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DIAGNOSE UND THERAPIE DES morbus parkinson

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Präsentation zum Thema: "DIAGNOSE UND THERAPIE DES morbus parkinson"—  Präsentation transkript:

1 DIAGNOSE UND THERAPIE DES morbus parkinson

2 Vorwort Die Erstbeschreibung des Morbus Parkinson liegt fast 200 Jahre zurück. Das Wissen um diese Krankheit und ihre Therapie haben jedoch erst in den vergangenen Jahrzehnten rasant zugenommen. In den 1950er-Jahren wurden die ersten medikamentösen und chirurgischen Therapien erprobt, und zwanzig Jahre später eroberte Levodopa den Markt. Noch heute ist diese Therapie am wirksamsten. Aufgrund unerwünschter Nebenwirkungen im langjährigen Verlauf wurde die Behandlung jedoch erfolgreich mit anderen Substanzen ergänzt. Auch die chirurgische Therapie hat sich ihren Stellenwert in der Parkinsonbehandlung gesichert. Die aktuellen Forschungsbestrebungen zeigen indes, dass man im Bereich der Parkinsonbehandlung auch inskünftig auf weitere Verbesserungen hoffen darf. In der vorliegenden Foliensammlung sind wichtige Informationen über die Diagnostik und Therapie des Morbus Parkinson zusammengefasst. Wir hoffen, dass dieses Dokument Sie in der Vorbereitung für Weiterbildungen unterstützt. PD Dr. med. Christian Baumann, Zürich DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

3 Inhalt Definition Seite 06 Epidemiologie 09 Klassifikation 12
Pathologie und Pathophysiologie 14 Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen 22 Diagnose und Differentialdiagnose 36 Therapie 53 Prognose 99 Referenzen 103 DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

4 Gebrauchshinweise Ansichtsoptionen des Slide Kits Folien
Bildschirmansicht: Klicken Sie im Menü ‚Ansicht‘ auf ‚Normalansicht‘. Folien und Notizenseiten mit Hintergrundinformationen Bildschirmansicht: Klicken Sie im Menü ‚Ansicht‘ auf ‚Notizenseite‘. DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

5 Inhalt Definition Seite 06 Epidemiologie 09 Klassifikation 12
Pathologie und Pathophysiologie 14 Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen 22 Diagnose und Differentialdiagnose 36 Therapie 53 Prognose 99 Referenzen 103 DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

6 Parkinsonsyndrom: Geschichte
1. Definition Parkinsonsyndrom: Geschichte Begriffliches: Idiopathisches Parkinsonsyndrom = Morbus Parkinson Erstbeschrieb: James Parkinson im Jahre 1817 Jean-Martin Charcot: „Parkinson‘sche Erkrankung“ Titelseite des Werkes über die «Shaking Palsy» von James Parkinson. James Parkinson Geboren am 11. April 1755 in Hoxton Gestorben am 21. Dezember 1824 in Hoxton James Parkinson war Hausarzt und hatte seine Praxis nach langer erfolgreicher Tätigkeit seinem Sohn übergeben, als er begann, wissenschaftliche Schriften zu verfassen. In seiner 1817 erschienenen Schrift „An Essay on the Shaking Palsy (Eine Abhandlung über die Schüttellähmung)“ beschreibt er sechs Patienten. Zwei von ihnen waren ihm auf der Strasse aufgrund des langsamen und nach vorne gebeugten Gangs aufgefallen und er sprach sie an. Einen weiteren behandelte er während drei Wochen mit Abszess. Besonders interessant ist ein beschriebener Patient, welcher nach einem Schlaganfall den Ruhetremor verlor; nach Besserung der Schlaganfallfolgen kehrte dieser zurück. Bereits Parkinson beschreibt die Kardinalsymptome Akinese, Tremor und posturale Instabilität. Jean-Martin Charcot Geboren am 29. November 1825 in Paris Gestorben am 16. August 1893 in Moryan Französischer Neurologe, zusammen mit Guillaume-Benjamin Duchenne Begründer der modernen Neurologie. Wahrscheinlich benutzte Charcot erstmalig den Begriff Parkinson‘sche Erkrankung. Charcot beschreibt erstmals den Rigor als Kardinalsymptom des Morbus Parkinson, die typische Haltung der Hände und Füsse sowie die Mikrographie. DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

