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Plötzlicher Herztod – Definition (I) Problematik der Definition des Plötzlichen Herztodes: Zeitliche Eingrenzung Nachweis der kardialen Ursache weitgehender.

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1 Plötzlicher Herztod – Definition (I) Problematik der Definition des Plötzlichen Herztodes: Zeitliche Eingrenzung Nachweis der kardialen Ursache weitgehender Konsens: Zeit von Symptombeginn bis Tod < 1 h unerwartet hinsichtlich des Zeitpunktes des Todes nicht traumatisch hohe Wahrscheinlichkeit einer kardialen Ursache aufgrund Vorerkrankungen oder der klinischen Präsentation

2 Plötzlicher Herztod – Definition (II) Natürlicher Tod durch kardiale Ursache mit vorausgehendem plötzlichem Bewusstseinsverlust innerhalb einer Stunde nach Symptombeginn; bei bereits zuvor bestehenden Erkrankungen des Herzens sind Art und Zeitpunkt des Todes unerwartet Priori et al., Eur Heart J 2001

3 Plötzlicher Herztod – Epidemiologie The single most important cause of death in the adult population of the industrialized world is sudden cardiac death due to coronary disease. Priori et al., Eur Heart J 2001 Task Force on Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology 2001 Ursachen: Bradyarrhythmie % Andere Ursachen % Kammerflimmern (VF) %

4 Plötzlicher Herztod – Inzidenz in MONICA Augsburg Löwel, Intensivmed /87 MI Rate 1993/95 MI Rate 1985/87 PHT Rate 1993/95 PHT Rate je männliche Einwohner je weibliche Einwohner Jahre: OR 0,80 (95% KI 0,69-0,91) Jahre: OR 0,87 (95% KI 0,79-0,97) Jahre: OR 1,38 (95% KI 0,99-1,94) Jahre: OR 0,79 (95% KI 0,74-0,85) Jahre

5 Myokardinfarkt – Prähospitaler Herzstillstand in MONICA Löwel, Herzschr Elektrophys 1999 Herzstillstand vor Hospitalisierung wiederbelebt Lebendaufnahme 28-Tage-Überlebend GesamtSymptome in Anwesenheit eines Arztes Tot aufgefunden Symptome in Anwesenheit eines med. Laien

6 Bevölkerungsgruppe Allgemeinbevölkerung Personen mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko Patienten nach Koronarereignis Patienten mit EF <35% Herzinsuffizienz Patienten nach AMI, niedriger EF, ventrikuläre Tachykardie Patienten nach Herzstillstand außerhalb eines Krankenhauses ,000300, ,000 Inzidenz des Plötzlichen Herztodes (%) Anzahl Fälle Plötzlicher Herztod in den USA/Jahr Huikuri et al., NEJM 2001 Plötzlicher Herztod – Inzidenz nach Risikogruppen

7 Plötzlicher Herztod – Demographische Risikofaktoren Jouven X et al., Circulation , DiabetesMI der ElternPH der Eltern Adjustiertes relatives Risiko MI = Myokardinfarkt; PHT = Plötzlicher Herztod MIPHTMIPHTMIPHT

8 Plötzlicher Herztod – Risikofaktoren Unabhängige Prädiktorwerte für die 2-Jahres-Mortalität bei Post-MI- Patienten, die die ersten 45 Tage überlebt haben Gesamtmortalität Priori et al., Eur Heart J 2001 Risikofaktoren Alter (+10 J)<0,001 0,005 Männer 0,06 0,01 Raucher (auch ehemalige) vorausgegangener Myokardinfarkt Bluthochdruck 0,006 0,001 AP<0,001 0,007 Diabetes 0,004 0,2 Syst. Blutdruck (+10%) 0,002<0,001 Herzfrequenz (+10%)<0,001 0,009 NYHA<0,001 0,01 I II III IV Q-Zacke<0,001 0,01 Vorhofflimmern 0,5 0,99 Rel. Risiko (95% KI)p-WertRel. Risiko (95% KI)p-Wert Arrhythmische Mortalität 3210,60,243210,60,24 0,1 0,9 <0,001 0,001

9 Substanzklasse BetablockerKlasse IA ACE-HemmerKlasse IB LipidsenkerKlasse IA Omega-3-Fettsäuren (EPA + DHA)Klasse IIaB AmiodaronKlasse IIaA NitrateKlasse IIIA MagnesiumKlasse IIIA Kaliumkanal-Blocker d-SotalolKlasse IIIB DofetilidKlasse IIIA Kalziumkanal-BlockerKlasse IIIB Natriumkanal-BlockerKlasse IIIB Empfehlung Level of evidence Plötzlicher Herztod – Medikamentöse Prävention Prävention des Plötzlichen Herztodes während und nach Myokardinfarkt Priori et al., Eur Heart J 2001

10 Therapie ACE-Hemmer nach Infarkt Aldosteron-Rezeptorblocker Betablocker nach Infarkt Statine Omega-3-Fettsäuren Nitrate frühe Therapie Magnesium frühe Therapie Thrombolytika während Infarkt ASS nach Infarkt Patienten Gesamtmortalität Plötzlicher Herztod – Sekundärprävention Einfluss verschiedener Therapeutika auf Gesamtmortalität und Plötzlichen Herztod bei Post-MI-Patienten PHT 1,11,00,80,60,40,2 relatives Risikohöhergeringer

11 Plötzlicher Herztod – Pathophysiologie Pathophysiologie und Epidemiologie des Plötzlichen Herztodes Huikuri et al., NEJM 2001 Seltene Ursachen Kardiomyopathie Risikofaktoren für Koronar- sklerose (Alter, männl. Geschlecht, Rauchen, Hyperlipidämie, Bluthochdruck, Diabetes) Koronarsklerose Erbanlage, Hypertonie Erbanlage, Infektion, Sonstige < 5%~ 10-15%~ 80% Sinusrhythmusventrikuläre TachykardieKammerflimmern Typische elektrophysiologische Sequenz: Asystole Plötzlicher Herztod Auslöser des Herzstillstandes: transiente Ischämie, hämodynamische Schwankungen, neurokardiovaskuläre Auslöser, Umwelteinflüsse Defekte Ionenkanäle, KHK, etc. Hypertrophische Kardiomyopathie Kongestive Kardiomyopathie HerzschwielePlaque-Destabilisierung: Ruptur, Fissur, Blutung, Thrombose

