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State of the Art-Therapie des PCOS C Tempfer Universitätsfrauenklinik Ruhr Universität Bochum.

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Präsentation zum Thema: "State of the Art-Therapie des PCOS C Tempfer Universitätsfrauenklinik Ruhr Universität Bochum."—  Präsentation transkript:

1 State of the Art-Therapie des PCOS C Tempfer Universitätsfrauenklinik Ruhr Universität Bochum

2 PCOS  I. F. Stein, M. L. Leventhal: Amenorrhea associated with bilateral polycystic ovaries. American Journal of Obstetrics and Gynecology, St. Louis, 1935, 29:

3 PCOS  6-8% Frauen i. reprod. Alter  Häufigste Ursache Infertilität  Syndrom  Ursache unbekannt, multifaktoriell  Langzeitmorbidität  Infertilität, metabol. Syndrom, DM II, CVD, Endometriumkarzinom

4 PCOS - Definition  1990 NIH  chronic anovulation  clinical or biochemical hyperandrogenism  exclusion of other causes  2003 ESHRE, Rotterdam  mind. 2 von 3  oligo- (<8/a) or amenorrhea  clinical/biochemical hyperandrogenism  polycystic ovaries on ultrasound (>12; 2-9mm or >10ml volume)

5 PCOS - Testosteron  Höchste Sensitivität  freies Testosteron  am Morgen; d 4-10  Indirekte Bestimmung  total TES x % free TES  direkte assays ungenau  DHEAS möglich – adrenale Hyperandrogenämie

6 PCOS - Ursache  erhöhte ovarielle Androgenproduktion  Störung auf mehreren Ebenen

7 PCOS - Ursache  erhöhte ovarielle Androgenproduktion  Störung auf mehreren Ebenen  Pulsfrequenz GnRH: LH/FSH Transkription  GnRH-Frequenz LH+/FSH-

8 PCOS - Ursache  erhöhte ovarielle Androgenproduktion  Störung auf mehreren Ebenen  Pulsfrequenz: LH + GnRH Transkription  GnRH-Frequenz LH+/FSH-  Thekazellen: LH: AND-17HSD-TES efficiency

9 PCOS - Ursache  erhöhte ovarielle Androgenproduktion  Störung auf mehreren Ebenen  Pulsfrequenz: GnRH=Transkription  GnRH-Frequenz LH+/FSH-  Thekazellen: LH: AND-17HSD-TES efficiency  Insulin: LH-Agonist; -SHBG-Produktion Leber; 50-70% Ins.-res.

10 PCOS - Therapie Empfehlung 1 st line; kein KiWu:  OC (Endocrine Society 2008)  Zyklus  Antiandrogen  Endometriumprotektion  Ev. nach 3-6 Monaten: + Spironolacton mg bis 2xtgl.

11 PCOS - Therapie Chirurgie:  Oligo-/Anovulation - Infertilität  wedge resection (Stein & Leventhal 1935)  1/3 Resektion per Lap/LPSKP  verlassen – Adhäsionen, POF

12 Stichelung Mechanismus  Thekazellen zerstört  Reduktion der Androgenproduktion  tTES: -40%; fTES -50% (Rossmanith 1991)  Volumen steigt – sinkt (Sakata 1990)  LH steigt – sinkt (Liguori 1996)  Pulsamplitude sinkt, Pulsfrequenz bleibt gleich  FSH steigt – normalisiert LH/FSH Ratio

13 Stichelung systematischer review - OD (Pirwany & Tulandi 2003)  ovulation (10-20 Krater 2-4mm tief): 70-90%  Dauer; n=165; n=51 >10a follow-up: 74% nach 10a; (Gjönaess 1998)  Schwangerschaftsrate  n=111, 54%, 62% (12/18 mos) (Li 1998)  n=112, 54%, 68% (12/18 mos) (Felemban 2000)  Aborte  Hypothese: hohes LH  30-50% mehr Aborte bei PCOS (Kovacs 1991)  Reduktion um 21% (Abdel 1990), Reduktion um 37% (Amer 2002)