7 Symptome des Parkinsonsyndroms
1. Definition Symptome des Parkinsonsyndroms Kardinalsymptome (obligatorisch) Zwingend Akinese Zusätzlich mindestens 1 aus 3 Rigor, Ruhe, posturale Instabilität Begleitsymptome Sensibilität Schmerzen, Dysästhesien Autonomes System Blutdruck- und Temperaturdysregulation, sexuelle Dysfunktion, Blasen- und gastrointestinale Störungen Psyche Depression, verminderte Entscheidungsbereitschaft Kognition Dementielle Entwicklung, frontale Störung Kardinalsymptome Akinese Verlust von Bewegungen. Der Begriff wird oftmals synonym gebraucht zu «Bradykinese» (verlangsamte Bewegungen) und «Hypokinese» (verminderter Bewegungsumfang). Die beiden letzteren Begriffe treffen grundsätzlich besser auf die Bewegungsstörung zu als der summarisch verwendete Begriff der «Akinese». Die allgemeine Bewegungsarmut ist Voraussetzung für die Diagnose eines Parkinsonsyndroms. Sie macht sich bemerkbar bei allen Bewegungen und vermindert das Muskelspiel. Die Folge ist eine Verminderung des Gesichtsausdrucks (Maskengesicht, Hypomimie), leise und undeutliche Sprache (Mikrophonie), verzögertes Schlucken mit scheinbar vermehrtem Speichelfluss (Pseudohypersalivation), verkleinerte Schrift (Mikrographie). Das Gangbild wird kleinschrittig und schlurfend. Rigor Steifigkeit aufgrund erhöhten Muskeltonus. Wird durch eine unwillkürliche Anspannung der quergestreiften Muskeln hervorgerufen und führt oft auch zu Muskelschmerzen. Bei passiver Bewegung der Gelenke oberer und unterer Extremität tritt das Zahnradphänomen auf. Die gekrümmte Fehlhaltung des Körperstammes durch die Tonuserhöhung wird auch als Kamptokormie bezeichnet. Tremor Langsames Zittern (4 – 6 Hz) (Pillendrehertremor). Durch die wechselseitige Anspannung gegenwirkender Muskeln entsteht ein relativ langsames Zittern (Antagonistentremor – mit einer Frequenz von vier bis sechs Schlägen, selten bis neun Schläge pro Sekunde), das bei Bewegung abnimmt. Posturale Instabilität Verminderte Stabilität beim Aufrechthalten des Körpers, welche durch eine Störung der Stellreflexe zustande kommt. Die kleinen aber schnellen reflektorischen Ausgleichsbewegungen werden verzögert. So kommt es zu einer Stand- und Gangunsicherheit. Begleitsymptome Sie müssen für die Diagnose des Parkinsonsyndroms nicht vorliegen. Sie können im Krankheitsverlauf in unterschiedlichem Ausmass auftreten. Für die Therapie limitierend sind vor allem die Blutdruckregulationsstörungen. [Calme et al., 1992] Kommentar: Parkinsonsyndrom = syndromatischer Oberbegriff DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

8 Inhalt Definition Seite 06 Epidemiologie 09 Klassifikation 12
Pathologie und Pathophysiologie 14 Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen 22 Diagnose und Differentialdiagnose 36 Therapie 53 Prognose 99 Referenzen 103 DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

