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Plötzlicher Herztod – Definition (I)

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Präsentation zum Thema: "Plötzlicher Herztod – Definition (I)"—  Präsentation transkript:

1 Plötzlicher Herztod – Definition (I)
Problematik der Definition des Plötzlichen Herztodes: Zeitliche Eingrenzung Nachweis der kardialen Ursache weitgehender Konsens: Zeit von Symptombeginn bis Tod < 1 h unerwartet hinsichtlich des Zeitpunktes des Todes nicht traumatisch hohe Wahrscheinlichkeit einer kardialen Ursache aufgrund Vorerkrankungen oder der klinischen Präsentation Der Begriff „Plötzlicher Herztod“ enthält zwei Aussagen, die nicht eindeutig definiert sind. Zum einen muss der Begriff „plötzlich“ zeitlich eingegrenzt werden, zum anderen impliziert der Begriff „Herztod“ eine nachgewiesenermaßen kardiale Ursache. Hinsichtlich der Definition des Begriffes „plötzlich“ schwanken die in klinischen Erhebungen festgelegten Parameter zwischen 24 Stunden (Definition der WHO) und weniger als 1 Stunde (instantaneous). Autopsien nach PHT ergaben in etwa zwei Drittel aller Fälle eine kardiale Ursache, für die Feststellung des Plötzlichen Herztodes steht daher in der Praxis die nicht traumatische Todesursache und das unerwartete und plötzliche Versterben des Patienten im Vordergrund. Bei Vorliegen kardialer Risikofaktoren, wie Zustand nach Myokardinfarkt, ist mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit von einem Plötzlichen Herztod auszugehen.    Priori S G, Aliot E, Blomstrom-Lundqvist C et al.: Task Force Report – Task force on sudden cardiac death of the European Society of Cardiology. Europ Heart J 2001; 22:

2 Plötzlicher Herztod – Definition (II)
„Natürlicher Tod durch kardiale Ursache mit vorausgehendem plötzlichem Bewusstseinsverlust innerhalb einer Stunde nach Symptombeginn; bei bereits zuvor bestehenden Erkrankungen des Herzens sind Art und Zeitpunkt des Todes unerwartet“ Die Definition des Plötzlichen Herztodes (Sudden Cardiac Death, SCD) der European Society of Cardiology lautet: „Natural death due to cardiac causes, heralded by abrupt loss of consciousness within one hour of the onset of acute symptoms; preexisting heart disease may have been known to be present, but the time and mode of death is unexpected.“ Priori S G, Aliot E, Blomstrom-Lundqvist C et al.: Task Force Report – Task force on sudden cardiac death of the European Society of Cardiology. Europ Heart J 2001; 22: Priori et al., Eur Heart J 2001

3 Kammerflimmern (VF) 75 - 80 %
Plötzlicher Herztod – Epidemiologie „The single most important cause of death in the adult population of the industrialized world is sudden cardiac death due to coronary disease“. Task Force on Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology 2001 Ursachen: Bradyarrhythmie % Andere Ursachen % Auf KHK zurückzuführende Fälle von Plötzlichem Herztod sind die häufigste singuläre Todesursache bei Erwachsenen in Industrienationen. In den USA wird der Anteil des Plötzlichen Herztodes an der Gesamtzahl der kardial bedingten Todesfälle (ICD 9 Nr. 390 – 98, 402, 404 – 429) mit 63 % angegeben. Zwei Drittel aller Fälle von Plötzlichem Herztod werden durch Kammerflimmern verursacht, ca. 15 % durch Bradyarrhythmien, die verbliebenden 5 – 10 % durch andere Ursachen, z.B. Aortenruptur, Perikardtamponade oder Lungenembolie. Zheng Z J, Croft J B, Wayne H G et al.: Sudden cardiac death in the United States, 1989 to Circulation 2001; 104: Priori S G, Aliot E, Blomstrom-Lundqvist C et al.: Task Force Report – Task force on sudden cardiac death of the European Society of Cardiology. Europ Heart J 2001; 22: Kammerflimmern (VF) % Priori et al., Eur Heart J 2001

4 Plötzlicher Herztod – Inzidenz in MONICA Augsburg
je männliche Einwohner je weibliche Einwohner 2.500 1985/87 MI Rate 1993/95 MI Rate 1985/87 PHT Rate 1993/95 PHT Rate 2.000 25-54 Jahre: OR 0,80 (95% KI 0,69-0,91) 55-74 Jahre: OR 0,87 (95% KI 0,79-0,97) 25-54 Jahre: OR 1,38 (95% KI 0,99-1,94) 55-74 Jahre: OR 0,79 (95% KI 0,74-0,85) 1.500 1.000 Die Daten des MONICA-Registers Augsburg erlauben eine Hochrechnung der altersstandardisierten Inzidenz des Plötzlichen Herztodes auf 123 Fälle pro Jahr und Einwohner (35 – 64 Jahre) in Deutschland für Männer und 36 Fälle für Frauen. Personen, die einen PHT erlitten, waren im Durchschnitt älter als Myokardinfarkt-Patienten (Männer 63,2 ± 0,3 vs. 59,3 ± 0,3 Jahre, Frauen 66,6 ± 0,3 vs. 64,8 ± 0,3 Jahre) und der Anteil Verwitweter, Geschiedener und Lediger lag deutlich über dem der Infarktpatienten (Männer 20 % vs. 13 %, Frauen 68 % vs. 45 %). Eine kardiovaskuläre oder Diabetes-Anamnese wurde in 90 % der PHT- und 80 % der MI-Fälle gestellt. Auffällig ist, dass 75 % der am PHT Verstorbenen, aber nur 54 % der Männer und 46 % der Frauen mit Myokardinfarkt unter kardiovaskulärer Medikation standen. Es scheint, dass die bisherige Standardmedikation hinsichtlich des PHT im Vergleich zum Myokardinfarkt einen geringeren protektiven Effekt aufweist. Löwel H Engel S, Hörmann A et al.: Akuter Herzinfarkt und plötzlicher Herztod aus epidemiologischer Sicht. Intensivmed 1999; 36: 500 25- 29 30- 34 35- 39 40- 44 45- 49 50- 54 55- 59 60- 64 65- 69 70- 74 25- 29 30- 34 35- 39 40- 44 45- 49 50- 54 55- 59 60- 64 65- 69 70- 74 Jahre Jahre Löwel, Intensivmed 1999

5 Myokardinfarkt – Prähospitaler Herzstillstand in MONICA
Herzstillstand vor Hospitalisierung wiederbelebt Lebendaufnahme 28-Tage-Überlebend Herzstillstand vor Hospitalisierung In Rahmen der Augsburger MONICA-Erhebung ereigneten sich Herzinfarkte, von denen letal verliefen. Die Anzahl der prähospitalen Herzstillstände betrug 3.987, jeder zweite Herzstillstand geschah ohne Zeugen.   Löwel H, Hörmann A, Gostomzyk J et al. Epidemiologie des plötzlichen Herztodes: Was hat sich verändert? Ergebnisse des MONICA Augsburg Herzinfarktregisters 1985 – Herzschr Elektrophys 1999; 10 Suppl 2: II/1 – II/7 Gesamt Symptome in Anwesenheit eines Arztes Symptome in Anwesenheit eines med. Laien Tot aufgefunden Löwel, Herzschr Elektrophys 1999

6 Plötzlicher Herztod – Inzidenz nach Risikogruppen
Bevölkerungsgruppe Allgemeinbevölkerung Personen mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko Patienten nach Koronarereignis Patienten mit EF <35% Herzinsuffizienz Patienten nach Herzstillstand außerhalb eines Krankenhauses Obwohl über die Hälfte aller kardial bedingten Todesfälle in Form des Plötzlichen Herztodes auftritt, konnten bis heute keine spezifischen epidemiologischen oder biochemischen Marker für ein erhöhtes Herztodrisiko definiert werden. Daher ist kein Screening in der Gesamtbevölkerung möglich, in der die Inzidenz des Plötzlichen Herztodes mit ca. 1 % sehr gering, aber die Absolutzahl z.B. in den USA mit jährlich nahezu Todesfällen hoch ist. Bei Patienten mit allgemeinen koronaren Risikofaktoren, wie Rauchen, Bluthochdruck und Hyperlipidämie, ist das Risiko des Plötzlichen Herztodes etwa doppelt so hoch wie in der Gesamtbevölkerung. Patienten mit vorausgegangenem Koronarereignis weisen eine Inzidenzrate von ca. 5 % auf. Hochrisikogruppen für den Plötzlichen Herztod sind Patienten mit einer Ejektionsfraktion unter 35 % und Herzinsuffizienz (Inzidenz ca. 18 %), Personen mit vorangegangenem Herzstillstand außerhalb eines Krankenhauses (Inzidenzrate ca. 25 %) sowie Patienten nach Myokardinfarkt mit niedriger Ejektionsfraktion und ventrikulärer Tachykardie (Inzidenz über 30 %). Diese sind die wichtigsten Zielgruppen für medikamentöse Präventivmaßnahmen. Huikuri H V, Castellanos A, Myerburg R J: Sudden Death due to cardiac arrhythmias. N Engl J Med 2001; 345: Patienten nach AMI, niedriger EF, ventrikuläre Tachykardie 5 10 15 20 25 30 100,000 200,000 300,000 Inzidenz des Plötzlichen Herztodes (%) Anzahl Fälle Plötzlicher Herztod in den USA/Jahr Huikuri et al., NEJM 2001

7 Adjustiertes relatives Risiko
Plötzlicher Herztod – Demographische Risikofaktoren 5 4 3 Adjustiertes relatives Risiko 2 Im Langzeit-Follow-Up der Paris Prospective Study I wurden die demographischen Daten von 7746 Männern ohne KHK mit der Inzidenz von Plötzlichem Herztod und Myokardinfarkt korreliert. Die multivariate Analyse wies Diabetes und PHT bei mindestens einem Elternteil als unabhängige und hochsignifikante Prädiktoren des Plötzlichen Herztodes bei den Probanden aus. Zudem wurde eine enge Korrelation zwischen dem Alter der Eltern zum Zeitpunkt des PHT, und dem der Nachkommen, die dasselbe Schicksal erlitten, festgestellt. Jouven X, Desnos M, Guerot C et al.: Predicting sudden death in the population – The Paris Prospective Study I. Circulation 1999; 1978 – 1983 1 PHT MI PHT MI PHT MI Diabetes MI der Eltern PH der Eltern 0,4 MI = Myokardinfarkt; PHT = Plötzlicher Herztod Jouven X et al., Circulation 1999

8 Arrhythmische Mortalität
Plötzlicher Herztod – Risikofaktoren Unabhängige Prädiktorwerte für die 2-Jahres-Mortalität bei Post-MI- Patienten, die die ersten 45 Tage überlebt haben Gesamtmortalität Arrhythmische Mortalität Risikofaktoren Rel. Risiko (95% KI) p-Wert Rel. Risiko (95% KI) p-Wert Alter (+10 J) <0, ,005 Männer 0, ,01 Raucher (auch ehemalige) vorausgegangener Myokardinfarkt Bluthochdruck 0, ,001 AP <0, ,007 Diabetes 0, ,2 Syst. Blutdruck (+10%) 0,002 <0,001 Herzfrequenz (+10%) <0, ,009 NYHA <0, ,01 I II III IV Q-Zacke <0, ,01 Vorhofflimmern 0,5 0,99 0,1 0,9 <0, ,001 Die Daten mehrerer placebokontrollierter Studien (EMIAT, CAMIAT, SWORD, TRACE, DIAMOND-MI) belegen, dass bei Post-MI-Patienten einige demographische Faktoren mit einem deutlich erhöhten Mortalitätsrisiko und einer erhöhten Inzidenz des Plötzlichen Herztodes verknüpft sind. Dies gilt vor allem für Patienten mit einer Ejektionsfraktion < 40 % sowie Extrasystolen. Auffallend ist die Beobachtung, dass Männer und Patienten mit Bluthochdruck in ihrer Vorgeschichte ein grenzwertig erhöhtes Risiko in der Gesamtmortalität aufweisen, aber ein signifikant erhöhtes Risiko für den Plötzlichen Herztod. Neben den demographischen Variablen sind die wichtigsten Prädiktoren des Plötzlichen Herztodes die linksventrikuläre Ejektionsfraktion, das linksventrikuläre Volumen sowie die Herzfrequenz-Variabilität bzw. Baroreflex-Sensitivität. Ebenfalls von prädiktiver Bedeutung sind Extrasystolen, periodische ventrikuläre Tachykardie sowie die Herzfrequenz. Die Beurteilung der Wertigkeit bei dem einzelnen Patienten wird dadurch erschwert, dass diese Risikofaktoren nicht völlig unabhängig voneinander auftreten. Ein hoher prädiktiver Wert kommt dem gemeinsamen Auftreten von Zeichen struktureller Schädigungen wie reduzierte Ejektionsfraktion in Kombination mit Störungen der Autoregulation des Herzens, z.B. reduzierte Variabilität der Herzfrequenz, zu. Priori S G, Aliot E, Blomstrom-Lundqvist C et al.: Task Force Report – Task force on sudden cardiac death of the European Society of Cardiology. Europ Heart J 2001; 22: 0,2 0,6 1 2 3 4 0,2 0,6 1 2 3 4 Priori et al., Eur Heart J 2001

9 Plötzlicher Herztod – Medikamentöse Prävention
Prävention des Plötzlichen Herztodes während und nach Myokardinfarkt Level of evidence Substanzklasse Empfehlung Betablocker Klasse I A ACE-Hemmer Klasse I B Lipidsenker Klasse I A Omega-3-Fettsäuren (EPA + DHA) Klasse IIa B Amiodaron Klasse IIa A Nitrate Klasse III A Magnesium Klasse III A Kaliumkanal-Blocker d-Sotalol Klasse III B Dofetilid Klasse III A Kalziumkanal-Blocker Klasse III B Natriumkanal-Blocker Klasse III B Die Empfehlungen der Task Force der ESC zur Prävention des Plötzlichen Herztodes nach Myokardinfarkt enthalten neben dem Level of Evidence zusätzliche Klassifizierungen der Experten: Klasse I: Therapie eindeutig sinnvoll Klasse II: Beurteilung der Therapieoption umstritten Klasse IIa: Therapie wird mehrheitlich als sinnvoll eingeschätzt Klasse IIb: Beurteilung der Therapie als eher nicht sinnvoll Klasse III: Therapie bestenfalls wirkungslos Nach EBM-Kriterien ist zur Verhinderung des plötzlichen Herztodes nach Myokardinfarkt der Einsatz von Betablockern, Lipidsenkern und Amiodaron (Level of Evidence A) sowie ACE-Inhibitoren und Omega-3-Fettsäuren (Level of Evidence B) entsprechend dem individuellen Patientenprofil sinnvoll. Nitrate, Magnesium, sowie Kalium-, Kalzium- und Natriumkanal-Blocker konnten keine positiven Effekte nachweisen. Für d-Sotalol ist eine Verschlechterung der Prognose belegt. Priori S G, Aliot E, Blomstrom-Lundqvist C et al.: Task Force Report – Task force on sudden cardiac death of the European Society of Cardiology. Europ Heart J 2001; 22: Priori et al., Eur Heart J 2001

10 Plötzlicher Herztod – Sekundärprävention
Einfluss verschiedener Therapeutika auf Gesamtmortalität und Plötzlichen Herztod bei Post-MI-Patienten Therapie Patienten Gesamtmortalität PHT ACE-Hemmer nach Infarkt Aldosteron-Rezeptorblocker Betablocker nach Infarkt Statine Omega-3-Fettsäuren Nitrate frühe Therapie Magnesium frühe Therapie Thrombolytika während Infarkt ASS nach Infarkt Die Senkung der Gesamtmortalität nach Myokardinfarkt durch Omega-3-Fettsäuren ist der durch Betablocker, ACE-Hemmer, Statine oder ASS mindestens vergleichbar. Dabei ist allerdings zu berücksichtigen, dass der primäre Endpunkt der GISSI-P-Studie neben Gesamtmortalität auch nicht-tödlichen Myokardinfarkt und nicht-tödlichen Schlaganfall umfasste.   Die Reduktion des Plötzlichen Herztodes in der Sekundäranalyse wurde nur für ACE-Hemmer, Aldosteron-Rezeptorantagonisten und Omega-3-Fettsäuren untersucht. Ausschließlich letztere zeigten im Vergleich zur Senkung der Gesamtmortalität eine deutlich stärkere Risikoreduktion für den Plötzlichen Herztod. Priori S G, Aliot E, Blomstrom-Lundqvist C et al.: Task Force Report – Task force on sudden cardiac death of the European Society of Cardiology. Europ Heart J 2001; 22:   0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,1 geringer relatives Risiko höher Priori et al., Eur Heart J 2001

11 Plötzlicher Herztod – Pathophysiologie
Pathophysiologie und Epidemiologie des Plötzlichen Herztodes Seltene Ursachen Kardiomyopathie Risikofaktoren für Koronar- sklerose (Alter, männl. Geschlecht, Rauchen, Hyperlipidämie, Bluthochdruck, Diabetes) Koronarsklerose Erbanlage, Hypertonie Erbanlage, Infektion, Sonstige < 5% ~ 10-15% ~ 80% Defekte Ionenkanäle, KHK, etc. Hypertrophische Kardiomyopathie Kongestive Kardiomyopathie Herzschwiele Plaque-Destabilisierung: Ruptur, Fissur, Blutung, Thrombose Der plötzliche Herztod kann aus vielen Ursachen resultieren. Die typische pathophysiologische Kaskade tödlicher Arrhythmien verläuft von ventrikulärer Tachykardie über Kammerflimmern zur Asystole. Ventrikuläre Tachyarrhythmien entstehen häufig aus akuten myokardialen Ischämien heraus oder resultieren aus dem anatomischen Substrat, meist den Narben früherer Infarkte ohne akute Ischämie. Diese Ursachen interagieren z.B. mit elektrophysiologischen Abnormitäten, hämodynamischen Schwankungen, neurochemischen und neurophysiologischen Faktoren und Umwelteinflüssen in einem komplexen Geschehen, das schließlich zum Plötzlichen Herztod führt. In etwa 80 % der Fälle sind strukturelle Abnormitäten am Herzen oder im Bereich der Koronararterien Ursache der tödlichen Arrhythmien. In 10 – 15 % der Fälle sind es kongestive oder hypertrophische Kardiomyopathien, die dem tödlichen Geschehen zugrunde liegen. Sonstige Ursachen wie angeborene Defekte der an der Erregungsleitung beteiligten Ionenkanäle sind für weniger als 5 % der Fälle verantwortlich. Huikuri H V, Castellanos A, Myerburg R J: Sudden Death due to cardiac arrhythmias. N Engl J Med 2001; 345: Auslöser des Herzstillstandes: transiente Ischämie, hämodynamische Schwankungen, neurokardiovaskuläre Auslöser, Umwelteinflüsse Plötzlicher Herztod Typische elektrophysiologische Sequenz: Sinusrhythmus ventrikuläre Tachykardie Kammerflimmern Asystole Huikuri et al., NEJM 2001

12 Plötzlicher Herztod – Inzidenz in den USA 1989 – 1998
Inzidenz des Plötzlichen Herztodes in den USA Plötzlicher Herztod: Todesfälle außerhalb von Krankenhäusern, in der Notaufnahme oder „death on arrival“ mit zugrunde liegender Herzerkrankung (ICD-9 Nr , 402 und ) kardial bedingte Todesfälle in 1998, davon (63 %) Plötzlicher Herztod Zunahme des Plötzlichen Herztodes von um 12,4 %; bei Frauen zwischen Jahren um 21,0 % Die Erhebung von Zheng et al. auf Basis der Totenscheine aller verstorbenen US-Bürger > 35 Jahren und einer Definition des Plötzlichen Herztodes als alle Todesfälle mit kardialer Ursache außerhalb des Krankenhauses, in der Notaufnahme oder „Death on arrival“ (ICD 9 Nr. 390 – 398, 402, 404 – 429) ergab für das Jahr 1998 einen Anteil des PHT von 63 % an der Gesamtzahl kardial bedingter Todesfälle. Die Todesursachenstatistik des Statistischen Bundesamtes für 1999 weist Todesfälle aufgrund von Erkrankungen des Kreislaufsystems aus. Davon sind 57,7 % kardialer Ursache (Herzinsuffizienz u.a. [ICD-10 I50 und I51]: 14,6 %, sonstige ischämische Herzkrankheiten [ICD-10 I24 bis I25]: 24,1 %, Myokardinfarkte [ICD-10 I21 und I22]: 19,0 %). Dies entspricht Todesfällen. In Deutschland würde daher bei einem Anteil von 63 % für den Plötzlichen Herztod eine Gesamtzahl von Fällen im Jahre 1999 ableitbar sein. Konservativere Schätzungen gehen von etwa Fällen von Plötzlichem Herztod pro Jahr in Deutschland aus. Zheng Z J, Croft J B, Giles W H, et al.: Sudden cardiac death in the United States, 1989 to Circulation 2001; 104: Zheng et al., Circulation 2001

