne Beteiligung einer Metall-Alkoxid-Spezies Metallzentrum und Ligand sind kooperativ an Bindungsbildung und –spaltung beteiligt

22 Ketonhydrierung nach Noyori R. Noyori, Angew. Chem. 2002,114, e - -RuH-Spezies reduziert Keton über pericyclischen Mechanismus weder Ketonsubstrat noch Alkoholprodukt ww im Verlauf der Rkt mit dem Metallzentrum Unterscheidung der stereoheterotope Flächen der prochiralen Ketone auf Oberfläche des koordinativ gesätt. RuH-Intermediats, nicht durch Bildung eines Metall-Substrat-π-Komplexes

23 Ketonhydrierung nach Noyori W. S. Knowles, Angew. Chem. 2002, 114, : William S. Knowles, Ryoji Noyori, K. Barry Sharpless Nobelpreis für Chemie

24 Ketonhydrierung nach Noyori Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!

25 Ketonhydrierung nach Noyori R. Noyori, Angew. Chem. 2002,114, W. S. Knowles, Angew. Chem. 2002, 114, J. G. de Vries, C. J. Elsevier; Handbook of Homogeneous Hydrogenation Vol.3, WILEY-VCH Verlag, 2007, E. N. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto, Comprehensive Asymmetric Catalysis Vol.I, Springer Verlag, 1999, Takasago Fine Chemicals Division, Ruthenium-Diphosphine-Diamine Complexes, Takasago Int. Co., 2010


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