9 Morbus Parkinson: Risikofaktoren
2. Epidemiologie Morbus Parkinson: Risikofaktoren Genetik Familiäres Risiko Genussmittel Rauchen und Kaffee protektiv Wohnort Risikofaktor Landleben Toxine MPTP / Blei Alter Grösster Risikofaktor Risikofaktoren für Morbus Parkinson Genetik Familienangehörige von Parkinsonpatienten haben ein doppelt so hohes Risiko an Parkinson zu erkranken. Rauchen und Kaffee trinken ist protektiv Laut einer epidemiologischen Analyse haben Raucher und Kaffeetrinker ein geringeres Risiko an Morbus Parkinson zu erkranken als Nichtraucher und Nicht-Kaffeetrinker. Dies wird möglicherweise durch einen protektiven Effekt von im Tabakrauch und Kaffee befindlichen Stoffen verursacht. In ihrer Erklärung weisen die Autoren allerdings ausdrücklich darauf hin, dass vom Standpunkt der öffentlichen Gesundheit gesehen die Vorteile des Rauchens bei der Parkinson-Erkrankung durch die übrigen nachteiligen Auswirkungen mehr als ausgeglichen werden. Wohnort Menschen im ländlichen Raum erkranken eher an Morbus Parkinson als solche, die in einer Grossstadt leben. Das erhöhte Risiko hängt möglicherweise mit der erhöhten Exposition von Pestiziden zusammen, die ähnlich wie der aktive Metabolit von MPTP die Atmungskette hemmen können. Toxine (?) Im Jahr 1979 wurden mehrere junge Heroinabhängige über Nacht fast vollständig bewegungsunfähig, nachdem sie sich synthetisches Heroin gespritzt hatten. Bei der Analyse des verwendeten Heroins konnte MPTP nachgewiesen werden. Mit dieser Substanz konnte im Affen ein Parkinson-Syndrom ausgelöst werden (MPTP = 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin; auch als Nigrostriatales Toxin bezeichnet). Im Jahr 1998 berichtet eine Publikation über Postbeamte, welche Jahre zuvor mit bleihaltigen Akkumulatoren zu tun hatten und Jahrzehnte später ein Parkinsonsyndrom entwickelt hatten. Alter Ist der grösste Risikofaktor für ein Parkinson-Syndrom. [Davis et al., 1979] [Hernan et al., 2002] [Koller et al., 1990] [Kuhn et al., 1998] [Priyadarshi et al., 2000] DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

10 Morbus Parkinson: Alter
2. Epidemiologie Morbus Parkinson: Alter Alter als Risikofaktor Gemäss der Publikation von Mutch aus dem Jahr 1986 beträgt die Anzahl Parkinsonpatienten pro 100‘000 Einwohner zwischen 40 und 44 Jahren 12.5; zwischen 60 und 64 Jahren sind es 240 Patienten, zwischen 70 und 74 Jahre 707 Patienten und zwischen 80 und 84 Jahren 1792 Patienten. Aufgrund der steigenden Lebenserwartung ist von einer überproportionalen Zunahme an Parkinsonpatienten auszugehen. [Mutch et al., 1986] [Mutch et al., 1986] DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

11 Inhalt Definition Seite 06 Epidemiologie 09 Klassifikation 12
Pathologie und Pathophysiologie 14 Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen 22 Diagnose und Differentialdiagnose 36 Therapie 53 Prognose 99 Referenzen 103 DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