12 Plötzlicher Herztod – Inzidenz in den USA 1989 – 1998 Inzidenz des Plötzlichen Herztodes in den USA Zheng et al., Circulation 2001 Plötzlicher Herztod: Todesfälle außerhalb von Krankenhäusern, in der Notaufnahme oder death on arrival mit zugrunde liegender Herzerkrankung (ICD-9 Nr , 402 und ) kardial bedingte Todesfälle in 1998, davon (63 %) Plötzlicher Herztod Zunahme des Plötzlichen Herztodes von um 12,4 %; bei Frauen zwischen Jahren um 21,0 %

13 Plötzlicher Herztod – Inzidenz Inzidenz des Plötzlichen Herztodes in verschiedenen populations- basierten Studien 1 de Vreede-Swagemakers et al., J Am Coll Cardiol 1997; 2 WHO 1985; 3 Demirovic et al. Eur Heart J 1985; 4 Salonen, Ann New York Acad Sci 1982 Maastricht 1997: 97 pro Einwohner pro Jahr bei Jährigen 1 WHO 1985: 156 pro Einwohner pro Jahr in Industrieländern 2 Jugoslawien 1985: 75 % aller Todesfälle mit kardialer Ursache 3 Nordkarelien 1982: 57 % bzw. 45 % (Männer bzw. Frauen) aller kardialen Todesfälle (Dauer Symptome – Tod 1h) 4

14 Anteil PHT an Todesfällen mit kardialer Ursache (%) Alter 74,4 72,7 65,6 58,0 68,8 Plötzlicher Herztod – Zeitliche Trends Altersverteilung des Plötzlichen Herztodes in den USA Zheng et al., Circulation 2001

15 Kardiale Erkrankung (ICD-9 Code) Akute ischämische 32,925,726,9 Herzkrankheiten ( ) Chronische ischämische 26,037,235,3 Herzkrankheiten ( ) Unklare Herzkrankheiten (429,2)14,311,712,1 Myokardiopathie und 11,6 8,8 9,3 Herzrhythmusstörungen ( ) Hypertensive Herzkrankheit 7,7 4,6 5,1 (402; 404) Herzinsuffizienz (428) 2,0 7,7 6,7 Karditis und Herzklappen-Erkran- 1,3 2,3 2,2 kungen ( ; 429,0; 429,1) Pulmonale Herzkrankheit ( ) 1,9 0,8 1,0 Sonstige ( ; 429,3-429,9) 2,3 1,2 1, Jahre (n=78.356) % 65 Jahre (n= ) % Gesamt (n= ) % Plötzlicher Herztod – Zugrundeliegende Erkrankungen Klassifizierung der Todesursachen bei Plötzlichem Herztod anhand des Totenscheins Zheng et al., Circulation 2001

16 Anteil ausgewählter Todesursachen in Deutschland 1999 Statistisches Bundesamt 1999 Sonstige Todesursachen Nichtnatürliche Sterbefälle (ICD V00-Y98) Krankheiten der Verdauungsorgane (ICD K00-K93) Krankheiten der Atmungsorgane (ICD J00-J99) Krankheiten des Kreislaufsystems (ICD I00-I99) Bösartige Neubildungen (ICD C00-C97) MännerFrauen Zahl der Sterbefälle unter und älter unter und älter Alter (Jahre)

17 Myokardinfarkt – Inzidenz MONICA / KORA-Register, Augsburg 2001 je Einwohner im Alter von Jahre % Erstinfarkt ( ) Reinfarkt ( ) % -33% -25% Männer Erstinfarkt ( ) Reinfarkt (37 24) Frauen

18 Myokardinfarkt – Mortalität in Deutschland Entwicklung der Mortalität bei akutem Myokardinfarkt (ICD 410) nach Altersgruppen in Deutschland Bruckenberger 2001 % p<0,001 für Trend Jahr 0 bis bis bis bis 80 über 80 Alle

19 Myokardinfarkt – Mortalitätssenkung in klinischen Registern Gitt et al., Circulation 2001 % p<0,001 für Trend (+ACOS)

20 Myokardinfarkt – Mortalität Löwel et al. DMW 2002 Männer 34% 7,2% 42,8% 29,9% Vor Erreichen des Kranken- hauses 1. Tag 39% 10,7% 30,9% 43,2% Vor Erreichen des Kranken- hauses 1. Tag Überleben Tag 2-28 Frauen

21 Myokardinfarkt – Tatsächliche Mortalität Wong C K et al., Eur Heart J 2002 Studien- populationen Registerpopulationen Frühe intrahospitale Sterbefälle Kardiale Sterbefälle außerhalb der Klinik

22 Myokardinfarkt – Mortalität MONICA Augsburg Kuch B et al., Europ Heart J 2002 Eindeutig diagnostizierter AMI Tage-Mortalität15,8 %12,9 %10,8 % Unklare Todesursache mit hoher Wahrscheinlichkeit eines AMI Tage-Mortalität28,5 %29,1 %25,6 %

23 Myokardinfarkt - Langzeitmortalität McGovern P G et al., Circulation Mortalität (%) 3,0 0,5 0 Jahre seit MI 1,0 0,25 0,01 2, ,0 0,5 0 1,0 0,25 0,012,0 Männer Frauen Jahre seit MI

24 Myokardinfarkt - Langzeitmortalität bei Reinfarkt McGovern P G et al., Circulation Jahres-Mortalität (%) Erstinfarkt MännerFrauen ReinfarktErstinfarktReinfarkt

25 Myokardinfarkt – Vergleich Minnesota / Augsburg Shahar E et al., Coron Artery Dis 1996 Überlebende (%) Monate nach MI Minnesota Twin Cities MONICA Augsburg

26 Langzeitmortalität post-MI - Diabetiker Haffner S M et al., NEJM Anteil Überlebende (%) Jahre Nicht-Diabetiker Nicht-Diabetiker post-MI Diabetiker Diabetiker post-MI

27 Anteil (%), adjustiert Vaskulärer Tod ASSKontrolle Gesamtmortalität Patienten post-MI (mittlere Behandlungsdauer 2 Jahre) Benefit pro Patienten (SA): p-Wert: 14 (4) 0, (5) 0,02 Sekundärprävention nach AMI – ASS Antithrombotic trialists collaboration, BMJ 2002