13 Plötzlicher Herztod – Inzidenz
Inzidenz des Plötzlichen Herztodes in verschiedenen populations- basierten Studien Maastricht 1997: 97 pro Einwohner pro Jahr bei Jährigen1 WHO 1985: 156 pro Einwohner pro Jahr in Industrieländern2 Jugoslawien 1985: 75 % aller Todesfälle mit kardialer Ursache3 Nordkarelien 1982: 57 % bzw. 45 % (Männer bzw. Frauen) aller kardialen Todesfälle (Dauer Symptome – Tod £ 1h)4 Die Inzidenz des Plötzlichen Herztodes in Industrieländern außerhalb der USA belegt den hohen Anteil an der Gesamtzahl kardiovaskulärer Todesfälle. In allen Studien stieg die Inzidenz mit zunehmendem Alter, wobei sie in allen Altersgruppen bei Männern höher lag als bei Frauen. de Vreede-Swagemakers JJ et al.: Out-of-hospital cardiac arrest in the 1990s: a population-based study in the Maastricht area on incidence, characteristics and survival. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 1500 – 1505 WHO Tech Report Series 726. WHO Scientific Group Report: Sudden cardiac death, 1985 Demirovic J, Kozarevic D, Mc Gee D: Predictability of sudden death. The Yugoslavia Cardiovascular Disease Study. Eur Heart J 1985; 57 (Abstract) Salonen J T: Primary prevention of sudden coronary death: a community-based programm in North Karelia, Finland. Ann New York Acad Sci 1982; 382: 1de Vreede-Swagemakers et al., J Am Coll Cardiol 1997; 2WHO 1985; 3Demirovic et al. Eur Heart J 1985; 4Salonen, Ann New York Acad Sci 1982

14 Anteil PHT an Todesfällen mit kardialer Ursache (%)
Plötzlicher Herztod – Zeitliche Trends Altersverteilung des Plötzlichen Herztodes in den USA 74,4 72,7 68,8 65,6 58,0 58,0 Anteil PHT an Todesfällen mit kardialer Ursache (%) Der Anteil des Plötzlichen Herztodes an der Gesamtzahl koronar bedingter Todesfälle nimmt mit zunehmendem Alter ab. Hingegen stieg der Anteil des Plötzlichen Herztodes insgesamt zwischen 1989 und 1998 um 12,4 % von 56,3 % auf 63,9 %. Der Anteil des Plötzlichen Herztodes an den kardialen Todesursachen zeigt in den USA im Gegensatz zu den europäischen Studien keine geschlechtsspezifischen Unterschiede (Männer 62,9 %, Frauen 63,8 %). Die Inzidenz des Plötzlichen Herztodes nahm über die Dauer der Erhebung (1989 bis 1998) bei Männern aller Altersgruppen ab. Bei Frauen ließ sich derselbe Trend in abgeschwächter Form beobachten; eine Ausnahme bildeten junge Frauen zwischen 35 und 44 Jahren, bei denen der PHT um 21,1 % zunahm. Zheng Z J, Croft J B, Giles W H, et al.: Sudden cardiac death in the United States, 1989 to Circulation 2001; 104: 35-44 45-54 55-64 65-74 75-84 ³85 Alter Zheng et al., Circulation 2001

15 Plötzlicher Herztod – Zugrundeliegende Erkrankungen
Klassifizierung der Todesursachen bei Plötzlichem Herztod anhand des Totenscheins 35-64 Jahre (n=78.356) % ³65 Jahre (n= ) % Gesamt (n= ) % Kardiale Erkrankung (ICD-9 Code) Akute ischämische 32,9 25,7 26,9 Herzkrankheiten ( ) Chronische ischämische 26,0 37,2 35,3 Herzkrankheiten ( ) Unklare Herzkrankheiten (429,2) 14,3 11,7 12,1 Myokardiopathie und 11,6 8,8 9,3 Herzrhythmusstörungen ( ) Hypertensive Herzkrankheit 7,7 4,6 5,1 (402; 404) Herzinsuffizienz (428) 2,0 7,7 6,7 Karditis und Herzklappen-Erkran- 1,3 2,3 2,2 kungen ( ; 429,0; 429,1) Pulmonale Herzkrankheit ( ) 1,9 0,8 1,0 Sonstige ( ; 429,3-429,9) 2,3 1,2 1,4 Die statistische Erfassung des Plötzlichen Herztodes auf Basis von Totenscheinen ist bisher die einzige Möglichkeit, die Inzidenz in der Gesamtbevölkerung einzuschätzen. Insbesondere lässt sich so nachweisen, das trotz der Erfolge bei der Senkung der prä- und intrahospitalen Mortalität der Plötzliche Herztod noch immer eine große Herausforderung für die öffentliche Gesundheitsvorsorge ist. Da die auf dem Totenschein festgehaltenen Befunde nicht validiert wurden, ist anzunehmen, dass häufigere Ursachen (Herzinfarkt) eher über- und seltene Befunde eher unterrepräsentiert sind. Dennoch haben retrospektive Überprüfungen der Angaben auf Totenscheinen eine hohe Übereinstimmung mit den tatsächlichen Todesursachen belegt. Zheng Z J, Croft J B, Giles W H, et al.: Sudden cardiac death in the United States, 1989 to Circulation 2001; 104: Zheng et al., Circulation 2001

16 Anteil ausgewählter Todesursachen in Deutschland 1999
Männer Frauen Zahl der Sterbefälle Zahl der Sterbefälle 3.175 22.838 91.222 2.338 10.241 44.690 100 Sonstige Todesursachen Nichtnatürliche Sterbefälle (ICD V00-Y98) Krankheiten der Verdauungsorgane (ICD K00-K93) Krankheiten der Atmungsorgane (ICD J00-J99) Krankheiten des Kreislaufsystems (ICD I00-I99) Bösartige Neubildungen (ICD C00-C97) 80 60 40 Ungefähr die Hälfte aller Todesfälle in Deutschland sind auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen zurückzuführen. Den größten Anteil hieran stellen Herzinfarkt und Plötzlicher Herztod. So verstarben 1999 in Deutschland über Menschen an einem Herzinfarkt und etwa am Plötzlichen Herztod. Bei einer Gesamthäufigkeit von bis Infarkten pro Jahr bedeutet dies aber auch, dass mehr als zwei Drittel aller Herzinfarkt-Patienten noch eine zweite Chance erhalten. Nach einem überstandenen Herzinfarkt kann durch Lebensstiländerungen und konsequente Medikamenteneinnahme viel getan werden, um die Lebensdauer und –qualität zu erhöhen. Statistisches Bundesamt, Fachserie 12, Reihe 4, 1999 Müller-Nordhorn J, Arntz H-R, Löwel H et al.: The epidemiology of sudden cardiac death. Herzschr. Elektrophys 2001; 12: 3-8 20 unter 15 15-45 45-65 65 und älter unter 15 15-45 45-65 65 und älter Alter (Jahre) Statistisches Bundesamt 1999

17 je 100.000 Einwohner im Alter von 25-74 Jahre
Myokardinfarkt – Inzidenz Männer Frauen Erstinfarkt (392 ® 292) Reinfarkt (171 ® 114) Erstinfarkt (124 ® 118) Reinfarkt (37 ® 24) 400 300 -25% je Einwohner im Alter von Jahre 200 In der Region Augsburg wurden im Rahmen der MONICA-Erhebung der WHO die von 1985 bis 1995 aufgetretenen Herzinfarkte erfasst. Seit 1995 wird dieses Projekt im Rahmen der kooperativen Gesundheitsforschung in der Region Augsburg (KORA) weitergeführt. Im Erhebungszeitraum nahm die Inzidenz von Re-Infarkten bei Männern kontinuierlich um etwa 2 % pro Jahr ab, die Reduktion der Erstinfarkt-Inzidenz war weitaus schwächer ausgeprägt. Die Erstinfarktrate bei Frauen sank über den gesamten Beobachtungszeitraum (-5 %) nur unwesentlich, eine Beobachtung, die mit der Zunahme des Rauchens bei Frauen korrelierte. Die Reinfarktrate nahm hingegen bei Frauen, ebenso wie bei Männern, um jährlich etwa 2,5 % ab. Lukitsch D, Schuler A, Pitschi P et al.: Das Herzinfarkt-Risiko in der Bevölkerung – MONICA/KORA Herzinfarktregister Augsburg 1985 – -33% 100 -5% -35% 1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 MONICA / KORA-Register, Augsburg 2001

18 Myokardinfarkt – Mortalität in Deutschland
Entwicklung der Mortalität bei akutem Myokardinfarkt (ICD 410) nach Altersgruppen in Deutschland 20 p<0,001 für Trend 10 -10 % -20 -30 0 bis 40 40 bis 60 60 bis 70 70 bis 80 über 80 Alle -40 Die Sterbeziffer (relative Häufigkeit der Todesfälle) für den akuten Myokardinfarkt sinkt seit 1979 für nahezu alle Altersgruppen in Deutschland. Gegen den Trend entwickelt sich die Altersgruppe der bis 40-jährigen, die seit Einbeziehung der neuen Bundesländer in die Datenerhebung 1990 einen starken Anstieg verzeichnete und seitdem weitestgehend gleich bleibt. Ebenso stagniert die Sterblichkeit der über 80-Jährigen auf relativ hohem Niveau.   Bruckenberger E: Herzbericht 2001 mit Transplantationschirurgie – 14. Bericht des Krankenhausausschusses der Arbeitsgemeinschaft der obersten Landesgesundheitsbehörden der Länder (AOLG) -50 -60 -70 80 82 84 86 88 90 92 94 96 98 00 Jahr Bruckenberger 2001

19 Myokardinfarkt – Mortalitätssenkung in klinischen Registern
p<0,001 für Trend % In den an bundesweiten Herzregistern (MIR-I und –II, MITRA-I und –II, ACOS) teilnehmenden Kliniken konnte in den letzten sieben Jahren die intrahospitale Mortalität von 16,2 auf 9,6 % gesenkt werden. Die relative Mortalitätsreduktion betrug 46 %. Damit liegt die intrahospitale Sterblichkeit von Myokardinfarkt-Patienten in Register-Krankenhäusern deutlich unter der im Bundesdurchschnitt beobachteten. Gitt A K, Schiele R, Wienbergen H et al.: Adherence to Guidelines for the Treatment of Acute ST-Elevation Myocardial Infarction in Clinical Practice in Germany - Association with a Relative 40% Reduction of Hospital Mortality between 1994 and 2001: Results of MITRA, MIR, and ACOS. Circulation 104(17), II (+ACOS) Gitt et al., Circulation 2001

20 Myokardinfarkt – Mortalität
Männer Frauen Vor Erreichen des Kranken- hauses Vor Erreichen des Kranken- hauses Überleben 34% 30,9% 39% 42,8% In Deutschland verstarben Menschen an Herz-Kreislauf-Erkrankungen, davon an Herzinfarkt (ICD10 I21, I22). Innerhalb der ersten 28 Tage nach Infarkt versterben beinahe zwei Drittel aller Patienten, der überwiegende Teil davon in der Zeit zwischen Einsetzen der Symptome und Eintreffen eines Arztes oder sehr früh nach Eintreffen im Krankenhaus. Für Herzinfarkt-Patienten, die den ersten Tag überlebt haben, hat sich in den letzten zehn Jahren die Überlebenschance deutlich verbessert. Während heute nur noch 7,6 % der Männer und 10,7 % der Frauen in dieser Phase versterben, waren es vor zehn Jahren über 11 % bzw. 14 %. Die im Augsburger KORA/MONICA-Register erhobenen Daten weisen bei der frühen Klinikmortalität weitaus höhere Werte als andere Herzinfarkt-Register auf. So dokumentierten Gitt et al eine Klinikmortalität von knapp 10 % bei Herzinfarkt und akutem Koronarsyndrom. Dies beruht auf den unterschiedlich weit gefassten Definitionen bei der Dokumentation der koronaren Mortalität. So wurden z.B. in KORA alle Todesfälle bei Personen mit bekannter KHK und ohne offensichtliche andere Todesursache als koronare Todesfälle eingestuft. Gitt K A, Schiele R, Wienbergen H et al.: Adherence to guidelines for the treatment of acute ST-elevation myocardial infarction in clinical practice in Germany – association with a relative 40 % redaction of hospital mortality between 1994 and 2001: results of MITRA, MIR and ACOS. Circulation 2001; 104(17), II-626 Löwel H, Meisinger C, Heier M et al.: Geschlechtsspezifische Trends von plötzlichem Herztod und akutem Herzinfarkt - Ergebnisse des bevölkerungsbasierten KORA / MONICA Augsburg Herzinfarkt-Registers DMW 2002; 127: 10,7% 29,9% 43,2% 7,2% Tag 2-28 1. Tag 1. Tag Löwel et al. DMW 2002

21 Myokardinfarkt – Tatsächliche Mortalität
Studien- populationen Registerpopulationen Frühe intrahospitale Sterbefälle Die in Studien beobachtete Mortalitätssenkung bei Herzinfarkt-Patienten spiegelt die Situation in einer hochselektierten Patientengruppe wieder. Daher sind die tatsächlich erzielten Mortalitätssenkungen durch neue Therapieoptionen in der Gesamtpopulation deutlich geringer einzuschätzen als nach Studienlage. Wong C K, White H D: Has the mortality rate from acute myocardial infarction fallen substantially in recent years? Europ Heart J 2002; 23: 689 – 692 Kardiale Sterbefälle außerhalb der Klinik Wong C K et al., Eur Heart J 2002

22 Myokardinfarkt – Mortalität MONICA Augsburg 1985 - 1995
Eindeutig diagnostizierter AMI 28-Tage-Mortalität 15,8 % 12,9 % 10,8 % Unklare Todesursache mit hoher Wahrscheinlichkeit eines AMI 28-Tage-Mortalität 28,5 % 29,1 % 25,6 % Die tatsächliche Sterblichkeit von Myokardinfarkt-Patienten ist im Vergleich zu Studien- und Registerdaten deutlich höher. Sie wird unterschätzt, weil kardial bedingte Todesfälle außerhalb der Krankenhäuser und nach Einlieferung, die aufgrund mangelnder diagnostischer Daten nicht als AMI klassifiziert werden, nicht in die Mortalitätsberechnung einfließen. Kuch B, Bolte H D, Hörmann A et al.: What is the real hospital mortality from acute myocardial infarction? Europ Heart J 2002; Kuch B et al., Europ Heart J 2002

23 Myokardinfarkt - Langzeitmortalität
Männer Frauen 40 40 1985 1985 1990 1990 1995 1995 30 30 Mortalität (%) 20 20 10 10 Das Follow-Up über jeweils 3 Jahre im Rahmen des Minnesota-Heart-Survey in den Jahren 1985, 1990 und 1995 belegt eine deutliche Abnahme der 3-Jahres-Mortalität. Bemerkenswert ist die Beobachtung, dass sich die ursprünglich deutlich schlechtere Prognose für Frauen inzwischen der der Männer angeglichen hat. Insgesamt verbleibt die altersadjustierte Mortalität mit über 20 % noch immer auf hohem Niveau. McGovern P G, Jacobs D R, Shahar E et al.: Trends in acute coronary heart disease mortality, morbidity, and medical care from 1985 through The Minnesota Heart Survey. Circulation 2001; 104: 19-24 0,01 0,25 0,5 1,0 2,0 3,0 0,01 0,25 0,5 1,0 2,0 3,0 Jahre seit MI Jahre seit MI McGovern P G et al., Circulation 2001

24 3-Jahres-Mortalität (%)
Myokardinfarkt - Langzeitmortalität bei Reinfarkt Männer Frauen 60 60 50 50 40 40 3-Jahres-Mortalität (%) 30 30 20 20 Herzinfarktpatienten weisen ein hohes Risiko für Reinfarkte auf. Die 3-Jahres-Mortalität bei Reinfarkten ist bei Männern und Frauen mindestens doppelt so hoch wie bei einem Erstereignis. Die relative Mortalitätsreduktion zwischen 1985 und 1995 war hier auch deutlich geringer ausgeprägt als bei einem Erstinfarkt. McGovern P G, Jacobs D R, Shahar E et al.: Trends in acute coronary heart disease mortality, morbidity, and medical care from 1985 through The Minnesota Heart Survey. Circulation 2001; 104: 19-24 10 10 1985 1990 1995 1985 1990 1995 1985 1990 1995 1985 1990 1995 Erstinfarkt Reinfarkt Erstinfarkt Reinfarkt McGovern P G et al., Circulation 2001

25 Myokardinfarkt – Vergleich Minnesota / Augsburg
100 Minnesota Twin Cities MONICA Augsburg 95 Überlebende (%) 90 Ein Vergleich der Daten aus dem Minnesota Heart Survey und dem MONICA-Register Augsburg für das Jahr 1990 belegt eine nahezu identische alters- und geschlechtsadjustierte Überlebenrate für Herzinfarktpatienten, die nicht bereits innerhalb der ersten 24 Stunden verstarben. Dies ist um so bemerkenswerter, als hinsichtlich der eingesetzten Therapien deutliche quantitative Unterschiede bestanden. Während in den USA signifikant häufiger revaskularisierende Maßnahmen durchgeführt wurden, wurde in Deutschland weitaus häufiger eine leitlinienadäquate Sekundärprävention eingeleitet. Shahar E, Lewis M, Keil U et al.: Hospital care and survival of acute myocardial infarction patients in Minnesota and southern Germany: a comparative study. Coron Artery Dis 1996; 7: 85 80 2 4 6 8 10 12 Monate nach MI Shahar E et al., Coron Artery Dis 1996

26 Anteil Überlebende (%)
Langzeitmortalität post-MI - Diabetiker 100 80 60 Anteil Überlebende (%) 40 Nicht-Diabetiker Nicht-Diabetiker post-MI Diabetiker Diabetiker post-MI Die Wahrscheinlichkeit weiterer tödlicher KHK-bedingter Ereignisse bei Herzinfarktträgern ist nahezu achtmal höher als bei herzgesunden Personen mit vergleichbaren demographischen Daten. Die Situation bei Diabetikern ist dramatisch schlechter. Bereits ohne vorausgegangenen Myokardinfarkt ist ihre KHK-bedingte Sterblichkeit mit 20,2 % höher als die nicht-diabetischer Patienten post-MI. Nach Herzinfarkt verstirbt nahezu die Hälfte der Diabetiker innerhalb der folgenden 8 Jahre. Haffner S M, Letho S, Rönnemaa T et al.: Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. NEJM 1998; 339: 20 2 4 6 8 Jahre Haffner S M et al., NEJM 1998

27 Sekundärprävention nach AMI – ASS
Patienten post-MI (mittlere Behandlungsdauer 2 Jahre) Benefit pro Patienten (SA): p-Wert: 14 (4) 0,0006 12 (5) 0,02 ASS Kontrolle Anteil (%), adjustiert Acetylsalicylsäure inaktiviert die Cyclooxygenase 1 (COX1) der Thrombozyten und blockiert so die Thromboxan-A2-Synthese. Da Thromboxane die Thrombozytenaggregation und die Kontraktion glatter Muskelzellen induzieren, wirkt Acetylsalicylsäure hemmend auf die Blutgerinnung. Für Patienten nach Myokardinfarkt reduziert sich bei einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 27 Monaten mit ASS die Anzahl schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse um 36 pro Damit überwiegen die positiven Effekte der Behandlung mit ASS das Risiko schwerer extrakranieller Blutungen, das sich um schätzungsweise 1 pro Patienten erhöht. Antithrombotic trialists‘ collaboration: Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324: Vaskulärer Tod Gesamtmortalität Antithrombotic trialists‘ collaboration, BMJ 2002