12 Parkinsonsyndrom: Klassifikation
Familiär Idiopathisch Genetische Mutationen Autosomal Rezessiv X-chromosomal Morbus Parkinson Akinetisch-rigid Tremordominant Äquivalent Symptomatisch Im Rahmen anderer neurodegenerativer Erkrankungen Medikamentös-toxisch Metabolisch Vaskulär Hydrocephalus Parkinson-Plus-Syndrome Lewy-Body-Erkrankung Spinozerebelläre Ataxien Gruppen der Parkinsonsyndrome Ist die Diagnose des Parkinsonsyndroms gestellt, werden andere Ursachen als die häufigste Form (Morbus Parkinson) abgegrenzt. Familiäre Parkinsonsyndrome Beim Morbus Parkinson bestehen zwar Hinweise für eine erbliche Komponente (Familienangehörige mit doppelt so hohem Risiko), diese Form ist aber nicht vererblich. Es werden jedoch zunehmend erbliche Formen beschrieben, welche unter der Gruppe „Familiäre Parkinsonsyndrome“ zusammengefasst werden. Es sind autosomal-dominante, rezessive, autosomal dominante mit verminderter Penetranz und auch X- Chromosom-gekoppelte Formen bekannt. Idiopathisches Parkinsonsyndrom Je nachdem, welches der Kardinalsymptome im Vordergrund steht, wird die Erkrankung als akinetisch- rigiden, tremordominanten oder Äquivalenztyp bezeichnet. Symptomatische Parkinsonsyndrome Suggestiv für das Vorliegen eines symptomatischen Parkinsonsyndroms ist u.a. die Anamnese mit Neuroleptika-Einnahme, das Vorliegen von atypischen zusätzlichen Symptomen wie Urininkontinenz, Exposition an toxische Substanzen (z.B. Mangan) oder auch wiederholte cerebrovaskuläre Ereignisse in der Anamnese. Parkinsonsyndrome im Rahmen anderer neurodegenerativer Erkrankungen Unter dieser Gruppe werden auch die sogenannten Parkinson-Plus-Erkrankungen zusammengefasst. Histopathologisch unterscheiden sich diese Erkrankungen vom Morbus Parkinson; eine sichere Abgrenzung ist jedoch häufig erst im Verlauf möglich. Die Erkrankungen dieser Gruppe unterscheiden sich vom Morbus Parkinson unter anderem durch ein schlechteres Ansprechen auf Levodopa und dem Vorliegen von typischen Symptomen (z.B. schwere orthostatische Dysregulation bei der MSA oder vertikale Blickparese bei der PSP). DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

13 Inhalt Definition Seite 06 Epidemiologie 09 Klassifikation 12
Pathologie und Pathophysiologie 14 Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen 22 Diagnose und Differentialdiagnose 36 Therapie 53 Prognose 99 Referenzen 103 DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

14 Morbus Parkinson: Ursache
4. Pathologie und Pathophysiologie Morbus Parkinson: Ursache Degeneration dopaminerger Neurone in der Pars compacta der Substantia nigra Akkumulation von Lewy Body-Einschlüssen Gestörte Regulation der Basalganglien Zwei pigmentierte Neurone enthalten je einen α-Synuklein-positiven Lewy Body (rote Pfeile). Lewy-Neuriten stellen sich ebenfalls dar. Ursache für die Kardinalsymptome Histopathologisch zeigt sich ein progredienter Untergang dopaminerger Neurone im Bereich der Pars compacta der Substantia nigra. Dies hat eine gestörte Regulation der Basalganglien zur Folge. Lewy Bodies Lewy Bodies enthalten vor allem akkumuliertes α-Synuclein. Sie binden in betroffenen Zellen präysynaptisches Vesikel und sind damit Mitverursacher von zusätzlichem oxidativem Stress. [Abbildung der Lewy Bodies aus: Goedert, Nat Rev Neuroscie 2001;2: ] DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

15 Morbus Parkinson: Pathophysiologie
4. Pathologie und Pathophysiologie Morbus Parkinson: Pathophysiologie Darstellung der Schaltkreise in den Basalganglien bei Gesunden (oben) Morbus Parkinson (unten) Rot = exzitatorisch Blau = inhibitorisch GPe = Globus pallidus externus GPi = Globus pallidus internus SNc = Substantia nigra pars compacta STN = Nucleus subthalamicus TH = ventrolateraler Nucleus Thalami DA = Dopamin Glu = Glutamat GABA = Gamma-Amino-Buttersäure Schematische Darstellung der Basalganglienfunktion Direkter Weg Cortex – Striatum – Pallidum internum – ventrolateraler Thalamus – Cortex Stimuliert Bewegungen. Indirekter Weg Cortex – Striatum – Pallidum externum – Nucleus subthalamicus – Pallidum internum – ventrolateraler Thalamus – Cortex Hemmt Bewegungen. Dopamin stimuliert den direkten Weg über die dopaminergen Rezeptoren vom Typ D1 und hemmt den indirekten Weg über die Rezeptoren vom Typ D2.  Fazilitierung der Bewegungen über die dopaminergen Neuronen. DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