28 Gheorghiade & Goldstein, Circulation 2002 Capricorn Gesamt-11,915,3230,0317,2 9,826<0,00510,617,5390,0005 mortalität Plötzl ,0983,3 4,628<0,05 7,713,9450,0001 Herztod Nicht-tödl ,0144,4 5,316 ns14,420280,0006 Reinfarkt Gesamt ,00210*13*23<0,01 nu nunu nu mortalität und Re- infarkt Carve- dilol, % Pla- zebo, % Reduk- tion, % p Propra- nolol, % Pla- zebo, % Reduk- tion, % p Timo- lol, % Pla- zebo, % Reduk- tion, % p BHATNorwegian nu: nicht untersucht; ns: nicht signifikant; *KHK-Mortalität und Reinfarkt Sekundärprävention nach AMI – Betablocker Reduktion der Gesamtmortalität und des Plötzlichen Herztodes durch Betablocker post-MI

29 Relative Reduktion der Gesamtmortalität (%) Studie SAVETRACEAIREAIREX HI EF 40% Wall Motion Index 1,2 15 Mo36 Mo p=0,019 p=0,001 p=0,002 Sekundärprävention nach AMI – ACE-Hemmer Relative Reduktion der Gesamtmortalität in Langzeit-Studien (> 12 Monate) mit ACE-Hemmern post-MI Latini et al., Circulation 1995; Zhu & Lee, Asian Cardiovasc Thorac Ann 2000

30 ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group, Circulation 1998 Todesfallwahrscheinlichkeit 0 0,04 0,06 0,08 0,10 0, p=0,004 Kontrolle:3.740/ (7,59%) ACE-H:3.501/ (7,11%) Benefit pro 1.000: 4,8 (SA 1,7) Tage Sekundärprävention nach AMI – ACE-Hemmer Relative Reduktion der Gesamtmortalität in Kurzzeit-Studien ( 1 Monat) mit ACE-Hemmern post-MI

31 4S Study Group, Lancet 1994; CARE Trial Investigators, NEJM 1996; LIPID Study Group, NEJM 1998 Sekundärprävention nach AMI – Statine Reduktion der Gesamtmortalität durch Statine bei Patienten mit Hyperlipidämie post-MI bzw. mit Angina pectoris Reduktion der Gesamtmortalität (%) 4 S 9 CARELIPID p=0,37 30 p=0, p=0,0001

32 van de Werf F, Europ Heart J 2003 Sekundärprävention nach STEMI – Empfehlungen der ESC Empfehlungen der Klasse 1Level of Evidence Aspirin ( mg/Tag)A Betablocker (wenn keine KI)A ACE-HemmerA Statine (wenn trotz Ernährungsoptimierung Gesamtchol. > 190 mg/dl und/oder LDL-Chol. > 115 mg/dl) Omega-3-Fettsäuren (1 g/Tag)B Mediterrane KostB Blutzuckereinstellung bei DiabetikernB Blutdruckeinstellung bei HypertonikernB RauchstopC A

33 Myokardinfarkt – Therapieelemente Zunahme der durchschnittlichen Zahl der Therapiebausteine Gitt et al., Circulation 2001 Elemente der Therapie p<0,01 für Trend n= n= n= n=2.891 Reperfusion, ASS, BB, ACE-H

34 Myokardinfarkt – Entlassmedikation Männer MONICA / KORA-Register, Augsburg 2001 Aspirin Betablocker ACE-Hemmer Lipidsenker Nitrate Ca-Antagonisten Diuretika Bypass Angioplastie Angiographie Thrombolyse Bei Entlassung Im Krankenhaus 1985/ /97 Zeitliche Trends der Entlassungsmedikation

35 Myokardinfarkt – Entlassmedikation Frauen MONICA / KORA-Register, Augsburg 2001 Aspirin Betablocker ACE-Hemmer Lipidsenker Nitrate Ca-Antagonisten Diuretika Bypass Angioplastie Angiographie Thrombolyse Bei Entlassung Im Krankenhaus 1985/ /97 Zeitliche Trends der Entlassungsmedikation

36 Funktion des Herzens Hohlmuskel, der durch rhythmisches Zusammenziehen Blut durch die Adern zu den Organen pumpt Das Herz versorgt alle Organe mit Sauerstoff und Nährstoffen

37 Die Blutversorgung des Herzens Herzvorderwand Herzhinterwand Über die Oberfläche des Herzens verlaufen die Herzkranzgefäße, die es mit Blut versorgen

38 Plaquebildung Arterie Cholesterin-Partikel im Blut Cholesterin-Ablagerungen in der Gefäßwand Plaquebildung Plaque (Arteriosklerose) = Verengung + Entzündung

39 Plaqueruptur – der Ernstfall im Gefäß Thrombusbildung Fortgeschwemmter Thrombus Verstopfte Gefäßverengung Rupturierte Plaque Kein Blutfluss

40 Herzinfarkt (Myokardinfarkt) Thrombus in Koronararterie Versorgungsbereich der Arterie Querschnitt durch den Herzmuskel Herzinnenwand 0 h2 h24 h Versorgungsbereich Verschlossenes Koronargefäß Abgestorbenes Gewebe Zeit

41 Diagnose des Gefäßverschlusses

42 Herzinfarkt – Medizinischer Nachweis EKG bei MI Körperliche Symptome: Verdachtsdiagnose Elektrokardiogramm (EKG): Diagnose / Infarktort und -größe Bluttest (Herzenzyme & -proteine): Diagnose / Infarktart und -stadium Herzkatheter (Koronarangiographie): Diagnose und Therapie von Gefäßver- schlüssen

43 KHK - Ausprägungen stabileinstabileakuter Angina pectorisAngina pectorisMyokardinfarkt Druck/Schmerzen unter Belastungin Ruhe in Ruhe im Brustbereich Intensitätgleichmäßigan- und gleichmäßig abschwellendstark Gefäßstatusstabile Verengung raschVerschluss Verengungvoranschreitend Blutgerinnsel neinteilweiseja (Thrombus) Biomarkernicht erhöhtnicht erhöhterhöht (Troponin, CK-MB) EKGnormalcharakteristischcharakteristisch verändert oderverändert oder normal(scheinbar) normal Abklärung durch spätestens amsofortsofort Arztfolgenden Tag(jede Minute zählt) Akutes Koronarsyndrom