28 Sekundärprävention nach AMI – Betablocker
Reduktion der Gesamtmortalität und des Plötzlichen Herztodes durch Betablocker post-MI Capricorn BHAT Norwegian Carve- dilol, % Pla- zebo, % Reduk- tion, % Propra- nolol, % Pla- zebo, % Reduk- tion, % Timo- lol, % Pla- zebo, % Reduk- tion, % p p p Gesamt- 11,9 15,3 23 0,031 7,2 9,8 26 <0,005 10,6 17,5 39 0,0005 mortalität Plötzl ,098 3,3 4,6 28 <0,05 7,7 13,9 45 0,0001 Herztod Nicht-tödl ,014 4,4 5, ns 14, ,0006 Reinfarkt Gesamt ,002 10* 13* 23 <0,01 nu nu nu nu mortalität und Re- infarkt Betarezeptorenblocker hemmen kompetetiv Betaadrenorezeptoren und reduzieren so die positiv-inotrope und chronotrope Wirkung von Katecholaminen am Herzen. Studien mit Betablockern bei Patienten nach Herzinfarkt, in denen sowohl die Gesamtmortalität als auch der Plötzliche Herztod erfasst wurden, zeigen, dass Betablocker die Inzidenz beider Endpunkte in vergleichbarem Maße senken. Die Metaanalyse von Studien mit einer Follow up-Dauer über mehr als 1 Jahr belegt eine relative Risikoreduktion durch Betablocker um 23 %. Gheorghiade M, Goldstein S: Clinical Update - ß-Blockers in the post-myocardial infarction patient. Circulation 2002; 106: 394 – 398 Freemantle N, Cleland J, Young P, et al.: ß-Blockade after myocardial infarction: a systematic review and meta regression analysis. BMJ 1999; 318: nu: nicht untersucht; ns: nicht signifikant; *KHK-Mortalität und Reinfarkt Gheorghiade & Goldstein, Circulation 2002

29 Relative Reduktion der Gesamtmortalität (%)
Sekundärprävention nach AMI – ACE-Hemmer Relative Reduktion der Gesamtmortalität in Langzeit-Studien (> 12 Monate) mit ACE-Hemmern post-MI 40 36 p=0,002 30 27 p=0,019 p=0,001 Relative Reduktion der Gesamtmortalität (%) 19 20 18 10 Im Langzeit-Follow up über 1 bis 3 Jahre haben ACE-Hemmer nach Myokardinfarkt in verschiedenen Hochrisikogruppen eine deutliche Mortalitätsreduktion erzielt, so in SAVE bei ventrikulärer Dysfunktion (EF < 40 %), in AIRE und AIREX bei klinisch manifester Herzinsuffizienz sowie in TRACE bei Patienten mit einem Wall Motion Index < 1,2. Die Ergebnisse der HOPE-Studie, in der die Hälfte aller Studienteilnehmer einen Myokardinfarkt durchgemacht hatte, belegen ebenfalls eine Risikoreduktion durch ACE-Hemmer. Hier konnte die Gesamtmortalität im Follow up über fünf Jahre um 26 % gesenkt werden. Latini R, Maggioni A P, Flather M et al.: ACE Inhibitor use in patients with myocardial infarction – Summary of evidence from clinical trials. Circulation 1995; 92: 3132 – 3137 Zhu Y z, Lee H S: Angiotensin-converting enzyme inhibition after myocardial infarction. Asian Cardiovasc & Thorac Ann 2000; 8: 85 – 90 The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators: Effect of an ACE inhibitor, Ramipril, on cardiovascular events in high risk patients. NEJM 2000; 342: 145 – 153 Studie SAVE TRACE AIRE AIREX EF £ 40% Wall Motion Index £ 1,2 HI 15 Mo 36 Mo Latini et al., Circulation 1995; Zhu & Lee, Asian Cardiovasc Thorac Ann 2000

30 Todesfallwahrscheinlichkeit
Sekundärprävention nach AMI – ACE-Hemmer Relative Reduktion der Gesamtmortalität in Kurzzeit-Studien (£ 1 Monat) mit ACE-Hemmern post-MI 0,10 Kontrolle: 3.740/ (7,59%) ACE-H: 3.501/ (7,11%) Benefit pro 1.000: 4,8 (SA 1,7) 0,08 0,06 Todesfallwahrscheinlichkeit 0,04 Die gepoolten Daten von CONSENSUS II, GISSI 3, ISIS 4 und CCS 1 zur akuten Gabe von ACE-Hemmern nach AMI belegen eine konsistente Risikoreduktion der 30-Tages-Mortalität von 7 % (p < 0,004). Die beobachtete Risikoreduktion trat unabhängig von den untersuchten Subgruppen auf. Die Therapie mit ACE-Hemmern bei akutem Myokardinfarkt war mit einer signifikanten Zunahmen der Risiken für Hypotonie, kardiogenen Schock, atrioventrikulären Block und renaler Dysfunktion verbunden. ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group: Indications for ACE Inhibitors in the early treatment of acute myocardial infarction – Systematic overview of individual data from patients in randomized trials. Circulation 1998; 97: 0,02 p=0,004 5 10 15 20 25 30 Tage ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group, Circulation 1998

31 Reduktion der Gesamtmortalität (%)
Sekundärprävention nach AMI – Statine Reduktion der Gesamtmortalität durch Statine bei Patienten mit Hyperlipidämie post-MI bzw. mit Angina pectoris p=0,0003 30 p=0,0001 22 Reduktion der Gesamtmortalität (%) p=0,37 Die 4-S-Studie bei Patienten nach Myokardinfarkt oder mit instabiler Angina pectoris sowie Gesamtcholesterin-Werten von 5,5 bis 8,0 mmol/l belegte eine Reduktion der Gesamtmortalität um 30 % (p = 0,0003). Die mediane Follow-Up-Dauer betrug 5,4 Jahre. Todesfälle innerhalb maximal 1 Stunde nach Symptombeginn traten bei 37 Patienten in der Verum- und 53 Patienten in der Placebogruppe auf. In CARE wurden Patienten nach MI mit Gesamtcholesterinwerten < 240 mg/dl eingeschlossen. Die Reduktion der Gesamtmortalität gegenüber Placebo war mit 9 % nicht signifikant. Die Inzidenz von tödlich verlaufender KHK und Myokardinfarkt wurde signifikant um 24 % (p = 0,003) reduziert. Die mittlere Follow-Up-Dauer betrug 5,0 Jahre. In die LIPID-Studie wurden Patienten mit Cholesterinwerten zwischen 155 und 271 mg/dl nach Myokardinfarkt oder Klinikaufenthalt aufgrund instabiler Angina pectoris eingeschlossen. Die Verumgruppe erzielte eine signifikante Reduktion der Gesamtmortalität um 22 % (p < 0,001). Die mittlere Follow-Up-Dauer betrug 6,1 Jahre. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). The Lancet 1994; 344: Sacks F M, Pfeffer M A, Moye L A et al.: The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. NEJM 1996; 335: 1001 – 1009 The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group: Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. NEJM 1998; 339: 9 4 S CARE LIPID 4S Study Group, Lancet 1994; CARE Trial Investigators, NEJM 1996; LIPID Study Group, NEJM 1998

32 Sekundärprävention nach STEMI – Empfehlungen der ESC
Empfehlungen der Klasse 1 Level of Evidence Aspirin ( mg/Tag) A Betablocker (wenn keine KI) A ACE-Hemmer A Statine (wenn trotz Ernährungsoptimierung Gesamtchol. > 190 mg/dl und/oder LDL-Chol. > 115 mg/dl) Omega-3-Fettsäuren (1 g/Tag) B Mediterrane Kost B Blutzuckereinstellung bei Diabetikern B Blutdruckeinstellung bei Hypertonikern B Rauchstop C A Die Empfehlungen der Klasse 1 (nachweislich/übereinstimmend als gesundheitsfördernd, sinnvoll und effizient eingestuft) der European Society of Cardiology (ESC) zur Sekundärprävention bei Patienten nach STEMI umfassen, unter Berücksichtigung individueller Gegebenheiten, als Therapeutika ASS, orale Betablocker, ACE-Hemmer, Statine sowie Omega-3-Fettsäuren. Eine optimale Einstellung diabetischer Patienten und eine Blutdrucksenkung bei Hypertonikern ist obligat. Schließlich wird durch eine an der mediterranen Küche orientierte Ernährung und die Einstellung des Rauchens eine optimale Prävention weiterer kardiovaskulärer Ereignisse gewährleistet. van de Werf F, Ardissino D, Betriu A, et al.: Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment-elevation – The task force of the management of acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology. Europ Heart J 2003; 24: van de Werf F, Europ Heart J 2003

33 Reperfusion, ASS, BB, ACE-H
Myokardinfarkt – Therapieelemente Zunahme der durchschnittlichen Zahl der Therapiebausteine Reperfusion, ASS, BB, ACE-H p<0,01 für Trend Elemente der Therapie Die Daten der unter Leitung des Ludwigshafener Herzzentrums durchgeführten Herzinfarkt-Register MIR-I und –II sowie MITRA-I und –II belegen, dass die durchschnittliche Anzahl der Therapieelemente nach Myokardinfarkt seit Mitte der 90iger Jahre kontinuierlich zugenommen hat, entsprechend der neuen therapeutischen Erkenntnisse und Studienergebnisse. Gitt A K, Schiele R, Wienbergen H et al.: Adherence to Guidelines for the Treatment of Acute ST-Elevation Myocardial Infarction in Clinical Practice in Germany - Association with a Relative 40% Reduction of Hospital Mortality between 1994 and 2001: Results of MITRA, MIR, and ACOS. Circulation 104(17), II n=3.758 n=15.304 n=6.618 n=2.891 Gitt et al., Circulation 2001

34 Myokardinfarkt – Entlassmedikation
Männer Zeitliche Trends der Entlassungsmedikation Aspirin Betablocker ACE-Hemmer Lipidsenker Nitrate Ca-Antagonisten Diuretika Bypass Angioplastie Angiographie Thrombolyse Bei Entlassung Mitte der 80iger Jahre erfolgte die Entlassmedikation bei Herzinfarkt-Patienten bevorzugt mit Nitraten, Kalziumantagonisten und Diuretika. In der Zwischenzeit belegten große Studien eine signifikante Reduktion der Mortalität durch Acetylsalicylsäure, Betablocker, ACE-Hemmer und Lipidsenker. Dies spiegelt sich in den Änderungen der Verschreibungszahlen wider, wobei in den am Register teilnehmenden Häusern inzwischen nahezu jeder Patient ohne Kontraindikation Aspirin und Betablocker erhält. Lukitsch D, Schuler A, Pitschi P et al.: Das Herzinfarkt-Risiko in der Bevölkerung – MONICA/KORA Herzinfarktregister Augsburg 1985 – Im Krankenhaus 1985/87 1995/97 MONICA / KORA-Register, Augsburg 2001

35 Myokardinfarkt – Entlassmedikation
Frauen Zeitliche Trends der Entlassungsmedikation Aspirin Betablocker ACE-Hemmer Lipidsenker Nitrate Ca-Antagonisten Diuretika Bypass Angioplastie Angiographie Thrombolyse Bei Entlassung Mitte der 80iger Jahre erfolgte die Entlassmedikation bei Herzinfarkt-Patienten bevorzugt mit Nitraten, Kalziumantagonisten und Diuretika. In der Zwischenzeit belegten große Studien eine signifikante Reduktion der Mortalität durch Acetylsalicylsäure, Betablocker, ACE-Hemmer und Lipidsenker. Dies spiegelt sich in den Änderungen der Verschreibungszahlen wider, wobei in den am Register teilnehmenden Häusern inzwischen nahezu jeder Patient ohne Kontraindikation Aspirin und Betablocker erhält. Lukitsch D, Schuler A, Pitschi P et al.: Das Herzinfarkt-Risiko in der Bevölkerung – MONICA/KORA Herzinfarktregister Augsburg 1985 – Im Krankenhaus 1985/87 1995/97 MONICA / KORA-Register, Augsburg 2001

36 Funktion des Herzens Hohlmuskel, der durch rhythmisches Zusammenziehen Blut durch die Adern zu den Organen pumpt Das Herz versorgt alle Organe mit Sauerstoff und Nährstoffen Unser Herz pumpt in jeder Minute 5 bis 6 Liter Blut durch die Blutgefäße, um alle Organe mit Nährstoffen und Sauerstoff zu versorgen. So stellt es deren Funktionsfähigkeit und auch seine eigene sicher. Wenn das Blut ein Organ nicht mehr erreichen kann, weil das Herz nicht mehr pumpt (z.B. Plötzlicher Herztod) oder die zuleitenden Adern verstopft sind (Infarkt), beginnt dieses, abzusterben. Dies kann sehr rasch vonstatten gehen (Gehirn, Herz) oder sich über viele Stunden hinziehen.

37 Die Blutversorgung des Herzens
Über die Oberfläche des Herzens verlaufen die Herzkranzgefäße, die es mit Blut versorgen Herzvorderwand Die vom Herzen wegführenden Gefäße, die sauerstoffreiches und nährstoffreiches Blut transportieren, werden als Arterien bezeichnet, die sich hin zu den Organen immer weiter verzweigen. Über die Oberfläche des Herzmuskels selbst laufen die Herzkranzgefäße, die es mit Blut versorgen. Herzhinterwand

38 Plaquebildung Arterie Cholesterin-Partikel im Blut
Cholesterin-Ablagerungen in der Gefäßwand Plaquebildung Bei vielen Mensche entstehend mit zunehmendem Alter Verengungen der Gefäße durch die sogenannten Plaques. Deren Bildung und Größe wird in erster Linie durch hohen Cholesteringehalt im Blut und hohen Blutdruck gefördert. Cholesterinpartikel im Blut lagern sich in die Gefäßwand ein und werden dort zu giftigen (toxischen) Substanzen umgewandelt (oxidiert), die die Gefäßinnenwand schädigen. Daraufhin beginnen Immunzellen einzuwandern, um die toxischen Substanzen zu neutralisieren. Durch die weitere Einlagerung von Cholesterin und die Bildung von zusätzlichem Gewebe (Proliferation) schwellen die Plaques an und engen die Gefäße ein. Dieser Vorgang wird insbesondere durch hohen Blutdruck verstärkt. Die Plaquebildung verläuft schubweise über Jahre und Jahrzehnte. Die Plaques können schließlich große Teile der Gefäßinnenwände auskleiden. Sie stellen einen kontinuierlichen Entzündungsherd in den Adern dar, der unter bestimmten Bedingungen eine fatale Kettenreaktion auslösen kann. Plaque (Arteriosklerose) = Verengung + Entzündung

39 Plaqueruptur – der Ernstfall im Gefäß
Thrombusbildung Fortgeschwemmter Thrombus Rupturierte Plaque Unter bestimmten Umständen (z.B. Blutdruckanstieg, Infektion) kann ein Plaque aufbrechen (rupturieren). Dann wird das körpereigene Immunsystem genauso aktiviert wie bei einer offenen Wunde. Es bemüht sich, die Plaque zu verschließen, indem die Blutgerinnungskaskade einsetzt. So bilden sich Gerinnsel in den Blutgefäßen, die Thromben. Diese können bei einem ohnehin schon verengten Gefäß zum vollständigen Verschluss desselben führen oder mit dem Blut weitergeschwemmt werden und an einer Engstelle, z.B. einer Verzweigung, steckenbleiben und dort zum Verschluss führen. Kein Blutfluss Verstopfte Gefäßverengung

40 Verschlossenes Koronargefäß
Herzinfarkt (Myokardinfarkt) Thrombus in Koronararterie Versorgungsbereich der Arterie Querschnitt durch den Herzmuskel Verschlossenes Koronargefäß Herzinnenwand Ein Myokardinfarkt wird in über 90 % aller Fälle durch den Aufbruch einer Plaque und die Bildung eines Thrombus in den Herzgefäßen ausgelöst. Der Verschluss der Herzgefäße führt zu einer Mangelversorgung des Herzgewebes mit Sauerstoff und Nährstoffen und dem Absterben von Herzmuskelzellen (Nekrose). Versorgungsbereich Abgestorbenes Gewebe Abgestorbenes Gewebe 0 h 2 h 24 h Zeit

41 Diagnose des Gefäßverschlusses
Bei einem Herzinfarkt kann der Verschluss eines Gefäßes im Krankenhaus durch eine Koronarangiographie sichtbar gemacht werden. Hierzu wird ein Herzkatheter durch die Blutgefäße bis zum Herzen vorgeschoben. Durch Einspritzen eines Kontrastmittels wird der Blutfluss auf dem Röntgenbildschirm sichtbar gemacht. So kann der Arzt sehen, wo der Blutfluss unterbrochen ist und bei Bedarf sofort einen Eingriff vornehmen.

42 Herzinfarkt – Medizinischer Nachweis
EKG bei MI Körperliche Symptome: Verdachtsdiagnose Elektrokardiogramm (EKG): Diagnose / Infarktort und -größe Bluttest (Herzenzyme & -proteine): Diagnose / Infarktart und -stadium Herzkatheter (Koronarangiographie): Diagnose und Therapie von Gefäßver- schlüssen Bei Verdacht auf Herzinfarkt, den der Arzt meist auf Basis der charakteristischen Herzinfarktsymptome stellt, wird ein EKG abgeleitet und die Herzenzyme gemessen, um die Diagnose zu bestätigen sowie Ausmaß, Ort und „Alter“ des Infarktes zu bestimmen, nach dem sich die Akutmaßnahmen richten. Eine Herzkatheteruntersuchung erlaubt die Beurteilung eines Gefäßverschlusses und gegebenenfalls einen therapeutischen Eingriff.

43 KHK - Ausprägungen stabile instabile akuter Angina pectoris Angina pectoris Myokardinfarkt Akutes Koronarsyndrom Druck/Schmerzen unter Belastung in Ruhe in Ruhe im Brustbereich Intensität gleichmäßig an- und gleichmäßig abschwellend stark Gefäßstatus stabile Verengung rasch Verschluss Verengung voranschreitend Blutgerinnsel nein teilweise ja (Thrombus) Biomarker nicht erhöht nicht erhöht erhöht (Troponin, CK-MB) EKG normal charakteristisch charakteristisch verändert oder verändert oder normal (scheinbar) normal Abklärung durch spätestens am sofort sofort Arzt folgenden Tag (jede Minute zählt) Das Voranschreiten einer Koronaren Herzkrankheit (KHK) kann asymptomatisch erfolgen und im schlimmsten Fall erst in Form des Plötzlichen Herztodes in Erscheinung treten. Häufig äußert sie sich aber auch in Form der Angina pectoris, deren Symptome auf keinen Fall ignoriert werden dürfen. Die Angina pectoris ist Zeichen einer voll ausgeprägten KHK und Vorbotin des Herzinfarktes; sie erfordert sofortige Abklärung durch den Arzt.

44 Koronare Herzkrankheit (KHK)
Erstmanifestation: Angina pectoris 55 % Herzinfarkt 25 % (~ 33 % tödlich) Plötzlicher Herztod 20 % (100 % tödlich) Die Koronare Herzkrankheit (KHK) ist dadurch charakterisiert, dass ein Missverhältnis zwischen dem Sauerstoffbedarf des Herzmuskels und der Zufuhr über das Blut besteht. Zu über 95 % wird die KHK durch eine Arteriosklerose verursacht. Diese kann lange Zeit von den Betroffenen unbemerkt bleiben (latente KHK). Zeigen sich Symptome, spricht man von einer manifesten KHK. Diese äußert sich in anfallsweisen Schmerzen im Brustraum (Angina pectoris), mangelnder Leistungsfähigkeit des Herzens (Linksherz-Insuffizienz), Herzstolpern (Herzrhythmusstörungen) und im Endstadium als Herzinfarkt oder Plötzlicher Herztod. In 55 % aller Fälle ist das erste Symptom einer KHK die Angina pectoris, in 25 % der Herzinfarkt, der zu etwa einem Drittel innerhalb der ersten 28 Tage tödlich verläuft und in 20 % aller Fälle der Plötzliche Herztod.