16 Morbus Parkinson: Pathologie
4. Pathologie und Pathophysiologie Morbus Parkinson: Pathologie Braak, 2003 Sequentieller (aufsteigender) Befall verschiedener Hirnregionen. Lewy – Body – Einschlüsse auch im gastralen Plexus. Aufsteigendes neurotropes Agens als Ursache? Hypothese von Braak Die Hypothese ist vereinbar mit dem bekannten klinischen Verlauf eines zunehmenden Befalls verschiedener Hirnregionen. Laut Braak werden beim Morbus Parkinson pathologisch 6 Krankheitsstadien unterschieden, wobei sich ein progredienter Befall von kaudalen nach kranialen Hirnstrukturen ergibt und der Gastrointestinaltrakt Eintrittspforte eines neurotropischen Pathogens sei. Stadium 1: Die frühesten zentralen Läsionen treten im Bulbus olfaktorius sowie im dorsalen motorischen Vaguskern (dmX) auf. Die Neuronen des olfaktorischen Systems haben weniger Verbindungen als die vagalen Neurone, so dass wahrscheinlich der dmX Ausgangspunkt des Prozesses ist. Stadium 2: Bei Krankheitsprogression treten erstmals Läsionen in den kaudalen Raphekernen, dem Nucleus coeruleus und den Retikulariskernen auf. Stadium 3: Bei weiterem Aufsteigen der Pathologie wird der zentrale Nucleus der Amygdala, die cholinergen Kerne des basalen Vorderhirns sowie die Substantia nigra erreicht. Stadium 4: Der cerebrale Cortex wird das erste Mal involviert mit einem Befall des anteromedialen temporalen Mesocortex. Wahrscheinlich zu diesem Zeitpunkt wird die Erkrankung symptomatisch. Stadium 5: Im weiteren Verlauf wird der Neocortex mitbefallen, Läsionen treten vor allem im höher gestellten Assoziationskortex sowie in den präfrontalen Arealen auf. Stadium 6: Schliesslich werden auch das Areal des prämotorischen Cortex, die sensiblen Assoziationsareale und die motorischen Felder mitbetroffen. Es ist anzumerken, dass dieses sequentielle Auftreten nicht bei allen Patienten gleichermassen auftritt, wie Folgestudien gezeigt haben. Gastrointestinaltrakt als Eintrittspforte eines neurotropischen Pathogens Die Autoren führen folgende Argumente an, welche die Hypothese einer Infiltration des ZNS durch ein neurotrophisches Pathogen stützen, welches Morbus Parkinson auslösen könnte. Bestimmte Nervenzellen im Bereich des Magens sowie im ZNS entwickeln dieselbe Form von -Synuklein- immunoreaktiven Einschlusskörperchen. Erste Nervenzellen, bei welchen sich Lewy Neuriten und Lewy Körperchen entwickeln, sind die viszeromotorischen Projektionsneurone des N. vagus. Über diese Projektionsneurone sind das gastrische Nervensystem und das ZNS verbunden. [Braak et al., 2003] [Braak et al., 2003] DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

17 Morbus Parkinson: Genetische Grundlagen
4. Pathologie und Pathophysiologie Morbus Parkinson: Genetische Grundlagen Monogenetisches Parkinson-Syndrom: gut validierte Loci/Gene PARK-Locus Gen Position Modus Typ des Parkinson-Syndroms PARK1/PARK4 SNCA 4q21 AD Early onset-Parkinson PARK2 Parkin 6q25.2–q27 AR Juveniler und early-onset Parkinson PARK6 PINK1 1p35-p36 PARK7 DJ-1 1-36 PARK8 LRRK2 12q12 Late onset-Parkinson PARK9 ATP12A2 1p36 Kufor-Rakeb-Syndrom Die folgenden drei Slides geben einen aktuellen Überblick über den Stand des Wissens betreffend zugrundeliegenden Gendefekten. Es muss jedoch ausdrücklich darauf hingewiesen werden, dass die aktuelle Nomenklatur heterogen gewachsen und daher nicht einer Logik folgend ist, dass einzelne Mutationen bzw. Loci zu wenig gut studiert sind bzw. bereits gefundene Loci replizieren, dass vereinzelte Mutationen nicht repliziert werden konnten, und dass generell nicht alle zugrundeliegenden Studien gleichen Qualitätsstandards genügen. Kufor-Rakeb-Syndrom: Levodopa-responsives Parkinson-Syndrom mit pyramidaler Degeneration, supranukleärer Paralyse und Demenz [Williams et al., 2005]. [Bekris et al., 2010] DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