44 Koronare Herzkrankheit (KHK) Erstmanifestation: Angina pectoris55 % Herzinfarkt25 % (~ 33 % tödlich) Plötzlicher Herztod20 % (100 % tödlich)

45 KHK – Risikobestimmung KHK-Risiko für Nicht-Diabetiker mmol/l45678 mg/dl Alter mmol/l45678 mg/dl Männer systolischer Blutdruck (mmHg) mmol/l45678 mg/dl mmol/l45678 mg/dl Frauen NichtraucherRaucherNichtraucherRaucher Wood et al., Eur Heart J 1998 Sehr hoch (über 40%) 10-Jahres-Risiko Hoch (20-40%) Erhöht (10-20%) Gering (5-10%) Niedrig (unter 5%) Gesamtcholesterin systolischer Blutdruck (mmHg)

46 KHK – Risikobestimmung KHK-Risiko für Diabetiker mmol/l45678 mg/dl mmol/l45678 mg/dl Männer mmol/l45678 mg/dl mmol/l45678 mg/dl Frauen NichtraucherRaucherNichtraucherRaucher Wood et al., Eur Heart J 1998 Sehr hoch (über 40%) 10-Jahres-Risiko Hoch (20-40%) Erhöht (10-20%) Gering (5-10%) Niedrig (unter 5%) Alter systolischer Blutdruck (mmHg) Gesamtcholesterin systolischer Blutdruck (mmHg)

47 European Society of Cardiology 1998 Herzinfarkt – Wer ist besonders gefährdet? Beeinflussbare Risikofaktoren: Zigarettenrauchen> 1/Tag Bluthochdruck> 140/90 mmHg erhöhtes Gesamtcholesterin> 190 mg/dl erhöhter Nüchternblutzucker> 110 mg/dl (Diabetes mellitus) erhöhter Body-Mass-Index> 25 übermäßiger Alkoholkonsum> 30 g/Tag (ca. 1l Bier!) Nicht beeinflussbare Risikofaktoren: Verwandten 1. Grades, die früh ( <55 J; <65 J) eine KHK entwickelt haben überstandener Herzinfarkt Alter männliches Geschlecht

48 Herzinfarkt – Altersabhängigkeit Männer Frauen MONICA/KORA-Register Augsburg Herzinfarktrate je Einwohner Alter

49 Herzinfarkt – Symptome Leitsymptom: Länger als 20 Minuten andauernder starker Druck und Schmerz in der Brust Brust Linker Arm Rechter Arm Kiefer/Hals-Winkel Oberbauch Schulterblatt links Kalter Schweiß Atemnot Übelkeit Erbrechen Todesangst Männer (n=700) Frauen (n=213) Schmerzausstrahlungen MONICA/KORA-Register Augsburg

50 Kentsch et al., Z Kardiol 2002 Herzinfarkt – Zeitverlust 93,3 % aller überlebenden Herzinfarkt- patienten wussten bereits vor dem Ereignis, dass ein Herzinfarkt lebensgefährlich ist. 43,9 % davon zögerten über 1 Stunde, einen Arzt zu rufen.

51 Kentsch et al., Z Kardiol 2002 Herzinfarkt – Zeitverlust Verlängerung der PHZ Wollte erst einmal abwarten8 x Habe Beschwerden nicht ernst6 x genommen Wollte niemand belästigen6 x Wollte nicht, dass andere Symptome5 x bemerken Einnahme von Schmerzmedikamenten3 x Angst vor Krankenhauseinweisung2 - 3 x Wollte Symptome nicht wahrhaben2 - 3 x Welches Verhalten erhöht die Prähospitalzeit?

52 Deutsche Gesellschaft für Kardiologie 2000 Herzinfarkt – Rasche Reaktion rettet Leben Zeitverzögerung in Stunden Gerettete / behandelte Patienten

53 Herzinfarkt – was können Sie selbst tun? Keine Zeit verlieren Hausarzt, ist dieser nicht sofort erreichbar den Notarzt rufen Verdacht auf Herzinfarkt äußern ASS 1 Tablette Nitro-Spray 2 Hub

54 Herzinfarktträger in 1997/98 (12-Monats-Periode): ~ nichtletale Herzinfarkte ~ Herzinfarktträger bei 30 - <80-jährigen (1/3 Frauen, 2/3 Männer) Wiesner et al., Gesundheitswesen 1999

55 Maßnahmen nach dem Herzinfarkt Immer: Lebensstiländerung Medikamentöse Behandlung Regelmäßige Untersuchung durch einen Arzt Möglicherweise: Herzkatheter: Ballondilatation/Stentimplantation Bypass-Operation

56 Nach dem Herzinfarkt - Lebensstiländerungen Mediterrane Diät: Viel Obst, Gemüse, Getreideprodukte, Seefisch Wenig Fett, Fleisch, Salz Bewegung: Wenigstens 3 x pro Woche 1/2 Stunde Alkohol: Maximal 0,5 l Bier oder 0,25 l Wein pro Tag Jeder Rauchen: Jeder Zigarettenkonsum schadet !

57 Nach dem Herzinfarkt - Medikamente Acetylsalicylsäure : Hemmung der Blutgerinnung ACE-Hemmer: Steigerung der Herzleistung Betablocker: Verbesserung der Herzaktivität Omega-3-Fettsäuren (hochkonzentriert): Stabilisierung des Herzrhythmus und von Gefäß-Plaques Statine: Reduktion der Blutfettwerte Antihypertensiva: Reduktion des Blutdrucks

58 Plötzlicher Herztod Sinusrhythmusventrikuläre TachykardieKammerflimmern Typische elektrophysiologische Sequenz: Asystole Plötzlicher Herztod Arteriosklerose (80%), Kardiomyopathie u.a. (20%) vorübergehende Minderversorgung des Herzens, Blutdruckkrisen, Umwelteinflüsse

59 Plötzlicher Herztod – Auftreten nach Risikogruppen Bevölkerungsgruppe Allgemeinbevölkerung Personen mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko Patienten nach Koronarereignis Patienten mit EF <35% Herzinsuffizienz Patienten nach AMI, niedriger EF, ventrikuläre Tachykardie Patienten nach Herzstillstand außerhalb eines Krankenhauses Inzidenz des Plötzlichen Herztodes (%) Huikuri et al., NEJM 2001