45 KHK – Risikobestimmung KHK-Risiko für Nicht-Diabetiker
Männer Frauen Nichtraucher Raucher Nichtraucher Raucher mg/dl 150 200 250 300 150 200 250 300 mg/dl 150 200 250 300 150 200 250 300 Alter mmol/l 4 5 6 7 8 4 5 6 7 8 mmol/l 4 5 6 7 8 4 5 6 7 8 10-Jahres-Risiko 180 180 Sehr hoch (über 40%) 160 70 160 140 140 120 120 Hoch (20-40%) 180 180 160 60 160 140 140 Erhöht (10-20%) 120 120 180 180 systolischer Blutdruck (mmHg) systolischer Blutdruck (mmHg) Gering (5-10%) 160 50 160 140 140 120 120 Niedrig (unter 5%) 180 180 160 Die Entstehung einer Koronaren Herzkrankheit hat meist mehrere Ursachen, wie z.B. Alter und Bluthochdruck. Deshalb kann eine einigermaßen verlässliche Abschätzung des persönlichen Risikos nur durch die Betrachtung aller relevanten Risikofaktoren gemeinsam erfolgen. Die Europäische Gesellschaft für Kardiologie hat ein Schema zur Bestimmung des Risikos einer Person ohne manifeste KHK, innerhalb der nächsten 10 Jahre eine KHK zu entwickeln, aufgebaut. Eine detaillierte Abklärung des individuellen Risikos muss dennoch immer durch den Arzt erfolgen. Der alterslineare Aufbau der Tafeln erlaubt auch eine grobe Abschätzung der Risikos jüngerer Personen im Laufe der Jahre, indem man die entsprechenden Kästchen in den über dem aktuellen Alter stehenden Feldern betrachtet. Wood D, De Backer G, Faergeman O et al.: Prevention of coronary heart disease in clinical practice – Recommendations of the Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Prevention. Europ Heart J 1998; 19: 1434 – 1503 160 40 140 140 120 120 180 180 160 30 160 140 140 120 120 mmol/l 4 5 6 7 8 4 5 6 7 8 mmol/l 4 5 6 7 8 4 5 6 7 8 mg/dl 150 200 250 300 150 200 250 300 mg/dl 150 200 250 300 150 200 250 300 Gesamtcholesterin Gesamtcholesterin Wood et al., Eur Heart J 1998

46 KHK – Risikobestimmung KHK-Risiko für Diabetiker
Männer Frauen Nichtraucher Raucher Nichtraucher Raucher mg/dl 150 200 250 300 150 200 250 300 mg/dl 150 200 250 300 150 200 250 300 Alter mmol/l 4 5 6 7 8 4 5 6 7 8 mmol/l 4 5 6 7 8 4 5 6 7 8 10-Jahres-Risiko 180 180 Sehr hoch (über 40%) 160 70 160 140 140 120 120 Hoch (20-40%) 180 180 160 60 160 140 140 Erhöht (10-20%) 120 120 180 180 systolischer Blutdruck (mmHg) systolischer Blutdruck (mmHg) Gering (5-10%) 160 50 160 140 140 120 120 Niedrig (unter 5%) 180 180 160 Die Entstehung einer Koronaren Herzkrankheit hat meist mehrere Ursachen, wie z.B. Alter und Bluthochdruck. Deshalb kann eine einigermaßen verlässliche Abschätzung des persönlichen Risikos nur durch die Betrachtung aller relevanten Risikofaktoren gemeinsam erfolgen. Die Europäische Gesellschaft für Kardiologie hat ein Schema zur Bestimmung des Risikos einer Person ohne manifeste KHK, innerhalb der nächsten 10 Jahre eine KHK zu entwickeln, aufgebaut. Eine detaillierte Abklärung des individuellen Risikos muss dennoch immer durch den Arzt erfolgen. Der alterslineare Aufbau der Tafeln erlaubt auch eine grobe Abschätzung der Risikos jüngerer Personen im Laufe der Jahre, indem man die entsprechenden Kästchen in den über dem aktuellen Alter stehenden Feldern betrachtet. Wood D, De Backer G, Faergeman O et al.: Prevention of coronary heart disease in clinical practice – Recommendations of the Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Prevention. Europ Heart J 1998; 19: 1434 – 1503 160 40 140 140 120 120 180 180 160 30 160 140 140 120 120 mmol/l 4 5 6 7 8 4 5 6 7 8 mmol/l 4 5 6 7 8 4 5 6 7 8 mg/dl 150 200 250 300 150 200 250 300 mg/dl 150 200 250 300 150 200 250 300 Gesamtcholesterin Gesamtcholesterin Wood et al., Eur Heart J 1998

47 Herzinfarkt – Wer ist besonders gefährdet?
Beeinflussbare Risikofaktoren: Zigarettenrauchen > 1/Tag Bluthochdruck > 140/90 mmHg erhöhtes Gesamtcholesterin > 190 mg/dl erhöhter Nüchternblutzucker > 110 mg/dl (Diabetes mellitus) erhöhter Body-Mass-Index > 25 übermäßiger Alkoholkonsum > 30 g/Tag (ca. 1l Bier!) Nicht beeinflussbare Risikofaktoren: Verwandten 1. Grades, die früh ( <55 J; <65 J) eine KHK entwickelt haben überstandener Herzinfarkt Alter männliches Geschlecht Die Koronare Herzkrankheit und der Herzinfarkt entstehen aus einem Komplex beeinflussbarer und nicht beeinflussbarer Risikofaktoren. Gerade Personen, die z.B. bereits durch eine genetische Disposition besonders gefährdet sind, sollten daher konsequent ihre beeinflussbaren Risikofaktoren kontrollieren. Wood D, De Backer G, Faergeman O et al.: Prevention of coronary heart disease in clinical practice – Recommendations of the Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Prevention. Europ Heart J 1998; 19: 1434 – 1503 European Society of Cardiology 1998

48 Herzinfarktrate je 100.000 Einwohner
Herzinfarkt – Altersabhängigkeit Männer Frauen Herzinfarktrate je Einwohner Das Herzinfarkt-Risiko steigt bei Männern ab dem 40. Lebensjahr, bei Frauen ab dem 50. Lebensjahr deutlich an. Dabei nähert sich das Risiko der Frauen dem der Männer an. Insgesamt hat das Herzinfarkt-Risiko über die letzten Jahrzehnte für Männer und Frauen abgenommen. Einzig bei Frauen unter 50 Jahren ist ein Anstieg der in absoluten Zahlen immer noch geringen Häufigkeit von Herzinfarkten zu beobachten. 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85-89 ³ 90 Alter MONICA/KORA-Register Augsburg

49 Herzinfarkt – Symptome Leitsymptom: Länger als 20 Minuten andauernder starker Druck und Schmerz in der Brust Schmerzausstrahlungen Brust Linker Arm Rechter Arm Kiefer/Hals-Winkel Oberbauch Schulterblatt links Kalter Schweiß Atemnot Übelkeit Erbrechen Todesangst Das wichtigste Symptom für einen Herzinfarkt ist ein länger als 20 Minuten andauernder starker Druck und Schmerz in der Brust. Werden die Schmerzen vom Patienten als außerordentlich stark empfunden, spricht man vom „Vernichtungsschmerz“. Typische Begleiterscheinungen des Herzinfarktes, die gegenüber den Brustschmerzen sogar in den Vordergrund treten können, sind Blässe, kalter Schweiß, plötzliche Übelkeit, Luftnot und Schwächegefühl. Häufig interpretieren Herzinfarkt-Betroffene ihre Schmerzen nicht richtig, weil sie in die Arme, zum Kiefer/Hals-Winkel, Oberbauch oder Rücken ausstrahlen. Deshalb ist es wichtig, das eigene Herzinfarktrisiko zu kennen und dieses mit seinem Arzt zu besprechen, da so die Wahrscheinlichkeit deutlich ansteigt, dass Infarkt-Schmerzen richtig gedeutet werden. Das Auftreten eines Herzinfarktes ist entgegen der landläufigen Meinung in den meisten Fällen nicht mit Stresssituationen verbunden. Über die Hälfte aller Herzinfarkte treten in Ruhesituationen oder sogar im Schlafen auf. Etwa drei Viertel aller Betroffenen erleiden zu Hause einen Herzinfarkt, deshalb ist es äußerst wichtig, dass im Haushalt wohnende Personen genau über das Verhalten im Notfall Bescheid wissen. Männer (n=700) Frauen (n=213) MONICA/KORA-Register Augsburg

50 Herzinfarkt – Zeitverlust
93,3 % aller überlebenden Herzinfarkt- patienten wussten bereits vor dem Ereignis, dass ein Herzinfarkt lebensgefährlich ist. 43,9 % davon zögerten über 1 Stunde, einen Arzt zu rufen. Die durchschnittliche Dauer zwischen Symptombeginn und Einlieferung in ein Krankenhaus bei Herzinfarkt beträgt 3 – 6 Stunden. Die bei weitem wichtigste Ursache für einen übermäßigen Zeitverlust bis zum Erreichen eines Krankenhauses bei Herzinfarkt ist der Patient selbst. 50 – 80 % der Prähospitalzeit verstreichen mit der Entscheidungsfindung des Patienten. Dabei ist es häufig nicht mangelndes Wissen, sondern ein „nicht wahrhaben wollen“, das zu der Zeitverzögerung führt. Kentsch M, Rodemerk U, Müller-Esch G et al. Emotionale Einstellungen zu Symptomen und inadäquate Verhaltensmuster sind eine wesentliche Ursache der Zeitverzögerung des Patienten beim akuten Myokardinfarkt. Z Kardiol 2002; 91: Kentsch et al., Z Kardiol 2002

51 Herzinfarkt – Zeitverlust
Welches Verhalten erhöht die Prähospitalzeit? Verlängerung der PHZ „Wollte erst einmal abwarten“ 8 x „Habe Beschwerden nicht ernst 6 x genommen“ „Wollte niemand belästigen“ 6 x „Wollte nicht, dass andere Symptome 5 x bemerken“ Einnahme von Schmerzmedikamenten 3 x Angst vor Krankenhauseinweisung x „Wollte Symptome nicht wahrhaben“ x Viele Herzinfarkt-Betroffene zögern zu lange, bis sie medizinische Hilfe suchen. Bei Betrachtung der von Überlebenden angegebenen Gründe für ihr Zögern fällt auf, dass häufig Symptome heruntergespielt oder eingespielte Verhaltensmuster auch in dieser Extremsituation beibehalten werden. Eine Reduktion der Prähospitalzeit um zwei Drittel war bei Patienten zu beobachten, die Andere um Rat gebeten hatten. Weniger als 3 % erhielten den Rat, abzuwarten; in dieser Gruppe verlängerte sich die PHZ um das 7-fache. Kentsch M, Rodemerk U, Müller-Esch G et al. Emotionale Einstellungen zu Symptomen und inadäquate Verhaltensmuster sind eine wesentliche Ursache der Zeitverzögerung des Patienten beim akuten Myokardinfarkt. Z Kardiol 2002; 91: Kentsch et al., Z Kardiol 2002

52 Herzinfarkt – Rasche Reaktion rettet Leben
80 60 Gerettete / behandelte Patienten 40 20 Bei akutem Herzinfarkt zählt jede Minute, um die Blutgefäße wieder zu öffnen und das Absterben von weiterem Herzgewebe zu verhindern. Dies belegen eindrucksvoll die Daten zum Nutzen der medikamentösen Gerinnselauflösung (Thrombolyse) abhängig von der zwischen Symptombeginn und Behandlung verstrichenen Zeit. Arntz H R, Tebbe U, Schuster H P et al: Leitlinien zur Diagnostik und Therapie des akuten Herzinfarktes in der Prähospitalphase. Z Kardiol 2000; 89: 364 – 372 3 6 9 12 15 18 21 24 Zeitverzögerung in Stunden Deutsche Gesellschaft für Kardiologie 2000

53 Herzinfarkt – was können Sie selbst tun?
Keine Zeit verlieren Hausarzt, ist dieser nicht sofort erreichbar den Notarzt rufen Verdacht auf Herzinfarkt äußern Bei Verdacht auf einen Herzinfarkt ist es außerordentlich wichtig, keine Zeit zu verlieren, denn jetzt sterben kontinuierlich Herzmuskelzellen ab. Je rascher eine Behandlung durch den Arzt begonnen werden kann, desto mehr Herzgewebe lässt sich retten. Wenn der Hausarzt nicht sofort erreicht werden kann, muss der Notarzt (112 oder 19222) gerufen werden. Bei den Telefonaten muss unbedingt der Verdacht eines Herzinfarktes geäußert werden, damit Arzthelferinnen oder Notrufzentrale die Dringlichkeit der Situation beurteilen können. Eine medikamentöse Maßnahme kann jeder bei Verdacht auf Herzinfarkt selbst durchführen: Eine Tablette Acetylsalicylsäure (ASS) kann die Blutversorgung verbessern; sie ist allerdings keinesfalls ein Ersatz für weitere Maßnahmen, die der Arzt durchführen muss. ASS 1 Tablette Nitro-Spray 2 Hub

54 Herzinfarktträger in 1997/98 (12-Monats-Periode):
~ nichtletale Herzinfarkte ~ Herzinfarktträger bei 30 - <80-jährigen (1/3 Frauen, 2/3 Männer) In der Bundesrepublik Deutschland haben 2,45 % der Bevölkerung zwischen 18 und <80 Jahren einen Herzinfarkt durchgemacht. Dabei steigt der Anteil der Infarktträger mit dem Alter stark an; so haben 4,0 % der 50 – 59jährigen Männer einen Herzinfarkt erlitten, bei 70 – 79Jährigen sind es bereits 14,6 %. Auf eine weibliche Infarktträgerin kommen im Alter zwischen 30 und 59 Jahren vier männliche Infarktträger; in der Altersgruppe der 60 – 79-Jährigen beträgt das Verhältnis 1 zu 1,5. Wiesner G, Grimm J, Bittner E: Zum Infarkgeschehen in der Bundesrepublik Deutschland: Prävalenz, Inzidenz, Trend, Ost-West-Vergleich. Gesundheitswesen 1999; 61 (Sonderheft 2): S72-S78 Wiesner et al., Gesundheitswesen 1999

55 Maßnahmen nach dem Herzinfarkt
Immer: Lebensstiländerung Medikamentöse Behandlung Regelmäßige Untersuchung durch einen Arzt Möglicherweise: Herzkatheter: Ballondilatation/Stentimplantation Bypass-Operation Nach einem überstandenen Herzinfarkt ist es unbedingt notwendig, den Lebensstil zu ändern, der zum Herzinfarkt geführt hat. Die Ernährung muss auf mediterrane Kost mit einem hohen Anteil an Obst und Gemüse, Getreideprodukten und wenig Fett umgestellt werden, zumindest mäßige Bewegung gesucht, der Alkoholkonsum eingeschränkt, das Rauchen aufgegeben werden. Ebenso wichtig ist es, regelmäßig einen Arzt aufzusuchen, um sich untersuchen zu lassen, und die verschriebenen Medikamente zuverlässig einzunehmen. Die Auswahl der notwendigen Medikamente und Therapiemaßnahmen wird je nach individueller Risikosituation erfolgen. Eine gesunde Lebensführung kann den Effekt der Medikamente deutlich erhöhen.

56 Nach dem Herzinfarkt - Lebensstiländerungen
Mediterrane Diät: Viel Obst, Gemüse, Getreideprodukte, Seefisch Wenig Fett, Fleisch, Salz Bewegung: Wenigstens 3 x pro Woche 1/2 Stunde Alkohol: Maximal 0,5 l Bier oder 0,25 l Wein pro Tag Rauchen: Jeder Zigarettenkonsum schadet ! Die Ursache der meisten Herzinfarkte ist ein ungesunder Lebensstil, der Herz und Gefäße schädigt. Eine Umstellung der Lebensführung schafft die Basis dafür, dass der Arzt durch eine sorgfältig optimierte medikamentöse Behandlung eine vernünftige Lebensqualität und –dauer sichern kann. Insbesondere Rauchen erhöht das Risiko des erneuten Auftretens von Herzinfarkt und auch Schlaganfall deutlich.

57 Nach dem Herzinfarkt - Medikamente
Acetylsalicylsäure : Hemmung der Blutgerinnung ACE-Hemmer: Steigerung der Herzleistung Betablocker: Verbesserung der Herzaktivität Omega-3-Fettsäuren (hochkonzentriert): Stabilisierung des Herzrhythmus und von Gefäß-Plaques Statine: Reduktion der Blutfettwerte Antihypertensiva: Reduktion des Blutdrucks Die nach einem Herzinfarkt verordneten Medikamente dienen zum einen dazu, die dem Ereignis zugrundeliegenden krankhaften Prozesse zu stoppen, zum anderen dem Erhalt und der Verbesserung der Herzleistung. Die Auswahl der im individuellen Fall notwendigen Substanzen durch den Arzt berücksichtigt die vorhandenen Schädigungen und Risikofaktoren sowie eventuell vorliegende weitere Erkrankungen.

58 Arteriosklerose (80%), Kardiomyopathie u.a. (20%)
Plötzlicher Herztod Arteriosklerose (80%), Kardiomyopathie u.a. (20%) vorübergehende Minderversorgung des Herzens, Blutdruckkrisen, Umwelteinflüsse Die Definition des Plötzlichen Herztodes lautet: „Natürlicher Tod durch kardiale Ursache mit vorausgehendem plötzlichem Bewusstseinsverlust innerhalb einer Stunde nach Symptombeginn; bei bereits zuvor bestehenden Erkrankungen des Herzens sind Art und Zeitpunkt des Todes unerwartet“ In etwa 80 % der Fälle sind strukturelle Abnormitäten am Herzmuskel oder im Bereich der Herzgefäße, z.B. Infarktnarben, Ursache der tödlichen Rhythmusstörungen. In 10 – 15 % der Fälle sind es Kardiomyopathien und in weiteren 5 % sonstige Ursachen. Rhythmusstörungen entstehen häufig aus akuter Mangeldurchblutung (Ischämie) oder resultieren aus den Narben früherer Infarkte ohne akute Ischämie. Diese Ursachen interagieren z.B. mit Umwelteinflüssen. Priori S G, Aliot E, Blomstrom-Lundqvist C et al.: Task Force Report – Task force on sudden cardiac death of the European Society of Cardiology. Europ Heart J 2001; 22: Plötzlicher Herztod Typische elektrophysiologische Sequenz: Sinusrhythmus ventrikuläre Tachykardie Kammerflimmern Asystole

59 Inzidenz des Plötzlichen Herztodes (%)
Plötzlicher Herztod – Auftreten nach Risikogruppen Bevölkerungsgruppe Allgemeinbevölkerung Personen mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko Patienten nach Koronarereignis Patienten mit EF <35% Herzinsuffizienz Patienten nach Herzstillstand außerhalb eines Krankenhauses Auf KHK zurückzuführende Fälle von Plötzlichem Herztod sind die häufigste singuläre Todesursache bei Erwachsenen in Industrienationen. In den USA wird der Anteil des Plötzlichen Herztodes an der Gesamtzahl der Todesfälle durch Herzversagen auf 63 % geschätzt. Bis heute konnte kein spezifischer biochemischer Marker für ein erhöhtes Risiko, einen Plötzlichen Herztod zu erleiden, definiert werden. Allerdings lassen sich anhand des Gesundheitsstatus einige Risikogruppen definieren, die besonders gefährdet sind. Bei Patienten mit allgemeinen koronaren Risikofaktoren, wie Rauchen, Bluthochdruck und erhöhtem Cholesterinspiegel, ist das Risiko für den Plötzlichen Herztod etwa doppelt so hoch wie in der Gesamtbevölkerung. Patienten mit vorausgegangenem Koronarereignis weisen eine Inzidenzrate von ca. 5 % auf. In Hochrisikogruppen trifft der Plötzliche Herztod bis zu 30 % innerhalb eines Jahres. Zheng Z J, Croft J B, Wayne H G et al.: Sudden cardiac death in the United States, 1989 to Circulation 2001; 104: Huikuri H V, Castellanos A, Myerburg R J: Sudden Death due to cardiac arrhythmias. N Engl J Med 2001; 345: Patienten nach AMI, niedriger EF, ventrikuläre Tachykardie 5 10 15 20 25 30 Inzidenz des Plötzlichen Herztodes (%) Huikuri et al., NEJM 2001

60 Häufigkeit Plötzlicher Herztod (%)
Plötzlicher Herztod – Auftreten 30 25 20 Häufigkeit Plötzlicher Herztod (%) 15 10 Der Plötzliche Herztod tritt gehäuft in den ersten drei Stunden nach dem Aufwachen auf. Ein vermehrtes Auftreten wurde auch Montags und in den Wintermonaten beobachtet. Als mögliche Auslöser der Rhythmusstörungen werden plötzliche körperliche Anstrengung, emotionaler Stress und Umwelteinflüsse wie starke Luftverschmutzung vermutet. 5 Schlaf 3 6 9 12 15 18 Stunden nach Erwachen Erwachen Müller-Nordhorn et al., Herzschr Elektrophys 2001

61 GISSI-P – Ein- und Ausschlusskritierien
Einschlusskriterien: Myokardinfarkt innerhalb der letzten 3 Monate mit ³ 2 der folgenden Symptome: Schmerzen im Brustkorb charakteristischer Stärke und Dauer ST-Hebung oder -Senkung von ³ 1 mm an Extremitäten- und/oder ³ 2 mm an Brustwandableitungen Mindestens Verdopplung der diagnostischen Enzyme Ausschlusskriterien: Allergie gegen Studienmedikation Angeborene Blutgerinnungsstörungen Negative Kurzfristprognose, z.B. Krebserkrankung Keine Altersgrenzen definiert! GISSI-Prevenzione war eine Investigator Initiated Study mit dem Ziel, den Einsatz der Studienmedikation unter alltäglichen klinischen Bedingungen zu prüfen. Daher wurden die Ein- und Ausschlusskriterien möglichst wenig restriktiv gestaltet. Dies gewährleistet auch eine bessere Übertragbarkeit der Studiendaten auf den klinischen Alltag. GISSI-Prevenzione Investigators: Dietary supplementation with n-3-polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: Results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet 1999; 354: GISSI-P Investigators, Lancet 1999