14 Cochrane - Stichelung  Effektivität, Sicherheit, CC-res. PCOS  6 RCTs (Farquhar 2001)  drilling vs. gonadotropins (3-6 cycles)  outcome: ovulation, pregnancy  secondary outcomes : miscarriage, OHSS, multiple births  6-12 mos follow-up  Resultate  kein Unterschied Schwangerschaftsrate  pooled OR 1.27 (95% CI )  weniger OHSS, weniger Mehrlinge (OR 0.16)  Abortraten gleich

15 RCTs: Metformin Meta-Analyse - Cochrane (Lord 2003)  Met, Piogl., Rosigl., D-chiro-In.  15 RCTs; 13 Met.; n=543  Ovulation:  OR 3.88 (CI ) vs. placebo  OR 4.41 (CI ) CC vs. CC+Met  Pregnancy: OR 4.40 (CI ) CC+Met  Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe

16 Metformin systematischer review - MET (Pirwany & Tulandi 2003)  SS-Rate  n=111; 55% + CC (6 mos) (Vandermolen 2001)  Aborte  n=65; prosp., non-rand.; Reduktion um 33% (Jakubowicz 2002)  Teratogenität  n=22; no birth defects (Flueck 2001)  n=154; no adverse outcome (Glueck 2002)

17 Metformin MET und Schwangerschaft (Thatcher 4/2006)  single center,  n=188; 237 Schwangerschaften, 184 Kinder  informed consent for ‘off label use’  MET bis SSW 12  Aborte n=62 (26%); 67% - histor. Vergleich +/- MET  congenital anomalies: 4/184 (2.2%)  LI-KI-GAU-Spalte, 21-Hydroxylase-Mangel  Pottersyndrom, multiple Fehlbldg.-Syndrom  category B drug  no adverse effects reported

18 Metformin MET vs. Plazebo in Schwangerschaft (Vanky 2010)  Multicenter-Studie  n=257; PCOS; RCT; Norwegen; 11 Zentren  1st Trimester-Geburt  Ergebnisse  PE 7 vs. 3% (p=n.s.); PTD 4 vs. 8% (p=n.s.)  GDM 18 vs. 17% (p=n.s.); AB (p=n.s.)

19 Metformin: lean/obese Effect in lean and obese women  MET sign. more effective in lean women  Maciel 2004; n=29  lean: tTES -38%, fTES -58%, AND -30%  obese: fTES -35%  Kumari 2005; n=34  ovulation: 15/17 (88%) vs. 5/17 (29%)  pregnancy: 11/17 (65%) vs. 3/17 (18%)

20 Metformin-Kombination Effektive Kombinationen in RCTs  Met + flutamide 2x250mg/d (Gambineri 2004)  Met + dexamethasone 0.25mg 1x1/d (Vanky 2004)  Met + pioglitazone 45mg 1x1/d (Glueck 2003)

21 Metformin-Kombination Diät+Met +/- Dexamethason (Vanky 2004)  RCT; n=38; 6 mos;  DEX 0.25mg/d  kein Effekt: BMI, Gluc, Ins  DEX: TES -27%; AND -21%; DHEAS -46%, fTES -50%

22 Metformin-Alternativen Met vs. Rosiglitazon (Yilmaz 2005)  RCT; n=96; 6 mos;  n=48: MET 850mg/d; n=48: Rosiglitazon 4mg/d  kein Unterschied: fTES, AND  Rosi besser: LH/FSH-Ratio, DHEAS, Hirsutismus (FG-Score)  MET besser: BMI  Zyklus: 87% Rosi vs. 79% MET (p=0.4)