60 Müller-Nordhorn et al., Herzschr Elektrophys 2001 Plötzlicher Herztod – Auftreten Schlaf Erwachen Stunden nach Erwachen Häufigkeit Plötzlicher Herztod (%)

61 GISSI-P – Ein- und Ausschlusskritierien Einschlusskriterien: Myokardinfarkt innerhalb der letzten 3 Monate mit 2 der folgenden Symptome: Schmerzen im Brustkorb charakteristischer Stärke und Dauer ST-Hebung oder -Senkung von 1 mm an Extremitäten- und/oder 2 mm an Brustwandableitungen Mindestens Verdopplung der diagnostischen Enzyme Ausschlusskriterien: Allergie gegen Studienmedikation Angeborene Blutgerinnungsstörungen Negative Kurzfristprognose, z.B. Krebserkrankung GISSI-P Investigators, Lancet 1999 Keine Altersgrenzen definiert!

62 GISSI-P – Studiendesign 172 Zentren in ganz Italien PROBE-Design (prospectiv, randomized, open, blinded end point) 4 Studienarme: EPA/DHA, Vitamin E, Kombination, Kontrolle Patientendaten zu Studienbeginn, nach 6, 12, 18, 30, 42 Monaten Zusätzlich leitliniengerechte sekundärpräventive Therapie in allen Studienarmen Beratung zu gesunder Lebensführung GISSI-P Investigators, Lancet 1999

63 GISSI-P – Studiendesign GISSI-P Investigators, Lancet Patienten randomisiert 2836 EPA/DHA2830 Vitamin E Kontrolle 3 im Follow-Up verloren 768 Abbruch der EPA/DHA- Einnahme 4 im Follow-Up verloren 687 Abbruch der Vitamin E- Einnahme 4 im Follow-Up verloren 848 Abbruch der EPA/DHA- Einnahme 808 Abbruch der Vitamin E- Einnahme 2 im Follow-Up verloren 15 Einnahme von EPA/DHA 2 Einnahme von Vitamin E 2836 in Datenanalyse 2830 in Datenanalyse 2828 in Datenanalyse Kombinations- therapie

64 GISSI-P – Studienmedikation GISSI-P Investigators, Lancet 1999 In GISSI-P eingesetzte Omega-3-Fettsäuren: Eine Gelatinekapsel täglich mg EPA/DHA als Ethylester Verhältnis EPA/DHA 1,2:1

65 GISSI-P – Patientenprofil Marchioli, Eur Heart J 2001 Alter (MW ± SD)59,3 ± 10,6 Jahre (16,4 % 71 Jahre) EF (MW ± SD)52,6 ± 10,6 % (13,7 % 40 %) AP (CCS) III / IV1,9 % Positives Belastungs-EKG28,9 %

66 GISSI-P / EUROASPIRE II – Patientenprofile Marchioli, Eur Heart J 2001, Heidrich et al. DMW 2002 GISSI-PEuroASPIRE II / Deutschland Arterielle Hypertonie 35,6 % 61,2 % BMI 26,5 28,4 Diabetes mellitus 14,9 % 13,8 % Rauchen 42,8 % 16,7 % Gesamtcholesterin210,8 mg/dl213,7 mg/dl HDL-Cholesterin 41,5 mg/dl 48,7 mg/dl Triglyceride162,0 mg/dl153,5 mg/dl

67 GISSI-P – Ernährungsgewohnheiten Marchioli, Eur Heart J 2001 StudienbeginnStudienende Fisch ( 1x pro Woche)73,2 %87,6 % Obst ( 1x pro Tag)80,3 %88,0 % Frisches Gemüse ( 1x pro Tag) Olivenöl (regelmäßig)73,6 %82,5 % 39,7 %54,6 %

68 GISSI-P – Sekundärpräventive Therapie Marchioli, Eur Heart J 2001 ACE-HemmerBetablockerCholesterin- senker Thrombozyten- aggregations- hemmer Studienbeginn Studienende nach 42 Monaten %

69 GISSI-P – Endpunkte Primäre Endpunkte: 1.Gesamtmortalität, nicht-tödliche Myokardinfarkte und Schlaganfälle 2.Kardiovaskuläre Mortalität, nicht-tödliche Myokard- infarkte und Schlaganfälle Sekundäre Endpunkte: 1.Jedes Element der kombinierten Endpunkte 2.Sonstige Todesursachen GISSI-P Investigators, Lancet 1999

70 GISSI-P – Endpunktdefinitionen GISSI-P Investigators, Lancet 1999; Marchioli, Eur Heart J 2001 Plötzlicher Herztod (arrhythmische Mortalität) Koronare Mortalität Kardiale Mortalität Kardiovaskuläre Mortalität Gesamtmortalität

71 GISSI-P – Ereignisrate Marchioli, Eur Heart J 2001 Geplanter Studienumfang: Patienten über 3 Jahre Erwartete Ereignisse: (20 %) Aufgetretene Ereignisse: (-26 %) (nicht-tödliche Myokardinfarkte -60 %)

72 GISSI-P – Ergebnisse Primäre Endpunkte Marchioli, Eur Heart J 2001 GesamtmortalitätKardiovaskuläre Mortalität Omega-3-FettsäurenKontrolle % 14,8% 12,6% 11,7% 9,4% RR -16% RR -20% p=0,02 p=0,006

73 Marchioli et al., Circulation 2002 EPA/DHAKontrolleRisiko-p reduktion Gesamtmortalität8,4 %9,8 %21 %< 0,01 Kardiovaskuläre Mortalität5,5 %6,5 %30 %< 0,001 Kardiale Mortalität4,4 %5,4 %35 %< 0,001 Koronare Mortalität3,7 %4,6 %32 %< 0,01 Plötzlicher Herztod2,0 %2,7 %44 %< 0,001 Nicht-tödlicher 3,9 %4,1 %9 %n.s. Myokardinfarkt GISSI-P – Ergebnisse Sekundäre Endpunkte

74 GISSI-P – Effekt von Omega-3-Fettsäuren auf die Gesamtmortalität GISSI-P Investigators, Lancet 1999; Marchioli et al., Circulation ,00 0,96 0,92 0,88 0,84 0, Überlebende Patienten Tage Überlebensrate Omega-3-Fettsäuren (p=0,0064) Vitamin E (p=0,054) Kombination (p=0,006) Kontrolle