62 GISSI-P – Studiendesign
172 Zentren in ganz Italien PROBE-Design (prospectiv, randomized, open, blinded end point) 4 Studienarme: EPA/DHA, Vitamin E, Kombination, Kontrolle Patientendaten zu Studienbeginn, nach 6, 12, 18, 30, 42 Monaten Zusätzlich leitliniengerechte sekundärpräventive Therapie in allen Studienarmen Beratung zu gesunder Lebensführung Bei GISSI-P handelt es sich um eine der größten Studien zur Sekundärprävention nach Myokardinfarkt mit insgesamt Patienten. Die 172 teilnehmenden Zentren entsprachen der Hälfte aller kardiologischen Abteilungen in Italien. Die Studie mit vier Armen wurde offen entsprechend dem PROBE-Design (prospectiv, randomized, open, blinded endpoint) durchgeführt. Die Probanden wurden randomisiert 4 Gruppen zugeteilt: erhielten EPA/DHA 850 – 882 mg einmal täglich Vitamin E 300mg einmal täglich beide Studienmedikationen keine über die Standardtherapie hinausgehende Medikation Die Patienten erhielten zusätzlich Ratschläge zu einer gesunden Lebensführung, insbesondere zu gesunder Ernährung. Bei Studienende lagen valide Daten für 99,9 % der Probanden vor, die über Patientenjahren entsprachen. GISSI-Prevenzione Investigators: Dietary supplementation with n-3-polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: Results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet 1999; 354: GISSI-P Investigators, Lancet 1999

63 11.324 Patienten randomisiert
GISSI-P – Studiendesign Patienten randomisiert Kombinations- therapie 2836 EPA/DHA 2830 Vitamin E 2830 2828 Kontrolle 3 im Follow-Up verloren 768 Abbruch der EPA/DHA- Einnahme 4 im Follow-Up verloren 687 Abbruch der Vitamin E- Einnahme 4 im Follow-Up verloren 848 Abbruch der EPA/DHA- Einnahme 808 Abbruch der Vitamin E- Einnahme 2 im Follow-Up verloren 15 Einnahme von EPA/DHA 2 Einnahme von Vitamin E Bei GISSI-P handelt es sich um eine der größten Studien zur Sekundärprävention nach Myokardinfarkt mit insgesamt Patienten. Die 172 teilnehmenden Zentren entsprachen der Hälfte aller kardiologischen Abteilungen in Italien. Die Studie mit vier Armen wurde offen entsprechend dem PROBE-Design (prospective, randomized, open, blinded end point) durchgeführt: erhielten EPA/DHA 850 – 882 mg einmal täglich Vitamin E 300mg einmal täglich beide Studienmedikationen keine über die Standardtherapie hinausgehende Medikation Die Patienten erhielten zusätzlich Ratschläge zu einer gesunden Lebensführung, insbesondere zu gesunder Ernährung. Bei Studienende lagen valide Daten für 99,9 % der Probanden vor, die über Patientenjahren entsprachen. GISSI-Prevenzione Investigators: Dietary supplementation with n-3-polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: Results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet 1999; 354: 2836 in Datenanalyse 2830 in Datenanalyse 2830 in Datenanalyse 2828 in Datenanalyse GISSI-P Investigators, Lancet 1999

64 GISSI-P – Studienmedikation
In GISSI-P eingesetzte Omega-3-Fettsäuren: Eine Gelatinekapsel täglich mg EPA/DHA als Ethylester Verhältnis EPA/DHA 1,2:1 Omacor® (84 % EPA/DHA) ist das erste Omega-3-Fettsäuren-Präparat, das der Studienmedikation aus GISSI-Prevenzione entspricht. Damit liegt für diese Substanzkombination und -konzentration bereits jetzt eine Langzeit-Studie vor, die belegt, dass Omacor® zusätzlich zur Standardtherapie nach Myokardinfarkt signifikant mehr Leben rettet als die Standardmedikation allein. GISSI-Prevenzione Investigators: Dietary supplementation with n-3-polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: Results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet 1999; 354: GISSI-P Investigators, Lancet 1999

65 GISSI-P – Patientenprofil
Alter (MW ± SD) 59,3 ± 10,6 Jahre (16,4 % ³ 71 Jahre) EF (MW ± SD) 52,6 ± 10,6 % (13,7 % £ 40 %) AP (CCS) III / IV 1,9 % Positives Belastungs-EKG 28,9 %  Die demographischen Daten der GISSI-P-Population belegen ein für Post-MI-Patienten relativ niedriges Risikoprofil mit einem geringen Anteil von Patienten über 71 Jahren, Ejektionsfraktion < 40 % und Angina pectoris Stadium III und IV entsprechend der Klassifizierung der Canadian Cardiovascular Society. Marchioli R Treatment with n-3-polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione Trial. Eur Heart J Suppl 2001; 3 (Suppl D): D85-D97 Marchioli, Eur Heart J 2001

66 GISSI-P / EUROASPIRE II – Patientenprofile
GISSI-P EuroASPIRE II / Deutschland Arterielle Hypertonie 35,6 % 61,2 % BMI 26,5 28,4 Diabetes mellitus 14,9 % 13,8 % Rauchen 42,8 % 16,7 % Gesamtcholesterin 210,8 mg/dl 213,7 mg/dl HDL-Cholesterin 41,5 mg/dl 48,7 mg/dl Triglyceride 162,0 mg/dl 153,5 mg/dl Vergleicht man die Risikofaktoren der GISSI-P-Population mit denen einer deutschen KHK-Population nach Erstereignis (EuroASPIRE II), zeigt sich, dass deutsche KHK-Patienten im Bezug auf Hypertonie und BMI schlechtere Daten als ihre italienischen Schicksalsgenossen aufweisen. Dabei muss berücksichtigt werden, dass die EuroASPIRE II-Daten erst > 6 Monate nach der Hospitalisierung erhoben wurden und hier bereits eine intensive sekundärpräventive Nachsorge stattgefunden hat. So finden sich in GISSI-P etwa doppelt so viele Raucher wie in EUROASPIRE II, bei Einlieferung ins Krankenhaus waren aber auch in Deutschland noch 32,7 % aktive Raucher. Die Cholesterin- und Triglyceridwerte in EuroASPIRE II sind in einer Population gemessen worden, in der zum Erhebungszeitpunkt 65,7 % Statine erhielten, während zu Beginn von GISSI-P nur 4,7 % cholesterinsenkende Medikamente einnahmen, da zu diesem Zeitpunkt entsprechende Leitlinienempfehlungen noch nicht vorlagen. Marchioli R: Treatment with n-3-polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione Trial. Eur Heart J Suppl 2001; 3 (Suppl D): D85-D97 Heidrich J, Liese A D, Kalic M et al.: Sekundärprävention der koronaren Herzkrankheit – Ergebnisse der EuroASPIRE I- und II-Studien in der Region Münster. DMW 2002; 127: Marchioli, Eur Heart J 2001, Heidrich et al. DMW 2002

67 GISSI-P – Ernährungsgewohnheiten
Studienbeginn Studienende Fisch (³ 1x pro Woche) 73,2 % 87,6 % Obst (³ 1x pro Tag) 80,3 % 88,0 % Frisches Gemüse (³ 1x pro Tag) Olivenöl (regelmäßig) 73,6 % 82,5 % 39,7 % 54,6 % Die Teilnehmer der GISSI-P Studie wiesen ein im Vergleich zu mittel- und nordeuropäischen Populationen vorteilhaftes Ernährungsprofil mit mediterraner Kost auf, dass im Laufe der Studie weiter verbessert wurde. Eine Subgruppenanalyse ergab keinen Hinweis darauf, dass Patienten mit optimalen Ernährungsgewohnheiten weniger von der Therapie mit EPA/DHA profitierten als solche, die sich weniger gesund ernährten. Marchioli R: Treatment with n-3-polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione Trial. Eur Heart J Suppl 2001; 3 (Suppl D): D85-D97 Marchioli, Eur Heart J 2001

68 Thrombozyten- aggregations- hemmer
GISSI-P – Sekundärpräventive Therapie Studienbeginn Studienende nach 42 Monaten % Die bei Studienbeginn im Oktober 1993 empfohlene sekundärpräventive Therapie entspricht weitestgehend den auch heute noch gültigen Standards. Einzig für die Statine wurde erst im Verlauf der Studie eine Empfehlung der Kardiologischen Gesellschaften ausgesprochen. Infolge dessen erhielten bereits 6 Monate nach Studienbeginn 28,6 % der Probanden cholesterinsenkende Medikamente, bei Studienende über 45 %. Marchioli R: Treatment with n-3-polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione Trial. Eur Heart J Suppl 2001; 3 (Suppl D): D85-D97 ACE-Hemmer Betablocker Cholesterin- senker Thrombozyten- aggregations- hemmer Marchioli, Eur Heart J 2001

69 GISSI-P – Endpunkte Primäre Endpunkte:
1. Gesamtmortalität, nicht-tödliche Myokardinfarkte und Schlaganfälle 2. Kardiovaskuläre Mortalität, nicht-tödliche Myokard- infarkte und Schlaganfälle Sekundäre Endpunkte: 1. Jedes Element der kombinierten Endpunkte 2. Sonstige Todesursachen Beide kombinierten primären Endpunkte wurden im Hinblick auf eine möglichst umfassende Einschätzung der globalen Effekte von EPA/DHA und Vitamin E ausgewählt, wobei der Gesamtmortalität als härtestem Endpunkt die wichtigste Rolle zukam. Myokardinfarkt war definiert als mindestens 2 der folgenden Symptome: - Schmerzen im Brustkorb charakteristischer Stärke und Dauer - ST-Hebung oder –senkung von > 1 mm an Extremitäten- und/oder > 2 mm an Brustwandableitungen - Mindestens Verdopplung der diagnostischen Enzyme. Nicht-tödlicher Schlaganfall war definiert als: Eindeutige Anzeichen oder Symptome persistierender neurologischer Defizite mit plötzlichem Beginn und einer Dauer von mindestens 24 Stunden. In die sekundäre Endpunktanalyse wurden sowohl die einzelnen Elemente der primären Endpunkte als auch die wichtigsten Todesursachen einbezogen. GISSI-Prevenzione Investigators: Dietary supplementation with n-3-polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: Results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet 1999; 354: GISSI-P Investigators, Lancet 1999

70 GISSI-P – Endpunktdefinitionen
Gesamtmortalität Kardiovaskuläre Mortalität Kardiale Mortalität Koronare Mortalität Die präspezifizierten sekundären Endpunkte umfassten jeweils enger definierte Gruppen von Todesfällen, ausgehend von der Gesamtmortalität über die kardiovaskuläre zur kardialen Mortalität (alle auf Schädigungen des Herzens beruhenden Todesfälle). Schließlich wurden KHK-bedingte koronare Todesfälle und der Plötzliche Herztod (Arrhythmische Mortalität) gesondert betrachtet. Die Erfassung der Todesfälle erfolgte über Case Report Forms (73,7 %), Klinikdaten (21,0 %) und Totenschein (48,0 %). In 47,6 % der Fälle lag mehr als eine Informationsquelle vor. Alle individuellen Endpunkte wurden durch ein gegenüber der Studienmedikation verblindetes Kommitee aus Kardiologen und Neurologen validiert. GISSI-Prevenzione Investigators: Dietary supplementation with n-3-polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: Results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet 1999; 354: Marchioli R: Treatment with n-3-polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione Trial. Eur Heart J Suppl 2001; 3 (Suppl D): D85-D97 Plötzlicher Herztod (arrhythmische Mortalität) GISSI-P Investigators, Lancet 1999; Marchioli, Eur Heart J 2001

71 GISSI-P – Ereignisrate
Geplanter Studienumfang: Patienten über 3 Jahre Erwartete Ereignisse: (20 %) Aufgetretene Ereignisse: (-26 %) (nicht-tödliche Myokardinfarkte -60 %) Die bei der Konzeption von GISSI-P auf der Basis der veröffentlichten Studien und Metaanalysen erwartete kumulative Ereignisrate betrug 20 % über 3 Jahre. Dementsprechend wurde die Studiengröße auf Patienten ausgelegt und als Sicherheitsmarge die Studiendauer von den berechneten 3 auf 3,5 Jahre erhöht. Aufgrund der etwa zeitgleich mit dem Beginn der Studie publizierten Empfehlungen zum Einsatz von Statinen und der optimierten Sekundärprävention mit ACE-Hemmern, Betablockern und Thrombozytenaggregationshemmern sowie der weitgehenden Befolgung einer mediterranen Diät durch die Probanden war die kumulative Ereignissrate um 26 % geringer als erwartet. Insbesondere die Inzidenz nichttödlicher Myokardinfarkte lag um 60 % unter dem berechneten Ereignisniveau. Marchioli R: Treatment with n-3-polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione Trial. Eur Heart J Suppl 2001; 3 (Suppl D): D85-D97 Marchioli, Eur Heart J 2001

72 Kardiovaskuläre Mortalität
GISSI-P – Ergebnisse Primäre Endpunkte Omega-3-Fettsäuren Kontrolle RR -16% p=0,02 RR -20% 14,8% p=0,006 12,6% % 11,7% 9,4% Die Datenanalyse beruhte auf dem intention to treat-Ansatz und erfolgte entsprechend dem Studienprotokoll durch eine mehrfaktorielle Varianzanalyse, die den Vergleich aller Studienarme ermöglichte. Die zusätzlich durchgeführte einfaktorielle Varianzanalyse ergab keine Unterschiede hinsichtlich der beobachteten Signifikanzniveaus. Für die multivariate Analyse wurden folgende Hintergrundvariablen (Confounder) berücksichtigt: Alter, Geschlecht, linksventrikuläre Dysfunktion, elektrische Instabilität, Angina pectoris, erhöhte Herzfrequenz und kardiovaskuläre Risikofaktoren. Während die Behandlung mit Vitamin E keine signifikante Risikoreduktion im Vergleich zur Kontrolle ergab, konnten beide primären Endpunkte durch Omega-3-Fettsäuren signifikant reduziert werden. Marchioli R: Treatment with n-3-polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione Trial. Eur Heart J Suppl 2001; 3 (Suppl D): D85-D97 Marchioli R, Barzi F, Bomba E et al.: Early protection against sudden death by n-3-polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction – Time-course analysis of the results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI)-Prevenzione. Circulation 2002; 105: Gesamtmortalität Kardiovaskuläre Mortalität Marchioli, Eur Heart J 2001

73 GISSI-P – Ergebnisse Sekundäre Endpunkte
EPA/DHA Kontrolle Risiko- p reduktion Gesamtmortalität 8,4 % 9,8 % 21 % < 0,01 Kardiovaskuläre Mortalität 5,5 % 6,5 % 30 % < 0,001 Kardiale Mortalität 4,4 % 5,4 % 35 % < 0,001 Koronare Mortalität 3,7 % 4,6 % 32 % < 0,01 Plötzlicher Herztod 2,0 % 2,7 % 44 % < 0,001 Nicht-tödlicher 3,9 % 4,1 % 9 % n.s. Myokardinfarkt Die Aufschlüsselung der signifikanten Mortalitätsreduktion in kardiovaskuläre, kardiale, sowie koronare Mortalität und Plötzlichen Herztod belegte die eindrücklichste Risikoreduktion von 44 % (p = 0,0006) für den Plötzlichen Herztod. Die Beobachtung, dass bei der Subgruppenanalyse der kardialen Mortalität für koronare und arrhythmische Todesfälle eine deutlich stärkere Reduktion der durch Herzrythmusstörungen bedingten Tode zu beobachten war, stützt die Hypothese einer rhythmusstabilisierenden Wirkung der Omega-3-Fettsäuren. Marchioli R, Barzi F, Bomba E et al: Early protection against sudden death by n-3-polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction – Time-course analysis of the results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI)-Prevenzione. Circulation 2002; 105: Marchioli et al., Circulation 2002

74 GISSI-P – Effekt von Omega-3-Fettsäuren auf die Gesamtmortalität
1,00 0,96 0,92 Überlebensrate 0,88 Omega-3-Fettsäuren (p=0,0064) Vitamin E (p=0,054) Kombination (p=0,006) Kontrolle Die signifikante Reduktion der Gesamtmortalität durch Omega-3-Fettsäuren war bereits nach wenigen Monaten erkennbar und verblieb signifikant über die gesamte Studiendauer. Die Wirkung der Monotherapie mit EPA/DHA und der Kombinationstherapie aus EPA/DHA und Vitamin E war nahezu identisch, während Vitamin E alleine keine signifikante Mortalitätsreduktion bewirkte. GISSI-Prevenzione Investigators: Dietary supplementation with n-3-polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: Results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet 1999; 354: Marchioli R, Barzi F, Bomba E et al: Early protection against sudden death by n-3-polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction – Time-course analysis of the results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI)-Prevenzione. Circulation 2002; 105: 0,84 0,80 Tage 180 360 540 720 900 1.080 1.260 Überlebende Patienten 11.323 11.092 10.937 10.823 10.713 10.598 10.455 9.289 GISSI-P Investigators, Lancet 1999; Marchioli et al., Circulation 2002

75 Überlebenswahrscheinlichkeit
GISSI-P – Reduktion der Gesamtmortalität 1,00 Omega-3-Fettsäuren Kontrolle 0,99 0,98 Überlebenswahrscheinlichkeit 0,97 rel. R. 0,59 p=0,037 Eine signifikante Reduktion der Gesamtmortalität ließ sich bereits nach knapp drei Monaten nachweisen (1,1 % vs. 1,6 %). Im weiteren Verlauf der Studie öffnete sich die Schere zwischen Verum- und Kontrollgruppe noch deutlicher. Die Reduktion der kardiovaskulären Mortalität war nach 8 Monaten signifikant (1,8 % vs. 2,4 %). Marchioli R, Barzi F, Bomba E et al: Early protection against sudden death by n-3-polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction – Time-course analysis of the results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI)-Prevenzione. Circulation 2002; 105: 0,96 rel. R. 0,72 p=0,027 0,95 60 120 180 240 300 360 Tage Marchioli et al., Circulation 2002

76 Überlebenswahrscheinlichkeit
GISSI-P – Reduktion des Plötzlichen Herztodes 1,00 0,99 0,98 Omega-3-Fettsäuren Kontrolle Überlebenswahrscheinlichkeit 0,97 rel. R. 0,47 p=0,048 Die Senkung der Herztod-Rate wurde im Laufe des vierten Monats signifikant. Die Reduktion des Plötzlichen Herztodes war für 59 % der gesamten Mortalitätsreduktion verantwortlich. Marchioli R, Barzi F, Bomba E et al: Early protection against sudden death by n-3-polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction – Time-course analysis of the results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI)-Prevenzione. Circulation 2002; 105: 0,96 rel. R. 0,53 p=0,014 0,95 60 120 180 240 300 360 Tage Marchioli et al., Circulation 2002

77 Studiendauer (Monate)
GISSI-P – Zeitlicher Verlauf der Mortalitäts- reduktion p=n.s. p<0,05 p<0,01 p<0,001 Primäre Endpunkte: Mortalität, nicht-tödl. MI und Apoplex Kv Mortalität, nicht-tödl. MI und Apoplex Mortalität Kv Mortalität Plötzlicher Herztod Während die primären Endpunkte ab dem neunten Monat signifikant niedriger lagen als in der Kontrollgruppe, war die Reduktion der Gesamtmortalität bereits ab dem dritten Monat, die des Plötzlichen Herztodes ab dem vierten Monat signifikant. Dass die Überlebensraten für die Gesamtmortalität und den Plötzlichen Herztod nahezu zeitgleich signifikant wurden, unterstützt die Vermutung eines ursächlichen Zusammenhangs beider Beobachtungen. Marchioli R, Barzi F, Bomba E et al: Early protection against sudden death by n-3-polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction – Time-course analysis of the results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI)-Prevenzione. Circulation 2002; 105: 3 4 6 9 12 42 Studiendauer (Monate) Marchioli et al., Circulation 2002