23 Rosiglitazon Meta-Analyse - NEJM (Nissen 2007)  2010 FDA Warnings, Limit Access  42 Studien; Rosiglitazon

24 Rosiglitazon  erhöhtes Risiko: Myokardinfarkt (RR 1.4); kardiovask.-Mortalität (RR 1.6)  nicht empfehlenswert

25 Langzeiteffekte MET PCOS – erhöhtes Risiko DM II, early-onset cardiovascular disease (Pierpont 1998)  MET verbessert Risikofaktoren CVD  keine klinischen Endpunktstudien  Lipidprofil: Chol. LDL, Trigl. (Kolodziejczyk 2000)  MET reduziert DM II  RCT; n=3 234; 2x850mg/d; vs. Plazebo  Nichtdiabetikerinnen mit patholog. oGTT; 2.8a  Reduktion um 17% (Glueck 2002)

26 VariableClomipheneMetforminCOMB.C+MC vs. MC vs. COMB.Met vs. COMB n=209n=208n=209p-Valuep-Valuep-Value Ovulation49%29%60%< <0.001 Conception30%12%38%< <0.001 Pregnancy24%9%31%< <0.001 Live birth23%7%27%< <0.001 Multiple Legro et al., N Engl J Med 2007

27 Drilling vs. Metformin Vergleich OD - MET (Pirwany & Tulandi 2003)  keine randomisierte Studie  ovulation rates, pregnancy rates gleich  beide: weniger OHSS, multiples; MET: no surgery

28 Operative Therapie

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30 Zusammenfassung  LOD Clomiphen-res. PCOS hohe Ovulationsrate (70-90%), Schwangerschaftsrate (50% - 12mos) reduziert ev. Abortrate (-20% bis -30%)  gegenüber CC, Gonadotropinen: weniger OHSS, weniger Mehrlinge

31 Zusammenfassung  Metformin effektiv, nicht 1st line, keine OP, ev. pos. LZ-Effekte, Kombinationen, nicht in Grav.

32 PCOS - Diät  n=18 (Bates 1982)  Mean weight 77kg to 57kg  Mean TES 0.75 to 0.39 ng/mL  n=20 (Guzick 1994)  1500 kcal/d; mean weight loss 9.7 kg  LH, Nü Insulin, TES; >10 Eumenorrhoe  n=26 (Kiddy 1992)  13/26 lost >5%; 4/13 Eumenorrhoe

33 PCOS - topisch  Eflornithin 11.5%-Crème (Vaniqa®)  RCT; n=54; Laserepilation Gesicht +/- Vaniqa 34 Wochen (Smith 2006)  Wo 6-22; sign. weniger Behaarung  RCT; n=31; Laserepilation Gesicht +/- Vaniqa 24 Wochen (Hamzavi 2007)  komplette/fast komplette Entfernung  29/31 (94%) vs. 21/31 (68%)

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35  Life style, weight reduction and exercise in overweight women, smoking and alcohol consumption  Clomiphene citrate (CC) first-line treatment for ovulation induction  Second-line intervention, should CC fail to result in pregnancy, is either exogenous gonadotrophins or LOD ESHRE 2007

36  Third-line treatment is IVF  MET restricted to women with glucose intolerance. Routine use for ovulation induction not recommended.  Even singleton pregnancies in PCOS are associated with increased health risk for both the mother and the fetus. ESHRE 2007

37 o MET only insulin-sensitizing drug recommended in PCOS patients with glucose intolerance. o MET alone less effective than CC in inducing ovulation in women with PCOS. Consensus on infertility teratment related to PCOS, Fertil Steril 2008 Dunaif et al., Nat Clin Pract Endocrinol Metab Consensus 2008

38 o The LBR with CC monotherapy is superior to that with MET monotherapy; there is no evidence that combination therapy is superior to CC alone o No evidence to support the use of MET during pregnancy to prevent spontaneous abortions or GDM. Consensus on infertility teratment related to PCOS, Fertil Steril 2008 Dunaif et al., Nat Clin Pract Endocrinol Metab Consensus 2008


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