75 GISSI-P – Reduktion der Gesamtmortalität Marchioli et al., Circulation ,00 0,99 0,98 0,97 0,96 0, Tage Überlebenswahrscheinlichkeit rel. R. 0,59 p=0,037 Omega-3-Fettsäuren Kontrolle rel. R. 0,72 p=0,027

76 GISSI-P – Reduktion des Plötzlichen Herztodes Marchioli et al., Circulation Überlebenswahrscheinlichkeit rel. R. 0,47 p=0,048 1,00 0,99 0,98 0,97 0,96 0,95 Omega-3-Fettsäuren Kontrolle rel. R. 0,53 p=0,014 Tage

77 Marchioli et al., Circulation 2002 GISSI-P – Zeitlicher Verlauf der Mortalitäts- reduktion Primäre Endpunkte: Mortalität, nicht-tödl. MI und Apoplex Kv Mortalität, nicht-tödl. MI und Apoplex Studiendauer (Monate) p=n.s.p<0,05p<0,001p<0,01 Mortalität Kv Mortalität Plötzlicher Herztod

78 Marchioli et al., Circulation 2002 GISSI-P - Plasmalipide mg/dl mg/dl mg/dl Omega-3 FettsäureKontrolle mg/dl 150 Monate GesamtcholesterinLDL-Cholesterin HDL-CholesterinTriglyceride

79 GISSI-P – Verträglichkeit GISSI-P Investigators, Lancet 1999 Abbruchrate bis Studienende: Omega-3-Fettsäuren28,5 % Vitamin E26,2 % Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen: Omega-3-Fettsäuren 3,8 % Vitamin E 2,1 % Häufigste unerwünschte Nebenwirkungen der Gastrointestinale Beschwerden 4,9 % Übelkeit 1,4 % Omega 3-Fettsäuren:

80 GISSI-P – die wichtigsten Ergebnisse GISSI-P Investigators, Lancet 1999 Reduktion (%) - 45% - 30% - 20%Gesamtmortalität Kardiovaskuläre Mortalität Plötzlicher Herztod

81 GISSI-P – Praktische Relevanz Pragmatisches Studiendesign mit minimalem Einfluss auf die klinische Arbeit Einsatz einer optimierten Standardmedikation Post-MI-Population mit relativ geringem kardiovaskulären Risiko

82 GISSI-P Investigators, Lancet 1999; LIPID Study Group, NEJM 1998; HOPE Study Investigators, NEJM 2000 NNT im Vergleich Anzahl Patienten GISSI-P 84 % EPA/DHA LIPID Pravastatin HOPE Ramipril NNT 164 NNT 197 NNT 250 ASS:92,2 % ß-Bl.:43,9 % ACE-H:46,0 % Statine: 4,4 % Revask: 4,8 % ASS:83 % ß-Bl.:46 % ACE-H:16 % Statine: – Revask:41 % ASS:75,3 % ß-Bl.:39,2 % ACE-H: – Statine:28,4 % Revask:44,1 % 6 Mo.: 28,6 % 42 Mo.: 46,0 %

83 Struktur der mehrfach ungesättigten Fettsäuren Linolsäure (18:2, -6) Arachidonsäure (AA) (20:4, -6) Linolensäure (18:3, -3) Eicosapentaensäure (EPA) (20:5, -3) C O O H C O C O C O C O Docosahexaensäure (DHA) (22:6, -3)

84 18:3 a-Linolensäure essentiell18:2 Linolsäure 18:418:3 20:420:3 20:5 EPA20:4 AA 22:522:4 22:6 DHA22:5 Mehrfach ungesättigte Fettsäuren: Synthese Desaturase Elongase -5-Desaturase Elongase 4-Desaturase EicosapentaensäureArachidonsäure Docosahexaensäure

85 Omega-3-Fettsäuren in der Nahrung von Eskimos auf Grönland Bang H O et al., Am J Clin Nutr 1980; Kromann N et al., Acta Med Scand 1980 EskimosDänen Linolsäure, C18:2 4,7 %10,0 % -Linolensäure, C18:3 0,4 % 2,0 % Arachidonsäure, C20:4 0,1 % 0 % Eicosapentaensäure, C20:5 2,3 % 0,4 % Docosahexaensäure, C22:6 2,2 % 0,3 % Nahrungsanteil gesättigte 22,8 %52,7 % Fettsäuren Nahrungsanteil ungesättigte 76,5 %47,3 % Fettsäuren Verhältnis ungesättigt/ 0,84 0,24 gesättigte Fettsäuren

86 Omega-3-Fettsäuren und kardiovaskuläre Ereignisse bei Eskimos auf Grönland Kromann N et al., Acta Med Scand 1980 Beobachtungszeitraum: Ort: Upernavik-Distrikt / Grönland Kanada Grönland Upernavik Myokardinfarkt Westeuropa Inzidenz

87 Burr M L et al.; Lancet 1989 Diet And Reinfarction Trial (DART) Fettreduktion Reduktion der Gesamtmortalität (%) Fischkonsumfaserreiche Kost 0% 29% -27% n.s.p<0,05n.s.

88 Albert C M et al., NEJM 2002 Physicians' Health Study – Plötzlicher Herztod 1 Relatives Risiko PHT p für Trend = 0,007 1,0 0,8 0,6 0,4 0, Quartil -3-Fettsäuren- Gehalt im Plasma Mittlerer Anteil an Plasmalipiden 3,58%4,76%5,63%6,87%

89 Hahn A et al., Ernährungs-Umschau 2002; Albert C M et al., NEJM 2002 Omega-3-Fettsäuren: Ernährungsstudien Autoren nEndpunktErgebnis Curb et al., KHK/Mortalität- Kromhout et al., tödlicher MI+ Vollset et al., KHK/Mortalität- Norell et al., tödlicher MI+ Wood et al., Angina pectoris+ MI- Gramenzi et al., tödlicher MI+ Ascherio et al., KHK/Mortalität- Kromhout et al., tödlicher MI+ Daviglus et al., tödlicher MI+ Siscovick et al., primärer Herzstillstand+ Albert et al., tödlicher MI+ Albert et al., Plötzlicher Herztod+ + signifikante Reduktion, - kein signifikanter Effekt