78 GISSI-P - Plasmalipide
Gesamtcholesterin LDL-Cholesterin 230 155 225 150 220 145 mg/dl 215 mg/dl 140 210 135 205 130 200 125 6 12 18 30 42 6 12 18 30 42 Monate Monate HDL-Cholesterin Triglyceride 50 170 48 165 46 160 Im Laufe der Studie stiegen die Plasmaspiegel für Gesamt- und LDL-Cholesterin innerhalb der ersten 6 Monate unter EPA/DHA nicht signifikant an, um danach wieder in den Bereich der Ausgangswerte zurückzukehren. Der Plasmaspiegel für HDL-Cholesterin stieg ebenfalls nicht signifikant an, blieb aber im weiteren Studienverlauf deutlich über dem Ausgangsniveau. Einzig bei den Triglyceriden war eine signifikante Abnahme um 4,6 % zu beobachten, die aber höchstwahrscheinlich zu gering ausfiel, um einen klinisch relevanten Effekt zu haben. Stalenhoef et al .konnten zeigen, dass eine initiale Erhöhung des LDL-Cholesterins unter Behandlung mit hochdosierten Omega-3-Fettsäuren mit einer signifikanten Änderung der LDL-Subfraktionen hin zu den weniger atherogenen leichten LDL-Cholesterinen verbunden ist. Marchioli R, Barzi F, Bomba E et al: Early protection against sudden death by n-3-polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction – Time-course analysis of the results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI)-Prevenzione. Circulation 2002; 105: Stalenhoef A F H, de Graaf J, Wittekoek M E et al.: The effect of concentrated n-3-fatty acids versus gemfibrozil on plasma lipoproteins, low density lipoprotein heterogeneity and oxidizability in patients with hypertriglyceridemia. Atherosclerosis 2000; 153: mg/dl 44 mg/dl 155 42 150 40 145 38 140 6 12 18 30 42 6 12 18 30 42 Monate Monate Kontrolle Omega-3 Fettsäure Marchioli et al., Circulation 2002

79 GISSI-P – Verträglichkeit
Abbruchrate bis Studienende: Omega-3-Fettsäuren 28,5 % Vitamin E 26,2 % Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen: Omega-3-Fettsäuren 3,8 % Vitamin E 2,1 % Häufigste unerwünschte Nebenwirkungen der Gastrointestinale Beschwerden 4,9 % Übelkeit 1,4 % Die Verträglichkeit der Studienmedikation erwies sich als erwartungsgemäß sehr gut. Die häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen waren gastrointestinale Beschwerden und Übelkeit. GISSI-Prevenzione Investigators: Dietary supplementation with n-3-polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: Results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet 1999; 354: Omega 3-Fettsäuren: GISSI-P Investigators, Lancet 1999

80 GISSI-P – die wichtigsten Ergebnisse
Gesamtmortalität - 20% Kardiovaskuläre Mortalität - 30% In GISSI-P konnte nachgewiesen werden, dass hochkonzentrierte Omega-3-Fettsäuren (84 % EPA/DHA) bei Patienten nach Myokardinfarkt und optimaler medikamentöser Sekundärprävention (ACE-Hemmer, Betablocker, Thrombozytenaggregationshemmer, Statine) eine signifikante zusätzliche Mortalitätsreduktion bewirken. Die Subgruppenanalyse zeigt, dass die ausgeprägteste Reduktion bei der Prävention des Plötzlichen Herztodes erzielt werden konnte. GISSI-Prevenzione Investigators: Dietary supplementation with n-3-polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: Results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet 1999; 354: Plötzlicher Herztod - 45% Reduktion (%) GISSI-P Investigators, Lancet 1999

81 GISSI-P – Praktische Relevanz
Pragmatisches Studiendesign mit minimalem Einfluss auf die klinische Arbeit Einsatz einer optimierten Standardmedikation Post-MI-Population mit relativ geringem kardiovaskulären Risiko Das praxisnahe Design der GISSI-P-Studie mit einer auf das notwendigste beschränkten Patientenselektion, optimaler Standardtherapie nach MI und relativ geringem Mortalitätsrisiko der Patienten erlaubt eine Übertragung der beobachteten Ergebnisse auf mitteleuropäische Patientenpopulationen. Auf Basis der vorliegenden Daten kann davon ausgegangen werden, dass hier bei höherem kardiovaskulären Risiko in der Gesamtbevölkerung zumindest vergleichbare Ergebnisse erzielt werden können.

82 NNT im Vergleich NNT 250 NNT 197 NNT 164 Anzahl Patienten GISSI-P
ASS: 75,3 % ß-Bl.: 39,2 % ACE-H: – Statine: 28,4 % Revask: 44,1 % NNT 197 200 NNT 164 ASS: 83 % ß-Bl.: 46 % ACE-H: 16 % Statine: – Revask: 41 % 150 ASS: 92,2 % ß-Bl.: 43,9 % ACE-H: 46,0 % Statine: 4,4 % Revask: 4,8 % Anzahl Patienten 100 6 Mo.: ,6 % 42 Mo.: 46,0 % 50 ACE-Hemmer und Statine sind Standardtherapeutika bei Patienten nach Myokardinfarkt. Zwei Studien, die entscheidend dazu beigetragen haben, deren Einsatz post-MI zu etablieren, waren LIPID und HOPE. Die Anzahl Patienten, die für ein Jahr behandelt werden müssen, um ein tödliches Ereignis zu verhindern (number needed to treat, NNT) betrug für die GISSI-P-Population 164. Für die LIPID-Studie, die ebenfalls ausschließlich bei post-MI-Patienten durchgeführt wurde, errechnete Marchioli eine NNT von 197. Für die HOPE-Studie, in der 51,9 % der Teilnehmer bereits einen Herzinfarkt erlitten hatten, lässt sich die NNT als inverser Wert der absoluten Risikoreduktion für ein tödliches Ereignis berechnen: Für eine absolute Risikoreduktion von 1,8 % ergibt sich eine NNT von 55,5 bei einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 4,5 Jahren. Dies entspricht einer NNT von 250 für ein Jahr.    GISSI-P Investigators: Dietary supplementation with n-3-fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet 1999; 354: 447 – 455 Marchioli R on behalf of the GISSI-Prevenzione investigators: Treatment with n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction: results of GISSI-Prevenzione Trial, Europ Heart J 2001; 3 (Suppl D): D85-D96 The LIPID Study Group: Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of cholesterol levels. NEJM 1998; 339: 1349 – 1357 The HOPE Study Investigators: Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, Ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. NEJM 2000; 342: GISSI-P 84 % EPA/DHA LIPID Pravastatin HOPE Ramipril GISSI-P Investigators, Lancet 1999; LIPID Study Group, NEJM 1998; HOPE Study Investigators, NEJM 2000

83 Struktur der mehrfach ungesättigten Fettsäuren
O O H w-6 Linolsäure (18:2, w-6) Arachidonsäure (AA) (20:4, w-6) Linolensäure (18:3, w-3) Eicosapentaensäure (EPA) (20:5, w-3) C O O H C O O H w-3 C O O H Mehrfach ungesättigte Fettsäuren sind durch mindestens zwei Doppelbindungen in ihrer Kohlenwasserstoffkette gekennzeichnet. Ausgehend von der Linolsäure über Linolensäure zu Arachidonsäure (AA), Eicosapentaensäure (EPA) und schließlich Docosahexaensäure (DHA) nehmen Kettenlänge und Anzahl der Doppelbindungen zu. Die Nomenklatur erfolgt entsprechend dem Abstand der ersten Doppelbindung in der Kohlenwasserstoffkette vom letzten C-Atom, das die Omega-Position einnimmt. Die Gruppe der Omega-6-Fettsäuren weist dementsprechend die erste Doppelbindung am sechsten Kohlenstoffatom auf, bei den Omega-3-Fettsäuren findet sich die Doppelbindung bereits am dritten Kohlenstoffatom. C O O H Docosahexaensäure (DHA) (22:6, w-3)

84 Mehrfach ungesättigte Fettsäuren: Synthese
w-3 w-6 18:3 a-Linolensäure essentiell 18:2 Linolsäure 18:4 18:3 20:4 20:3 20:5 EPA 20:4 AA 22:5 22:4 22:6 DHA 22:5 D-6-Desaturase Elongase D-5-Desaturase Eicosapentaensäure Arachidonsäure Pflanzen sind zur Synthese aller mehrfach ungesättigten Fettsäuren befähigt, der Mensch hingegen benötigt zumindest Linol- und Alpha-Linolensäuren aus der Nahrung, die daher für ihn essentiell sind. Aus diesen Fettsäuren kann er zwar Arachidonsäure (AA), Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA) synthetisieren, aber nur in geringen Mengen. Daher beeinflusst die Aufnahme von AA, EPA und DHA mit der Nahrung den Gehalt dieser Fettsäuren in den Plasmamembranen auch dann, wenn keine Mangelernährung vorliegt. Hauptquellen für die drei erstgenannten Fettsäuren sind Landpflanzen, insbesondere deren Keimlinge, während EPA und DHA in großen Mengen vor allem in Meeresfischen zu finden ist. Deren Gehalt am Omega-3-Fettsäuren variiert allerdings stark. Elongase D-4-Desaturase Docosahexaensäure

85 Omega-3-Fettsäuren in der Nahrung von Eskimos auf Grönland
Eskimos Dänen Linolsäure, C18:2 4,7 % 10,0 % a-Linolensäure, C18:3 0,4 % 2,0 % Arachidonsäure, C20:4 0,1 % 0 % Eicosapentaensäure, C20:5 2,3 % 0,4 % Docosahexaensäure, C22:6 2,2 % 0,3 % Nahrungsanteil gesättigte 22,8 % 52,7 % Fettsäuren Nahrungsanteil ungesättigte 76,5 % 47,3 % Fettsäuren Verhältnis ungesättigt/ 0,84 0,24 gesättigte Fettsäuren Die vergleichende Analyse der Nahrungsfette bei traditionell lebenden Eskimos und Dänen auf dem Festland zeigte, dass das Verhältnis der ungesättigten zu gesättigten Fettsäuren (P/S-Ratio) in der Nahrung bei ersteren 0,84, bei letzteren 0,24 betrug. Zudem waren deutliche Unterschiede in der Art der aufgenommenen mehrfach ungesättigten Fettsäuren festzustellen. Die Nahrung der Eskimos enthielt mehr als fünfmal so viel EPA und DHA als die der Dänen, bei denen Linolsäure den überwiegenden Anteil der mehrfach ungesättigten Fettsäuren stellte. Bang H O, Dyerberg J, Sinclair H M: The composition of the Eskimo food in north western Greenland. Am J Clin Nutr 1980; 33: Bang H O, Dyerberg J, Hjørne N: The composition of food consumed by Greenland Eskimos. Acta Med Scand 1976; 200: Bang H O et al., Am J Clin Nutr 1980; Kromann N et al., Acta Med Scand 1980

86 Omega-3-Fettsäuren und kardiovaskuläre Ereignisse bei Eskimos auf Grönland
Beobachtungszeitraum: Ort: Upernavik-Distrikt / Grönland Kanada Myokardinfarkt Grönland Upernavik Inzidenz Die Diagnosedaten des Krankenhauses von Upernavik im Nordwesten Grönlands wurden auf die Inzidenz verschiedener chronischer Erkrankungen bei Eskimos im Zeitraum von 1950 – 1974 untersucht. Die Ergebnisse wurden mit der in einer mitteleuropäischen Population zu erwartenden Häufigkeit der entsprechenden Erkrankungen verglichen. Die Inzidenz von Myokardinfarkten war extrem niedrig. Diese Beobachtung wurde bereits damals mit der hohen Aufnahmerate von Omega-3-Fettsäuren aus der Nahrung bei den Eskimos in Verbindung gebracht. Kromann N, Green A: Epidemiological studies in the Upernavik District, Greenland – Incidence of some chronic diseases 1950 – Acta Med Scand 1980; 208: Upernavik Westeuropa Kromann N et al., Acta Med Scand 1980

87 Reduktion der Gesamtmortalität (%)
Diet And Reinfarction Trial (DART) n.s. p<0,05 n.s. 29% Reduktion der Gesamtmortalität (%) 0% Im Rahmen von DART wurden 2033 Männer nach Myokardinfarkt randomisiert einer der folgenden Gruppen zugeteilt: 1) Fettreduktion auf < 30% der Energiezufuhr, Verhältnis ungesättigter zu gesättigten Fetten = 1 2) Mindestens 2mal pro Woche fetten Fisch essen 3) Zufuhr von Ballaststoffen aus Cerealien > 18 g pro Tag 4) Fettreduktion und Fisch 5) Fettreduktion und Ballaststoffe 6) Fisch und Ballaststoffe 7) Fettreduktion, Fisch und Ballaststoffe 8) Kontrolle Als medikamentöse Therapie erhielten ca. 30 % der Probanden Betablocker, weitere 30 % andere Antihypertensiva und etwa 10 % Thrombozytenaggregationshemmer. Bei Studienende nach 2 Jahren erhielten 22 % der Teilnehmer aus den Fisch-Gruppen Fischölkapseln. Eine signifikante Reduktion der Gesamtmortalität wurde nur bei Personen beobachtet, die regelmäßig fetten Fisch oder Fischöl zu sich nahmen. Burr M L, Fehily A M, Gilbert J F: Effects of changes in fat, fish and fibre on death and myocardial infarction: Diet And Reinfarction Trial (DART). Lancet 1989; -27% Fettreduktion Fischkonsum faserreiche Kost Burr M L et al.; Lancet 1989

88 Physicians' Health Study – Plötzlicher Herztod
1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 p für Trend = 0,007 Relatives Risiko PHT Im Rahmen der Physicians‘ Health Study wurden die Plasmaspiegel von Omega-3-Fettsäuren bei Probanden, die an Plötzlichem Herztod als Erstmanifestation einer KHK verstorben waren, mit denen von Studienteilnehmern ohne kardiovaskuläre Erkrankung verglichen. Als Plötzlicher Herztod wurden nur Fälle mit eindeutigen Symptomen einer Arrhythmie oder dem Nachweis durch Autopsie berücksichtigt. Die Ergebnisse der multivariaten Analyse belegen eine hochsignifikante Reduktion des Risikos für den Plötzlichen Herztod mit zunehmenden Plasmaspiegeln für Eicosapentaensäure (EPA), Docosahexaensäure (DHA) und Docosapentaensäure. Die statistische Analyse wurde adjustiert für die Behandlung mit Aspirin oder Betacarotin, BMI, Diabetes, Hypertonie, Hypercholesterinämie, Alkoholkonsum, körperliche Aktivität und frühen Myokardinfarkt der Eltern. Albert C M, Campos H, Stampfer M J et al.: Blood levels of long chain n-3-fatty acids and the risk of sudden death. NEJM 2002; 346: Quartil w-3-Fettsäuren- Gehalt im Plasma 1 2 3 4 Mittlerer Anteil an Plasmalipiden 3,58% 4,76% 5,63% 6,87% Albert C M et al., NEJM 2002

89 Omega-3-Fettsäuren: Ernährungsstudien
Autoren n Endpunkt Ergebnis Curb et al., KHK/Mortalität - Kromhout et al., tödlicher MI + Vollset et al., KHK/Mortalität - Norell et al., tödlicher MI + Wood et al., Angina pectoris + MI - Gramenzi et al., tödlicher MI + Ascherio et al., KHK/Mortalität - Kromhout et al., tödlicher MI + Daviglus et al., tödlicher MI + Siscovick et al., primärer Herzstillstand + Albert et al., tödlicher MI + Albert et al., Plötzlicher Herztod + Eine Zusammenstellung von Kohorten- und Fall-Kontroll-Studien zum Einfluss von Kostformen, die reich an Omega-3-Fettsäuren sind, auf die allgemeine und kardiale Mortalität, zeigt erstaunlich gleichlautende Daten. Während die Inzidenz nichttödlicher KHK-bedingter Ereignisse nicht gesenkt wurde, konnten die Endpunkte tödlicher Myokardinfarkt und Plötzlicher Herztod übereinstimmend signifikant reduziert werden. Hahn A, Ströhle A, Schmitt B et al: Wirkstoffe funktioneller Lebensmittel in der Prävention der Arteriosklerose – Teil 1: Physiologische Grundlagen der Wirkung von Omega-3-Fettsäuren. Ernährungs-Umschau 2002; 49: Albert C M, Campos H, Stampfer M J et al.: Blood levels of long chain n-3-fatty acids and the risk of sudden death. NEJM 2002; 346: + signifikante Reduktion, - kein signifikanter Effekt Hahn A et al., Ernährungs-Umschau 2002; Albert C M et al., NEJM 2002

90 Omega-3-Fettsäuren – Metaanalyse
besser schlechter Nicht-tödl. MI Tödl. MI Plötzlicher Herztod Gesamtmortalität Nicht-tödl. MI Gesamtmortalität Ernährungs- studien Eine Metaanalyse von 11 Studien zur Mortalitätsreduktion durch Omega-3-Fettsäuren bei KHK-Patienten erbrachte keine signifikanten Unterschiede zwischen diätetischer und medikamentöser Supplementation in der Sensitivitätsanalyse, sehr wohl aber bei der Auftragung der Odds Ratios. Diese zeigen eine signifikante Reduktion der Endpunkte tödlicher Myokardinfarkt und Plötzlicher Herztod nur für die medikamentöse Gabe von Omega-3-Fettsäuren, nicht aber für die Nahrungssupplementation. Bucher H C, Hengstler P, Schindler C et al.: N-3-polyunsaturated fatty acids in coronary heart disease: a meta-analysis of randomised controlled trials. Am J Med 2002, 112: 298 – 304 Medikamenten- studien 0,4 0,6 0,8 1 2 3 4 Risk Ratio Bucher H C et al., Am J Med 2002

91 Inzidenz von Nebenwirkungen durch Omega-3-Fettsäuren – Statement der AHA
Dosis Gastro- Klinische fischiger Verstär- Anstieg Omega-3- intestinale Blutungen Nachge- kung einer des LDL- Fettsäuren Beschwer- schmack Glykämie* Cholesterins** den sehr sehr sehr sehr niedrig niedrig niedrig niedrig sehr niedrig wahr- wahr- scheinlich scheinlich £ 1 g/Tag niedrig 1 - 3 g/Tag mäßig mäßig niedrig mäßig > 3 g/Tag mäßig niedrig mäßig Die Zufuhr von Omega-3-Fettsäuren wird bis zu einer Konzentration von 3 g/Tag von der Federal Drug Administration (FDA) als sicher angesehen (GRAS, Generally Recognized As Save). Daher bestehen auch von Seiten der American Heart Association (AHA) keine Sicherheitsbedenken bei diesen Zufuhrmengen. Die häufigsten Nebenwirkungen der Omega-3-Fettsäuren bei höheren Zufuhrmengen sind ein fischartiger Nachgeschmack, gastrointestinale Störungen und Übelkeit. In der GISSI-P-Studie wurden unter Omega-3-.Fettsäuren (1g) zusätzlich zur Standardtherapie nach Myokardinfarkt als häufigste Nebenwirkungen gastrointestinale Beschwerden (4,9 %) und Übelkeit (1,4 %) beobachtet. Der Spiegel des LDL-Cholesterins stieg zu Studienbeginn an, um nach einiger Zeit wieder auf das Ausgangsniveau zurückzukehren.Vermehrte klinische Blutungen und eine Verschlechterung der Blutzuckerwerte liessen sich nicht feststellen. Während das hochkonzentrierte Omega-3-Fettsäuren-Präparat Omacor® weitestgehend verunreinigungsfrei ist, weist die AHA darauf hin, dass Präparate (Fischöle) mit nicht klar definierter Zusammensetzung durchaus erhöhte Konzentrationen organometallischer Verunreinigungen, insbesondere Methylquecksilber-Verbindungen, enthalten können. Kris-Etherton P M, Harris W S, Appel L J: Fish consumption, fish oil, omega-3-fatty acids and cardiovascular disease. Circulation 2002; 106: GISSI-P Investigators: Dietary supplementation with n-3-fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet 1999; 354: 447 – 455 Marchioli R, Barzi F, Bomba E et al: Early protection against sudden death by n-3-polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction – Time-course analysis of the results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI)-Prevenzione. Circulation 2002; 105: * Hauptsächlich bei bestehender Glukoseintoleranz oder Diabetes ** Hauptsächlich bei Vorliegen einer Hypertriglyzeridämie Kris-Etherton et al., Circulation 2002