90 Omega-3-Fettsäuren – Metaanalyse Bucher H C et al., Am J Med 2002 Nicht-tödl. MI Tödl. MI Plötzlicher Herztod Gesamtmortalität Nicht-tödl. MI Tödl. MI Plötzlicher Herztod Gesamtmortalität Nicht-tödl. MI Tödl. MI Plötzlicher Herztod Gesamtmortalität besserschlechter Ernährungs- studien Medikamenten- studien 43210,80,60,4 Risk Ratio Omega-3-Fettsäuren

91 sehr sehr sehrsehr niedrigniedrig niedrigniedrig sehr niedrig wahr-wahr- scheinlichscheinlich Inzidenz von Nebenwirkungen durch Omega-3-Fettsäuren – Statement der AHA Kris-Etherton et al., Circulation 2002 Dosis Gastro-KlinischefischigerVerstär-Anstieg Omega-3-intestinaleBlutungenNachge-kung einerdes LDL- FettsäurenBeschwer-schmackGlykämie*Cholesterins** den *Hauptsächlich bei bestehender Glukoseintoleranz oder Diabetes **Hauptsächlich bei Vorliegen einer Hypertriglyzeridämie 1 g/Tagniedrig g/Tagmäßigmäßig niedrigmäßig > 3 g/Tagmäßigniedrig mäßig

92 Schwermetalle und Chemikalien in Fischen und Omega-3-Fettsäure-Präparaten Kris-Etherton et al., Circulation 2002; Guallar et al. NEJM 2002 Hohe Konzentrationen von Methylquecksilber, PCBs, Dioxinen etc. in einigen prädatorischen Fischen Aufkonzentration von Omega-3-Fettsäuren aus Fischen ohne Reinigungsschritte Anreicherung lipophiler Umweltgifte Quecksilbergehalt: Omacor ® 0,2 µg/g Hai, Thunfisch, Forelle etc µg/100 g

93 Herzfrequenz-Variabilität Lombardi F et al., Cardiovasc Res 2001 Herzfrequenz-Variabilität (heart rate variability, HRV): Beschreibt die Variationsbreite der Dauer zwischen zwei Herzschlägen Die HRV ist Ausdruck der Fähigkeit des Herzens, sich wechselnden Belastungssituationen anzupassen Die HRV ist der am intensivsten untersuchte Prädiktor für den Plötzlichen Herztod

94 Plötzlicher Herztod und Herzfrequenz- Variabilität Stein P K et al., Ann Rev Med 1999 Epidemiologische Daten: Reduzierte HRV ist mit einer erhöhten Mortalität in der Allgemeinbevölkerung und bei Patienten post- MI verbunden Beobachtungs-Studien: Daten aus Langzeit-EKG-Messungen bei Patienten, die während des EKG verstarben, belegen eine ausgeprägte Abnahme der HRV vor dem Ereignis

95 Herzfrequenz-Variabilität post-MI Kleiger R E et al., Am J Cardiol ,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 Überleben >100 msec msec < 50 msec Jahre nach MI

96 Omega-3-Fettsäuren erhöhen die Herzfrequenz-Variabilität Christensen J H et al., BMJ 1996 SDNN (msec) p=0,04p=0,01 StudienbeginnStudienende (12 Wochen) Omega-3-FettsäurenPlacebo

97 Omega-3-Fettsäuren reduzieren ventrikuläre Extrasystolen Sellmayer A et al., Am J Cardiol 1995 VPL/24h Omega-3-FettsäurenPlacebo p=0,052 StudienbeginnStudienende (12 Wochen)

98 Omega-3-Fettsäuren wirken rhythmus- stabilisierend in Kardiomyozyten Leaf A, Eur Heart J 2001 Frequenzerhöhung durch elektrische Stimulation ohne Eicosapentaensäure (EPA) Schlagfrequenz neonataler Kardiomyozyten Frequenzstabilisierung durch EPA bei elektrischer Stimulation Frequenzerhöhung durch Auswaschen von EPA 15 V 20 V 25 V 15 V 10 s BSA (2 mg/ml) EPA (15 µM)

99 Omega-3-Fettsäuren hemmen spannungs- gesteuerte Natriumkanäle Kang J X et al., Circulation Inhibition (%) EPA (µmol/l) 1 Membranpotential (mV) Kontrolle EPA 0 0,25 0,50 0,75 1, Reaktivität (l/l max )

100 Mögliche Interaktionen der Omega-3-Fettsäuren mit Natriumkanälen Kang J X et al., PNAS 1996; Xiao Y F et al., PNAS 2001 PhospholipiddoppelschichtNa + -Kanal Tunnelproteine Omega-3-Fettsäuren

101 Omega-3-Fettsäuren inhibieren Kalziumkanäle Hallaq H et al.; PNAS µm Ouabain (0,1 mM) +AA (5 µM) Ouabain (0,1 mM) +DHA (5 µM) 3 min 6 min 3 min10 min min Nitrendipin (0,5 nM) Nitrendipin (0,5 nM) + DHA

102 Arrhythmie-Prävention durch Omega-3-Fettsäuren Leaf A, Eur Heart J 2001; Albert C M et al., NEJM 2001, GISSI-P Investigators, Lancet 1999 Der antiarrhythmische Effekt der Omega-3-Fettsäuren wurde sowohl experimentell als auch klinisch bestätigt: Hemmung und Terminierung der Fibrillation in Kardiomyozyten Reduktion ischämiebedingten Herzflimmerns Reduktion der koronaren Mortalität durch hohe Plasmaspiegel von EPA/DHA in epidemiologischen Studien Reduktion des Plötzlichen Herztodes in GISSI-P um 45 %

103 Wirkung von Omega-3-Fettsäuren auf die Synthese inflammatorischer Mediatoren Heller A et al., Anästhesiol Intensivmed 1998 NO Endothelin IgE PAF Histamin Serotonin O 2 -Radikale Proteasen AA-Metabolite Zytokine TNF, IL 1,6,8 Growth factors TX, LTs Ca ++ PLA 2 Calmodulin Prostanoide der 2-er Serie z.B. TXA 2, PGE 2, PGI 2 Leukotriene der 4-er Serie z.B. LTB 4, LTC 4, LTD 4 Leukotriene der 5-er Serie z.B. LTB 5, LTC 5, LTD 5 COOH EPA AA Prostanoide der 3-er Serie z.B. TXA 3, PGE 3, PGI 3

104 Wirksamkeit von Lipidmediatoren in Abhängigkeit vom Vorläufermolekül Vasokonstriktion, PMN-Aktivierung Vasokonstriktion, Bronchokonstriktion, Permeabilitätszunahme Vasokonstriktion, Bronchokonstriktion, Ödembildung, PMN-Aktivierung, Thrombozytenaggregation Chemotaxis, PMN-Aktivierung, Permeabilitätszunahme s.o. Vasokonstriktion, Bronchokonstriktion, Permeabilitätszunahme s.o. Vasokonstriktion, Bronchokonstriktion, PMN-Aktivierung, Thrombozytenaktivierung Vasodilatation, Bronchorelaxation, PMN-Aktivierung s.o. Vasokonstriktion, Bronchokonstriktion PMN-Aktivierung, Thrombozytenaktivierung s.o. Vasodilatation, Bronchorelaxation Vasodilatation, Bronchorelaxation, PMN-Aktivierung s.o. PGD 2 LTC 4 -D 4 PAF LTB 4 PAF LTC 4 -D 4 PAF TXA 2 PGE 2 PAF TXA 2 PAF PGI 2 PGE 2 PAF Heller A et al., Anästhesiol Intensivmed 1998 AAEPA Vasokonstriktion, Bronchokonstriktion PMN-Aktivierung, Permeabilitätszunahme Mastzellen Neutrophile Eosinophile Makrophagen geringere biologische Wirkung PGD 3 LTC 5 -D 5 LTB 5 LTC 5 -D 5 TXA 3 PGE 3 TXA 3 PGI 3 PGE 3 Entzündung Entzündung Immunreaktion PMN-Adhärenz Entzündung geringere biologische Wirkung Vasodilatation Bronchorelaxation PMN-Aktivierung geringere biologische Wirkung Vasodilatation Bronchorelaxation Entzündung geringere Vasokonstriktion geringere Bronchokonstriktion Thrombozyten Endothel

105 Thies et al., Lancet 2003 EPA / DHA wirkt plaquestabilisierend (I) Instabile Plaque Stabile Plaque Dünne fibröse Kappe, starke Entzündungs- zeichen Dicke fibröse Kappe, wenig Entzündungs- zeichen Fibrinöse Fasern Endothelzellen MuskelzellenMakrophagen

106 EPA / DHA wirkt plaquestabilisierend (II) Thies et al., Lancet 2003 Dünne fibröseHohe Makrophagen- Kappe dichtefindet sich bei Sonnenblumenöl29,6 %80,6 % (Omega-6-Fettsäuren) EPA / DHA15,1 %61,9 % (Omega-3-Fettsäuren) p=0,0298p=0,0372 der untersuchten Karotis-Plaques

107 Thies et al., Lancet 2003 Plaquestabilisierung durch Omega-3-Fettsäuren – Mechanismen Stabile Plaque Verminderte Entstehung von positiv chemotaktischen Substanzen (z.B. Leukotriene) Reduktion der Makrophagen im Plaque durch Apoptose Senkung der inflammatorischen Aktivität der Makrophagen Weniger in die Plaque einwandernde Immunzellen

108 Was ist Omacor ® ? 6% 46% EPA 38% DHA 10% andere Inhaltsstoffe andere Omega-3-Fettsäuren Fachinformation Omacor ®, August 2002

109 Omacor ® – Produktion Rohes Fischöl Omega-3-Fettsäuren Konzentration 30% Omega-3-Fettsäuren Konzentration 30% Omega-3-Fettsäuren Konzentration 50% Omega-3-Fettsäuren Konzentration 50% Omega-3-Fettsäuren Konzentration 75% Omega-3-Fettsäuren Konzentration 90% 1. Schritt: Reinigung, Entfernung Pestizide, Cholesterin, andere FS 2. Schritt: Konzentration 3. Schritt: Entfernung gesättigter Fettsäuren 4. Schritt: Entfernung oxidierter und anderer Nebenprodukte

110 Omacor ® – Indikation Fachinformation Omacor ®, August Anwendungsgebiete Nach Herzinfarkt: Adjuvante Behandlung zur Sekundärprophylaxe nach Herzinfarkt, zusätzlich zur Standard- Behandlung (z.B. Statine, Thrombozyten- aggregationshemmer, Betablocker, ACE-Hemmer)

111 Omacor ® – Einnahmebeginn und Dosierung Einnahmebeginn: möglichst rasch nach AMI Dosierung: 1 x 1 g (84 % EPA/DHA) täglich

112 Omacor ® - Wechselwirkungen Antibiotika:Keine bekannt Antihypertensiva:Keine bekannt Nahrungsmittel:Keine bekannt NSAR:Keine bekannt Orale Antikoagulantien:Bei maximaler Konzentration moderate Verlängerung der Blutungszeit möglich Bei Einstellung INR häufiger prüfen Thrombozyten-Keine bekannt aggregationshemmer: Statine:Keine bekannt Sonstige:Keine bekannt

113 4.8 Nebenwirkungen Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren gastrointestinale Störungen wie Reflux oder Aufstoßen, Übelkeit, Erbrechen, Blähungen, Diarrhoe oder Verstopfung Selten wurde über das Auftreten von Ekzemen oder Akne berichtet Eine mäßige Erhöhung der Leber-Transaminasen (GOT und GPT) wurde bei Patienten mit Hypertriglyceridämie beobachtet Fachinformation Omacor ®, August 2002 Nebenwirkungen von Omacor ®

114 Stalenhoef A F H, Atherosclerosis 2000 Beeinflussung der LDL-Fraktionen durch Omacor ® LDL-Cholesterin (mmol/l) 1,5 1,2 0,9 0,6 0,3 0 LDL1LDL2LDL3LDL4LDL5 vorher nachher * * *

115 Omacor ® – Neues Wirkprinzip post-MI Remodelling Ischämie PlaquerupturArrhythmien Thrombozyten- aggregation Omacor ® Betablocker ACE- Hemmer Betablocker ACE- Hemmer Omacor ® ? Statine Omacor ® ? Thrombozyten- aggregationshemmer


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