92 Anreicherung lipophiler Umweltgifte
Schwermetalle und Chemikalien in Fischen und Omega-3-Fettsäure-Präparaten Hohe Konzentrationen von Methylquecksilber, PCBs, Dioxinen etc. in einigen prädatorischen Fischen Aufkonzentration von Omega-3-Fettsäuren aus Fischen ohne Reinigungsschritte Anreicherung lipophiler Umweltgifte Organische Schwermetall-Verbindungen und Rückstände z.B. aus Pestiziden sind fettlösliche Substanzen, die sich in Fett und Muskelgewebe von Fischen anreichern, insbesondere solchen, die am Ende der Nahrungsketten stehen. Daher empfehlen die amerikanischen Gesundheitsbehörden Schwangeren, Stillenden und Kindern, keine Mahlzeiten zu verzehren, die aus großen prädatorischen Fischarten zubereitet wurden. Die American Heart Association (AHA) weist darauf hin, dass nur Omega-3-Fettsäuren-Präparate definierter Zusammensetzung, bei deren Herstellung adäquate Reinigungsschritte durchgeführt wurden, für den Einsatz in der kardiovaskulären Prävention geeignet sind. Bei der Produktion von Omacor® ist durch umfangreiche Reinigungsprozesse gewährleistet, dass der Gehalt potentiell gesundheitsgefährdender Substanzen wie PCBs, Schwermetalle oder Dioxin minimal ist. So liegt der Gehalt von Quecksilber bei < 0,2 µg pro Kapsel. Prädatorische Fischarten wie Hai, Schwertfisch, Thunfisch oder Forelle enthalten 10 bis 100 µg Quecksilber pro 100 Gramm Körpergewicht. Guallar E, Sanz-Gallardo I, van‘t Veer P et al.: Mercury, fish oils and the risk of myocardial infarction. NEJM 2002; 347: Kris-Etherton P M, Harris W S, Appel L J: Fish consumption, fish oil omega-3-fatty acids and cardiovascular disease. Circulation 2002; 106: Quecksilbergehalt: Omacor® £ 0,2 µg/g Hai, Thunfisch, Forelle etc µg/100 g Kris-Etherton et al., Circulation 2002; Guallar et al. NEJM 2002

93 Herzfrequenz-Variabilität
Herzfrequenz-Variabilität (heart rate variability, HRV): Beschreibt die Variationsbreite der Dauer zwischen zwei Herzschlägen Die HRV ist Ausdruck der Fähigkeit des Herzens, sich wechselnden Belastungssituationen anzupassen Die HRV ist der am intensivsten untersuchte Prädiktor für den Plötzlichen Herztod Die Herzfrequenz-Variabilität (heart rate variability, HRV) beschreibt die Fluktuationen des zeitlichen Abstandes zwischen zwei R-Zacken. Sie ist Ausdruck der Fähigkeit des Herzens, den Schlagrhythmus belastungsabhängig zu variieren. Die zeitliche Erfassung der HRV erfolgt mittels EKG, Basisvariablen sind die mittlere Dauer eines R-R-Intervalls (NN) und die Standardabweichung über 24 Stunden (SDNN). Zusätzlich lassen sich mittels Spektralanalyse frequenzabhängige Oszillationen erfassen. Die Kalkulation nicht-linearer Parameter erlaubt möglicherweise eine detaillierte Risikostratifizierung bei Hochrisikopatienten. Hier hat sich allerdings noch keine allgemein anerkannte Methodik etabliert. Lombardi F, Mäkikallio T H, Myerburg R J et al.: Sudden cardiac death: role of heart rate variability to identify patients at risk. Cardiovasc Res 2001; 50: 210 – 217 Lombardi F et al., Cardiovasc Res 2001

94 Plötzlicher Herztod und Herzfrequenz- Variabilität
Epidemiologische Daten: Reduzierte HRV ist mit einer erhöhten Mortalität in der Allgemeinbevölkerung und bei Patienten post- MI verbunden Beobachtungs-Studien: Daten aus Langzeit-EKG-Messungen bei Patienten, die während des EKG verstarben, belegen eine ausgeprägte Abnahme der HRV vor dem Ereignis In populationsbasierten Studien wie Zutphen, ARIC oder Framingham wurde eine signifikante Korrelation von erniedrigter Herzfrequenz-Variabilität (HRV) und erhöhter Mortalität beobachtet. Dies wurde auch z.B. in GISSI-2 für Patienten post-MI bestätigt. Insbesondere wenn die Messung wenige Tage nach AMI erfolgte, war eine hohe Aussagekraft unabhängig von anderen Risikofaktoren wie niedriger linksventrikulärer Ejektionsfraktion festzustellen. Obwohl eine niedrige HRV der beste Prädiktor für die arrhythmische Mortalität ist, müssen zur Risikostratifizierung immer weitere Faktoren in Betracht gezogen werden. Insbesondere eine verringerte HRV bei Patienten nach Myokardinfarkt mit erniedrigter EF, ventrikulären Extrasystolen, Spätpotentialen oder verringerter Baroreflex-Sensitivität kennzeichnet Patienten mit einem hohen Risiko für den Plötzlichen Herztod. Stein P K, Kleiger R E: Insights from the study of heart rate variability. Ann Rev Med 1999; 50: 249 – 261 Stein P K et al., Ann Rev Med 1999

95 Herzfrequenz-Variabilität post-MI
1,0 0,9 0,8 Überleben 0,7 Patienten nach Myokardinfarkt mit einer Herzfrequenz-Variabilität (HRV) kleiner 50 ms weisen eine um mehr als das fünffache erhöhte Mortalität gegenüber solchen mit HRV über 100 auf. Die Gesamtmortalität in diesen Gruppen betrug jeweils 34,4 % bzw. 9 %. Die Aussagekraft der HRV blieb auch nach Adjustierung für Alter, Herzfrequenz, Ejektionsfraktion, ventrikuläre Extrasystolen und kardiogenen Schock erhalten. Dabei erhöhte eine niedrige HRV die Aussagekraft der anderen Prädiktoren. So betrug die Mortalität von Patienten mit mehr als 10 Extrasystolen pro Stunde 10 % bei einer HRV > 100 ms und 40 % bei einer HRV < 50 ms. Die Spektralanalyse der HRV von post-MI-Patienten belegt für den VLF- Bereich (very low frequency, 0,0033 bis < 0,04 Hz) eine signifikante und unabhängige Korrelation mit dem Mortalitätsrisiko, insbesondere für arrhythmische Ereignisse. Kleiger R E, Miller J P, Bigger J T et al.: Decreased heart rate variability and its association with increased mortality after acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1987; 59: 256 – 262 Bigger J T, Fleiss J S, Steinmann R C et al.: Frequency domain measures of heart period variability and mortality after myocardial infarction. Circulation 1992; 85: 164 – 171 >100 msec msec < 50 msec 0,6 0,5 1 2 3 4 Jahre nach MI Kleiger R E et al., Am J Cardiol 1987

96 Omega-3-Fettsäuren erhöhen die Herzfrequenz-Variabilität
Placebo 180 p=0,04 p=0,01 160 140 120 100 SDNN (msec) 80 60 In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie an 55 Patienten nach Myokardinfarkt mit einer Ejektionsfraktion < 40 % konnte nachgewiesen werden, dass die Supplementation mit Omega-3-Fettsäuren die Herzfrequenz-Variabilität (HRV), gemessen als Standardabweichung der NN-Intervalle, signifikant erhöht. Der antiarrhythmische Effekt der Omega-3-Fettsäuren beruht wahrscheinlich auf deren Inkorporation in die Zellmembranen. In Interventionsstudien konnte bei gesunden Männern, Koronarpatienten und Patienten mit Verdacht auf KHK eine signifikante Korrelation zwischen dem Gehalt an Docosahexaensäure (DHA) in Zellmembranen und einer erhöhten HRV beobachtet werden. Bei post-MI-Patienten, deren Gehalt an Alpha-Linolensäure in den Zellmembranen gemessen wurde, wurde keine Korrelation mit der HRV beobachtet. Christensen J H, Gustenhoff P, Korup E et al: Effect of fish oil on heart rate variability in survivors of myocardial infarction: a double blind randomised controlled trial. BMJ 1996; 312: 677 –678 Christensen J H, Christensen M S, Dyerberg J et al.: Heart rate variability and fatty acid content of blood cell membranes: a dose-response study with n-3 fatty acids. Am J Clin Nutr 1999; 70: Christensen J H, Skou H A, Fog L et al.: Marine n-3-fatty acids, wine intake, and heart rate variability in patients referred for coronary angiography. Circulation 2001; 103: Villa B, Callabresi L, Chiesa G et al.: Omega-3-fatty-acid ethyl esters increase heart rate variability in patients with coronary disease. Pharmacol Res 2002; 45: 475 Christensen J H, Christensen M S, Toft E et al.: Alpha-linolenic acid and heart rate variability. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2000; 10: 57 – 61 40 20 Studienbeginn Studienende (12 Wochen) Christensen J H et al., BMJ 1996

97 Omega-3-Fettsäuren reduzieren ventrikuläre Extrasystolen
Placebo 14 p=0,052 2 4 6 8 10 12 VPL/24h Bei 68 Patienten mit ventrikulären Extrasystolen (VES) wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie eine grenzwertige Reduktion der mittleren VES beobachtet. Der Anteil von Patienten mit einer Reduktion der VES um über 70 % (präspezifizierter Endpunkt) lag mit 44 % in der Verumgruppe signifikant höher (p < 0,01) als in der Placebogruppe (-15 %), die Sonnenblumenkernöl erhielt. Sellmayer A, Witzgall H, Lorenz R L et al.: Effects of dietary fish oil on ventricular premature complexes. Am J Cardiol 1995; Studienbeginn Studienende (12 Wochen) Sellmayer A et al., Am J Cardiol 1995

98 Schlagfrequenz neonataler Kardiomyozyten
Omega-3-Fettsäuren wirken rhythmus-stabilisierend in Kardiomyozyten Schlagfrequenz neonataler Kardiomyozyten 15 V 20 V 25 V 10 s BSA (2 mg/ml) EPA (15 µM) Frequenzerhöhung durch elektrische Stimulation ohne Eicosapentaensäure (EPA) Frequenzstabilisierung durch EPA bei elektrischer Stimulation Omega-3-Fettsäuren konnten in Experimenten an isolierten Kardiomyozyten nachweislich deren Stimulationsfähigkeit durch elektrische Reizung reduzieren und so die Arrhythmieneigung senken. Die Abbildung zeigt die kontinuierliche Aufzeichnung der Kontraktionsfrequenz eines Kardiomyozyten, der in Kulturmedium im Zellverbund untersucht wurde. Ein externes elektrisches Feld von 15 V verdoppelte die Kontraktionsfrequenz. Nach Zugabe von Eicosapentaensäure (EPA) verlangsamte sich die Frequenz geringfügig und stieg erst bei einer elektrischen Stimulation von mindestens 25 V an. Allerdings wurde dann nur eine Reaktion auf jeden zweiten elektrischen Reiz gemessen, ein Zeichen dafür, dass sich die Refraktärzeit der Zelle verlängert hatte. Wurde EPA durch Zugabe von lipidfreiem Serumalbumin ausgewaschen, erreichte der Kardiomyozyt rasch wieder seine ursprüngliche Stimulationsfähigkeit. Vergleichbare Beobachtungen wurden bei Kardiomyozyten gemacht, die aufgrund von Kalziumionen oder Ouabain (g-Strophantin) im Kulturmedium fibrillierten. Die Zugabe von EPA stabilisierte auch hier die ursprüngliche Kontraktionsfrequenz. Leaf A: The electrophysiological basis for the antiarrhythmic actions of polyunsaturated fatty acids. Eur Heart J 2001; 3(Suppl D): D98-D105 Frequenzerhöhung durch Auswaschen von EPA Leaf A, Eur Heart J 2001

99 Membranpotential (mV)
Omega-3-Fettsäuren hemmen spannungs- gesteuerte Natriumkanäle 100 1,00 75 0,75 Kontrolle Inhibition (%) Reaktivität (l/lmax) 50 0,50 25 0,25 EPA Zu Beginn eines Aktionspotentials öffnen sich spannungsgesteuerte Natriumkanäle in der Zellmembran, dadurch kommt es zu einem schlagartigen Einstrom positiv geladener Natriumionen in das Innere der Zelle (Depolarisation). Die Aktivierung der Natriumkanäle erfolgt nur, wenn das Ruhepotential von etwa –70 mV über einen Schwellenwert angehoben wird. Eine Senkung des Ruhepotentials durch Omega-3-Fettsäuren reduziert daher die elektrische Reizbarkeit der Natriumkanäle und senkt so die Arrhythmieneigung der Kardiomyozyten. Bereits eine Konzentration von 4,8 µmol/L EPA führte in den Experimenten von Kang et al. zu einer 50 %igen Inaktivierung der Natriumkanäle. Omega-3-Fettsäuren bewirken auch eine verlängerte inaktive Phase (Refraktärzeit) der Natriumkanäle und verhindern so eine rasche erneute Erregung. Die dargestellte Linksverschiebung der Reaktionskurve von Natriumkanälen durch EPA zeigt, dass ein stärkerer Reiz notwendig ist, um den inaktiven Zustand des Natriumkanals zu überwinden. Die Anlagerung von Omega-3-Fettsäuren an die Natriumkanäle der Kardiomyozyten erhöht deren elektrische Reizschwelle und verlängert ihre Refraktärphase. Hierdurch verringert sich das arrhythmische Potential des Herzens. Die dargestellten Effekte wurden ausschließlich durch EPA und DHA erzielt, andere Fettsäuren einschließlich der übrigen mehrfach ungesättigten Fettsäuren zeigten keine vergleichbare Wirkung. Kang J X, Leaf A: Antiarrhythmic effects of polyunsaturated fatty acids. Circulation 1996; 94: 1 10 100 -140 -110 -80 -50 -20 EPA (µmol/l) Membranpotential (mV) Kang J X et al., Circulation 1996

100 Mögliche Interaktionen der Omega-3-Fettsäuren mit Natriumkanälen
Untersuchungen an Kardiomyozyten zeigen, dass Omega-3-Fettsäuren direkt mit Natriumkanälen interagieren. So wird Batrachotoxin, ein Neurotoxin, das selektiv an Natriumkanäle vom L-Typ bindet, durch EPA dosisabhängig aus dieser Bindung verdrängt. Omega-3-Fettsäuren binden entweder innerhalb der Phospholipid-Doppelmembran an Na+-Kanalproteine oder lagern sich in hydrophoben Bereichen der Proteine selbst an. Hierdurch ändert sie wahrscheinlich deren räumliche Struktur so, dass die elektrische Reizbarkeit der Natriumkanäle abnimmt. Xiao et al. konnten an humanen Na+-Kanalproteinen zeigen, das bereits der Austausch einer einzelnen Aminosäure (N406K) im Protein zu einer achtfach geringeren inhibitorischen Wirkung von EPA führt. Dies belegt die hohe Spezifität der Interaktionen von Omega-3-Fettsäuren und Tunnelproteinen. Kang J X, Leaf A: Evidence that free polyunsaturated fatty acids modify Na+ channels by directly binding to the channel proteins. PNAS 1996; 93: 3542 – 3546 Xiao Y F, Ke Q, Wang S Y et al.: Single point mutations affect fatty acid block of human myocardial sodium channel alpha subunit Na+ channels. PNAS 2001; 98: Phospholipiddoppelschicht Na+-Kanal Tunnelproteine Kang J X et al., PNAS 1996; Xiao Y F et al., PNAS 2001

101 Omega-3-Fettsäuren inhibieren Kalziumkanäle
4 µm Ouabain (0,1 mM) +AA (5 µM) Ouabain (0,1 mM) +DHA (5 µM) 3 min 6 min 10 min 8 min Nitrendipin (0,5 nM) Nitrendipin (0,5 nM) + DHA Die Aktivierung der Natriumkanäle in den Kardiomyozyten wird vor allem durch die extra- und intrazelluläre Konzentration von Kalziumionen reguliert. Diese wird lokal ebenfalls durch Kanalproteine reguliert, deren Aktivität EPA und DHA beeinflussen. In aus Ratten isolierten Kardiomyozyten reduzieren EPA und DHA die kontraktionshemmende Wirkung des Kalziumkanal-Antagonisten Nitrendipin. Ebenso verhindern EPA und DHA die durch exzessiven Kalziumeinstrom verursachte arrhythmische Wirkung von Ouabain (g-Strophantin). Arachidonsäure hingegen beeinflusst die Wirkung von Ouabain nicht. Die Omega-3-Fettsäuren wirken also sowohl hemmend auf einen exzessiven Kalziumeinstrom in das Cytoplasma als auch auf eine übermäßige Reduktion des kontinuierlichen Kalziumeinstromes in die Zelle durch Nitrendipin, der ebenfalls arrhythmiefördernd wirkt. Hallaq H, Smith T W, Leaf A: Modulation of dihydropyridine-sensitive calcium channels in heart cells by fish oil fatty acids. PNAS 1992; 89: Xiao Y F, Gomez A M, Morgan J P et al.: Suppression of voltage-gated L-type Ca2+ currents by polyunsaturated fatty acids in adult and neonatal rat ventricular myocytes. PNAS 1997; 94: Hallaq H et al.; PNAS 1992

102 Arrhythmie-Prävention durch Omega-3-Fettsäuren
Der antiarrhythmische Effekt der Omega-3-Fettsäuren wurde sowohl experimentell als auch klinisch bestätigt: Hemmung und Terminierung der Fibrillation in Kardiomyozyten Reduktion ischämiebedingten Herzflimmerns Reduktion der koronaren Mortalität durch hohe Plasmaspiegel von EPA/DHA in epidemiologischen Studien Reduktion des Plötzlichen Herztodes in GISSI-P um 45 % Das antiarrhrythmische Potential der Omega-3-Fettsäuren lässt sich von der Zellebene bis zur Mortalitätssenkung in Langzeitstudien belegen. So stabilisieren nach der Zugabe von arrhythmisch wirkenden Substanzen in das Kulturmedium von neonatalen Myozyten aus Ratten, die spontan und rhythmisch pulsieren, Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA) signifikant die Pulsfrequenz. In Hunden und Ratten wurde nachgewiesen, dass die Inzidenz von ischämieinduziertem Kammerflimmern durch intravenöse Gabe von EPA und DHA signifikant reduziert wird. In mehreren epidemiologischen Studien wurde eine signifikante positive Korrelation zwischen dem Plasmaspiegel von EPA und DHA und der Herztod-Mortalität aufgezeigt. In GISSI-P, der größten Interventionsstudie mit Omega-3-Fettsäuren, wurde der bei weitem stärkste Effekt auf die Mortalität für die Reduktion des Plötzlichen Herztodes, der in der überwiegenden Zahl der Fälle arrhythmisch bedingt ist, nachgewiesen. Leaf A: The electrophysiological basis for the antiarrhythmic actions of polyunsaturated fatty acids. Eur Heart J 2001; 3(Suppl D): D98-D105 Albert C M, Campos H, Stampfer M J et al.: Blood levels of long-chain n-3-fatty acids and the risk of sudden death. NEJM 2002; 346: 1113 – 1118 GISSI-Prevenzione Investigators: Dietary supplementation with n-3-polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: Results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet 1999; 354: Leaf A, Eur Heart J 2001; Albert C M et al., NEJM 2001, GISSI-P Investigators, Lancet 1999

103 Wirkung von Omega-3-Fettsäuren auf die Synthese inflammatorischer Mediatoren
NO Endothelin IgE PAF Histamin Serotonin O2-Radikale Proteasen AA-Metabolite Zytokine TNF, IL 1,6,8 Growth factors TX, LTs Prostanoide der 2-er Serie z.B. TXA2, PGE2, PGI2 AA Ca++ COOH Leukotriene der 4-er Serie z.B. LTB4, LTC4, LTD4 Calmodulin PLA2 Prostanoide der 3-er Serie z.B. TXA3, PGE3, PGI3 Leukotriene und Prostanoide (Prostaglandine und Thromboxane) sind potente Mediatoren inflammatorischer und thrombotischer Prozesse. Ihre Bildung wird durch zahlreiche Stimuli angeregt, die zu einer durch Kalziumionen vermittelten Aktivierung von Phospholipase A2 (PLA2) führen. Diese setzt je nach Konzentration in den Zellmembranen Arachidonsäure (AA) oder Eicosapentaensäure (EPA) frei, die durch Cyclooxygenasen in Prostaglandine und Thromboxane oder durch Lipooxygenasen in Leukotriene umgewandelt werden. Die so gebildeten inflammatorischen und prothrombotischen Lipidmediatoren sind, wenn sie aus AA entstehen, deutlich potenter als die aus EPA synthetisierten. Inflammatorische Prozesse bei akutem Myokardinfarkt spielen einerseits eine negative Rolle bei der Nekrosierung des Gewebes, andererseits sind inflammatorische Prozesse integrativer Bestandteil der Heilungsvorgänge bei der Reperfusion. Eine abgemilderte Potenz der inflammatorischen Lipidmediatoren durch Omega-3-Fettsäuren könnte hier einen positiven Effekt ausüben. Heller A, Koch T: Pharmakolgische Aspekte von mehrfach ungesättigten Fettsäuren in der parenteralen Ernährung. Anästhesiol Intensivmed 1998; 33: 77 – 87 Frangogiannis N G, Smith C W, Entmann M L: The inflammatory response in myocardial infarction. Cardiovasc Res 2002; 53: EPA COOH Leukotriene der 5-er Serie z.B. LTB5, LTC5, LTD5 Heller A et al., Anästhesiol Intensivmed 1998

104 Wirksamkeit von Lipidmediatoren in Abhängigkeit vom Vorläufermolekül
AA EPA Vasokonstriktion, PMN-Aktivierung Vasokonstriktion, Bronchokonstriktion, Permeabilitätszunahme Vasokonstriktion, Bronchokonstriktion, Ödembildung, PMN-Aktivierung, Thrombozytenaggregation Chemotaxis, PMN-Aktivierung, Permeabilitätszunahme s.o. Vasokonstriktion, Bronchokonstriktion, PMN-Aktivierung, Thrombozytenaktivierung Vasodilatation, Bronchorelaxation, PMN-Aktivierung Vasokonstriktion, Bronchokonstriktion PMN-Aktivierung, Thrombozytenaktivierung Vasodilatation, Bronchorelaxation PGD2 PGD3 geringere biologische Wirkung LTC4-D4 LTC5-D5 Entzündung ¯ PAF Mastzellen LTB4 LTB5 Entzündung ¯ Immunreaktion ¯ PMN-Adhärenz ¯ PAF Neutrophile LTC4-D4 LTC5-D5 Entzündung ¯ PAF Eosinophile geringere biologische Wirkung TXA2 TXA3 PGE2 PGE3 Vasodilatation Bronchorelaxation PMN-Aktivierung ¯ Makrophagen PAF Zahlreiche experimentelle Untersuchungen mit Eicosapentaensäure (EPA) haben eine ausgeprägte antiinflammatorische und antithrombotische Wirkung dieser Omega-3-Fettsäure nachgewiesen. Dabei beruht ihre Wirkung nicht auf einer Blockade von Synthese- oder Signaltransduktionswegen, sondern auf der physiologischen Rolle als Alternativsubstrat für die Synthese vom Lipidmediatoren. So zeigen die aus EPA gebildeten Eicosanoide eine deutlich geringere vasokonstriktorische und chemotaktische Potenz gegenüber den aus AA synthetisierten Substanzen, von denen insbesondere LTB4 ein hochwirksamer inflammatorischer Mediator ist. Auch die Bildung des proinflammatorisch und prothrombotisch wirkenden Plättchenaktivierenden Faktors (PAF) wird durch EPA gehemmt. Heller A, Koch T: Pharmakolgische Aspekte von mehrfach ungesättigten Fettsäuren in der parenteralen Ernährung. Anästhesiol Intensivmed 1998; 33: 77 – 87 TXA2 TXA3 geringere biologische Wirkung PAF Thrombozyten PGI2 PGI3 Vasodilatation Bronchorelaxation PGE2 PGE3 Endothel PAF Entzündung ¯ geringere Vasokonstriktion geringere Bronchokonstriktion Vasokonstriktion, Bronchokonstriktion PMN-Aktivierung, Permeabilitätszunahme Heller A et al., Anästhesiol Intensivmed 1998

105 EPA / DHA wirkt plaquestabilisierend (I)
Instabile Plaque Dünne fibröse Kappe, starke Entzündungs- zeichen Stabile Plaque Dicke fibröse Kappe, wenig Entzündungs- zeichen Die Gefahr kardiovaskulärer Ereignisse bei Atherosklerose ist in erheblichem Maße davon abhängig, wie ausgeprägt die Rupturneigung der atherosklerotischen Plaques ist. Hierfür spielt einerseits die strukturelle Stabilität der Plaquekappe, andererseits die Intensität inflammatorischer Prozesse innerhalb der Plaque eine Rolle. Thies et al. untersuchten in einer doppelblinden, randomisierten Studie bei 188 Patienten vor Endarteriektomie der Carotis die Auswirkungen einer Mischung aus Palm- und Sojaöl (Kontrolle), Sonnenblumenöl und eines Fischöl-Präparates (etwa 1,4 g EPA und DHA/Tag) auf die Plaquemorphologie und immunohistochemische Parameter. Der Median der Behandlungsdauer betrug 42 Tage. Biochemische und immunohistologische Untersuchungen wurden nach der Carotis-OP vorgenommen. Dabei zeigte sich, dass in der Gruppe, die Omega-3-Fettsäuren erhalten hatte, der Gehalt an Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA) in den Plaques signifikant höher lag als in den beiden anderen Gruppen. Gleichzeitig war für die Inkorporation von EPA eine lineare Beziehung zwischen Expositionsdauer und Substanzspiegel in den Plaques festzustellen; dies spricht dafür, dass der Gehalt an Omega-3-Fettsäuren in den Plaques in der Studie noch nicht die Sättigungsgrenze erreicht hatte. Bereits nach einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von weniger als anderthalb Monaten war eine signifikante Reduktion des Anteils von Plaques mit dünner Fibrosekappe in der EPA/DHA-Gruppe im Vergleich zu der Sonnenblumenöl-Gruppe zu beobachten (15,1 % vs. 29,6 %, p = 0,0298). Zudem war der Anteil der Plaques, die die höchste Konzentration von Makrophagen enthielten, in der EPA/DHA-Gruppe mit 61,9 % signifikant niedriger als in der Sonnenblumenöl-Gruppe (80,6 %, p = 0,0372). Die Studie zeigt, dass Plaques dynamische Strukturen sind und rasch auf eine veränderte Fettsäurenzufuhr reagieren. Die plaquestabilisierende und antiinflammatorische Wirkung der Omega-3-Fettsäuren stellt möglicherweise einen der Mechanismen dar, die zu ihrer kardioprotektiven Wirkung beitragen. Thies F, Garry J M C, Yaqoob P et al.: Association of n-3-polyunsaturated fatty acids with stability of artherosclerotic plaques: A randomized controlled trial. Lancet 2003; 361: Fibrinöse Fasern Endothelzellen Muskelzellen Makrophagen Thies et al., Lancet 2003

106 EPA / DHA wirkt plaquestabilisierend (II)
Dünne fibröse Hohe Makrophagen- Kappe dichte findet sich bei findet sich bei Sonnenblumenöl 29,6 % 80,6 % (Omega-6-Fettsäuren) EPA / DHA 15,1 % 61,9 % (Omega-3-Fettsäuren) p=0,0298 p=0,0372 der untersuchten Karotis-Plaques Die Gefahr kardiovaskulärer Ereignisse bei Atherosklerose ist in erheblichem Maße davon abhängig, wie ausgeprägt die Rupturneigung der atherosklerotischen Plaques ist. Hierfür spielt einerseits die strukturelle Stabilität der Plaquekappe, andererseits die Intensität inflammatorischer Prozesse innerhalb der Plaque eine Rolle. Thies et al. untersuchten in einer doppelblinden, randomisierten Studie bei 188 Patienten vor Endarteriektomie der Carotis die Auswirkungen einer Mischung aus Palm- und Sojaöl (Kontrolle), Sonnenblumenöl und eines Fischöl-Präparates (etwa 1,4 g EPA und DHA/Tag) auf die Plaquemorphologie und immunohistochemische Parameter. Der Median der Behandlungsdauer betrug 42 Tage. Biochemische und immunohistologische Untersuchungen wurden nach der Carotis-OP vorgenommen. Dabei zeigte sich, dass in der Gruppe, die Omega-3-Fettsäuren erhalten hatte, der Gehalt an Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA) in den Plaques signifikant höher lag als in den beiden anderen Gruppen. Gleichzeitig war für die Inkorporation von EPA eine lineare Beziehung zwischen Expositionsdauer und Substanzspiegel in den Plaques festzustellen; dies spricht dafür, dass der Gehalt an Omega-3-Fettsäuren in den Plaques in der Studie noch nicht die Sättigungsgrenze erreicht hatte. Bereits nach einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von weniger als anderthalb Monaten war eine signifikante Reduktion des Anteils von Plaques mit dünner Fibrosekappe in der EPA/DHA-Gruppe im Vergleich zu der Sonnenblumenöl-Gruppe zu beobachten (15,1 % vs. 29,6 %, p = 0,0298). Zudem war der Anteil der Plaques, die die höchste Konzentration von Makrophagen enthielten, in der EPA/DHA-Gruppe mit 61,9 % signifikant niedriger als in der Sonnenblumenöl-Gruppe (80,6 %, p = 0,0372). Die Studie zeigt, dass Plaques dynamische Strukturen sind und rasch auf eine veränderte Fettsäurenzufuhr reagieren. Die plaquestabilisierende und antiinflammatorische Wirkung der Omega-3-Fettsäuren stellt möglicherweise einen der Mechanismen dar, die zu ihrer kardioprotektiven Wirkung beitragen. Thies F, Garry J M C, Yaqoob P et al.: Association of n-3-polyunsaturated fatty acids with stability of artherosclerotic plaques: A randomized controlled trial. Lancet 2003; 361: Thies et al., Lancet 2003

107 Plaquestabilisierung durch Omega-3-Fettsäuren – Mechanismen
Stabile Plaque Weniger in die Plaque einwandernde Immunzellen Verminderte Entstehung von positiv chemotaktischen Substanzen (z.B. Leukotriene) Die Arbeit von Thies et al. erlaubt verschiedene Rückschlüsse auf potentielle Mechanismen der Plaquestabilisierung durch Omega-3-Fettsäuren. Die Reduktion der Makrophagendichte in den Plaques könnte auf eine vermehrte Apoptose der Immunzellen zurückzuführen sein, wie sie in vitro mit verschiedenen Immunzelllinien beobachtet wurde. Denkbar wäre auch eine verminderte oder veränderte Synthese von positiv chemotaktisch wirkenden Substanzen wie Leukotrienen, die die Einwanderung der Immunzellen in die Plaques fördern. Schließlich wurde auch in vitro und in Tierexperimenten nachgewiesen, dass Omega-3-Fettsäuren die Expression von Adhäsionsmolekülen reduzieren, die für die Einwanderung der Immunzellen in die Plaques notwendig sind. Die Ausbildung stabiler Plaquekappen spricht zudem dafür, dass Omega-3-Fettsäuren die inflammatorische Aktivität der Makrophagen senken, z.B. durch die Bildung von Leukotrienen und Prostanoiden mit geringer inflammatorischer Potenz. Thies F, Garry J M C, Yaqoob P et al.: Association of n-3-polyunsaturated fatty acids with stability of artherosclerotic plaques: A randomized controlled trial. Lancet 2003; 361: Senkung der inflammatorischen Aktivität der Makrophagen Reduktion der Makrophagen im Plaque durch Apoptose Thies et al., Lancet 2003

108 84% hochgereinigte, langkettige Omega-3-Fettsäuren
Was ist Omacor®? 84% hochgereinigte, langkettige Omega-3-Fettsäuren 46% EPA andere Inhaltsstoffe 10% 6% 38% DHA andere Omega-3-Fettsäuren Omacor® enthält pro 1000 mg-Kapsel 84 % hochgereinigte, langkettige Omega-3-Fettsäuren als Ethylester mit einem Anteil von 46 % Eicosapentaensäure (EPA) sowie 38 % Docosahexaensäure (DHA). Weitere 6 % des Inhaltes stellen andere Omega-3-Fettsäuren, der Anteil sonstiger Inhaltsstoffe beträgt 10 % (Alpha-Tocopherol, Gelatine, Glycerol, gereinigtes Wasser). Fachinformation Omacor®, August 2002 Fachinformation Omacor®, August 2002

109 Omacor® – Produktion Omega-3-Fettsäuren Konzentration 30%
2. Schritt: Konzentration Rohes Fischöl 1. Schritt: Reinigung, Entfernung Pestizide, Cholesterin, andere FS Omega-3-Fettsäuren Konzentration 50% 3. Schritt: Entfernung gesättigter Fettsäuren Omega-3-Fettsäuren Konzentration 90% Omega-3-Fettsäuren Konzentration 75% Zur Produktion von Omacor® wird rohes Fischöl in mehreren aufwendigen Konzentrations- und Reinigungsschritten von fettlöslichen Verunreinigungen befreit, gesättigte und einfach ungesättigte Fettsäuren abgetrennt und schließlich der Gehalt an mehrfach ungesättigten Fettsäuren auf 90 % aufkonzentriert. Davon entfallen 46 % auf Eicosapentaensäure (EPA) und 38 % Docosahexaensäure (DHA); die restlichen 6 % stellen anderen Omega-3-Fettsäuren. Der hohe Reinheitsgrad von Omacor® äußert sich auch darin, dass der Gehalt von Quecksilber, das in Meeresfischen akkumuliert, bei < 0,2 µg pro Kapsel liegt. Prädatorische Fischarten wie Hai, Schwertfisch, Tunfisch oder Forelle enthalten 10 bis 100 µg Quecksilber pro 100 Gramm Körpergewicht. Daher empfiehlt die Federal Drug Administration (FDA) für Schwangere, Stillende und Kinder, Fische aus der Gruppe der Haie, Schwertfische, Makreelenartigen und Torpedobarsche in der Ernährung zu meiden. Guallar E, Sanz-Gallardo I, van‘t Veer P et al.: Mercury, fish oils and the risk of myocardial infarction. NEJM 2002; 347: Kris-Etherton P M, Harris W S, Appel L J et al: Fish consumption, fish oil, omega-3-fatty acids, and cardiovascular disease. Circulation 2002; 106: 4. Schritt: Entfernung oxidierter und anderer Nebenprodukte

110 Omacor® – Indikation 4.1 Anwendungsgebiete
Nach Herzinfarkt: Adjuvante Behandlung zur Sekundärprophylaxe nach Herzinfarkt, zusätzlich zur Standard- Behandlung (z.B. Statine, Thrombozyten- aggregationshemmer, Betablocker, ACE-Hemmer) Omacor® ist indiziert zur Sekundärprävention nach Herzinfarkt, zusätzlich zur Standardtherapie mit ACE-Hemmern, Betablockern, ASS und Statinen. In GISSI-P konnte bei Patienten nach Myokardinfarkt, von denen bei Studienende nach 3,5 Jahren 82,8 % Thrombozytenaggregationshemmer, 39,0 % ACE-Hemmer, 38,5 % Betablocker und 45,5 % Cholesterinsenker erhielten, durch Omacor® eine zusätzliche Reduktion der Gesamtmortalität von 20 % erzielt werden. Der überwiegend arrhythmisch bedingte Plötzliche Herztod wurde um 45 % reduziert. Fachinformation Omacor®, August 2002 GISSI-P Investigators: Dietary supplementation with n-3-fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet 1999; 354: 447 – 455 Fachinformation Omacor®, August 2002

111 Omacor® – Einnahmebeginn und Dosierung
Einnahmebeginn: möglichst rasch nach AMI Dosierung: 1 x 1 g (84 % EPA/DHA) täglich Auf Basis der in GISSI-P beobachteten signifikanten Senkung der Gesamtmortalität und des Plötzlichen Herztodes nach akutem Myokardinfarkt sollte Omacor® in den Tagen nach dem Akutereignis parallel zur Standardmedikation angesetzt werden. Die empfohlene Dosierung nach Herzinfarkt beträgt 1 Kapsel täglich. Die Kapseln sollten zu den Mahlzeiten eingenommen werden, um eventuellen gastrointestinalen Beschwerden vorzubeugen. GISSI-P Investigators: Dietary supplementation with n-3-fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet 1999; 354: 447 – 455 Fachinformation Omacor®, August 2002

112 Omacor® - Wechselwirkungen
Antibiotika: Keine bekannt Antihypertensiva: Keine bekannt Nahrungsmittel: Keine bekannt NSAR: Keine bekannt Orale Antikoagulantien: Bei maximaler Konzentration moderate Verlängerung der Blutungszeit möglich ® Bei Einstellung INR häufiger prüfen Thrombozyten- Keine bekannt aggregationshemmer: Statine: Keine bekannt Sonstige: Keine bekannt Omega-3-Fettsäuren werden bereits seit vielen Jahren medizinisch eingesetzt, dennoch wurden bisher keine relevanten Wechselwirkungen mit anderen Substanzen beobachtet. Auch bei gleichzeitiger Verabreichung von Warfarin und Omacor® wurden keine vermehrten hämorrhagischen Komplikationen dokumentiert. Aufgrund der moderaten Verlängerung der Blutungszeit (im Falle der Höchstdosierung von vier Kapseln pro Tag) müssen Patienten, die gleichzeitig eine Behandlung mit Antikoagulantien erhalten, sorgfältig überwacht werden. Gegebenenfalls muss die Dosierung des Antikoagulanzien angepasst werden. Fachinformation Omacor®, August 2002

113 Nebenwirkungen von Omacor®
Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren gastrointestinale Störungen wie Reflux oder Aufstoßen, Übelkeit, Erbrechen, Blähungen, Diarrhoe oder Verstopfung Selten wurde über das Auftreten von Ekzemen oder Akne berichtet Eine mäßige Erhöhung der Leber-Transaminasen (GOT und GPT) wurde bei Patienten mit Hypertriglyceridämie beobachtet Unter Therapie mit Omacor® beobachtete Nebenwirkungen sind überwiegend gastrointestinaler Art. Schwere spezifische Nebenwirkungen sind nicht bekannt. Eine regelmäßige Kontrolle der Leberfunktion (GOT und GTP) bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist speziell bei hohen Dosierungen (4 Kapseln pro Tag) erforderlich. Fachinformation Omacor®, August 2002 Fachinformation Omacor®, August 2002

114 LDL-Cholesterin (mmol/l)
Beeinflussung der LDL-Fraktionen durch Omacor® 1,5 1,2 0,9 0,6 0,3 vorher nachher * LDL-Cholesterin (mmol/l) * Bei Einsatz von Omacor® kann unter Umständen zu Beginn der Behandlung parallel zur Senkung der Triglyzeride und des VLDL-Cholesterins eine vorübergehende Erhöhung des LDL-Cholesterin-Spiegels beobachtet werden. Gleichzeitig wird aber die Struktur der LDL-Cholesterin-Partikel positiv beeinflusst. Stalenhoef et al. konnten zeigen, dass die Anteile der unterschiedlichen LDL-Fraktionen unter Omacor® signifikante Änderungen erfahren. Es entsteht vermehrt das sogenannte „leichte“ LDL (LDL-Fraktionen 1 – 3), das ein geringeres atherogenes Potential besitzt als die schweren LDL-Fraktionen (LDL Fraktionen 4 – 5). Stalenhoef A F H, de Graaf J, Wittekoek M E et al.: The effect of concentrated n-3-fatty acids versus gemfibrozil on plasma lipoproteins, low density lipoprotein heterogeneity and oxydizability in patients with hypertriglyceridemia. Atherosclerosis 2000; 153: * LDL1 LDL2 LDL3 LDL4 LDL5 Stalenhoef A F H, Atherosclerosis 2000

115 Omacor® – Neues Wirkprinzip post-MI
Remodelling Thrombozyten- aggregation Betablocker ACE- Hemmer Thrombozyten- aggregationshemmer Ischämie Omacor® ? Die klinischen Daten aus GISSI-P und epidemiologische sowie experimentelle Untersuchungen bestätigen die Annahme, dass Omacor® antiarrhythmisch wirkt. Damit deckt es eine therapeutisch bisher unzureichend beeinflussbare Ursache der kardiovaskulären Mortalität ab. Die hochsignifikante Reduktion des Plötzlichen Herztodes nach MI zusätzlich zur Standardmedikation bewirkt eine additive Mortalitätssenkung bei kardiovaskulären Hochrisikopatienten. Neue klinische Daten belegen eine plaquestabilisierende Wirkung von hochkonzentrierten Omega-3-Fettsäuren, die möglicherweise ebenfalls eine Rolle bei der kardioprotektiven Wirkung von Omacor® spielen. Thies F, Garry J M C, Yaqoob P et al.: Association of n-3 polyunsaturated fatty acids with stability of atherosclerotic plaques: a randomised controlled trial. Lancet 2003; 361: Statine Omacor® Omacor® ? Plaqueruptur Arrhythmien


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