18 Morbus Parkinson: Genetische Grundlagen
4. Pathologie und Pathophysiologie Morbus Parkinson: Genetische Grundlagen Monogenetisches Parkinson-Syndrom: putative Loci/Gene PARK-Locus Gen Position Modus Typ des Parkinson-Syndroms PARK3 Unkown 2p13 AD Late onset-Parkinson PARK5 UCHL1 4p14 PARK10 1p32 Not clear PARK11 GIGYF2 2q36–q37 PARK12 Xq21-25 Unklar PARK13 Omi/HTRA2 2p12 PARK14 PLA2G6 22q13.1 AR Adult onset Dystonie-Parkinson PARK15 FBXO7 22q12–q13 Early onset Parkinson-pyramidales Syndrom [Bekris et al., 2010] DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

19 Morbus Parkinson: Genetische Grundlagen
4. Pathologie und Pathophysiologie Morbus Parkinson: Genetische Grundlagen Suszeptibilitäts-Loci/Gene für Parkinson PARK-Locus Gen Position Odd’s ratio für Parkinson Gut validierte Loci/Gene PARK1/PARK4 SNCA 4q21 PARK8 LRRK2 12q12 Not assigned MAPT 17q21.1 1.4 GBA 1q21 5.4 Putative Loci/Gene PARK16 Unklar 1q32 PARK17 GAK 4p16 1.5 PARK18 HLA-DRA 6p21.3 1.3 [Bekris et al., 2010] DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

20 Morbus Parkinson: Neue internationale Studie zur Genetik
4. Pathologie und Pathophysiologie Morbus Parkinson: Neue internationale Studie zur Genetik VPS35 Mutations in Parkinson Disease Diese neue Studie mit Schweizer Beteiligung (Lausanne) fand eine neue Mutation, die der Erkrankung in der Familie mit obigem Stammbaum zugrunde liegt. VPS35 spielt eine wichtige Rolle im Endosomen-Golgi- Transportsystem und im Recycling von Membranproteinen. Graphik: Ausgefüllte Symbole weisen auf klinisch betroffene Familienmitglieder hin. Die zugehörige Zahl gibt das Erkrankungsalter an. Die Sternchen bezeichnen rückgeschlossene Mutations-Träger. Heterozygote Mutationsträger (M) und wild-type-Genotypen (wt) sind ebenfalls bezeichnet. VPS35-Mutationen  tremor-dominanter Levodopa-responsiver late onset-Parkinson [Vilariño-Güell et al., 2011] DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

21 Inhalt Definition Seite 06 Epidemiologie 09 Klassifikation 12
Pathologie und Pathophysiologie 14 Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen 22 Diagnose und Differentialdiagnose 36 Therapie 53 Prognose 99 Referenzen 103 DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

22 Parkinsonsyndrom: Körperhaltung
5. Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen Parkinsonsyndrom: Körperhaltung Körperhaltung eines Mannes mit Parkinson-Syndrom William Richard Gowers Geboren am 20. März 1845 in London Gestorben am 4. Mai 1915 in London Britischer Neurologe. Nach ihm benannt ist das Gowers-Zeichen; ein typischer Befund bei der progressiven Muskeldystrophie. Es bezeichnet die typische Art, mit der sich Patienten mit Rumpfmuskelschwäche aufrichten. Die Betroffenen klettern mit Hilfe ihrer Arme am eigenen Körper hoch. Illustration der Parkinson-Krankheit von Sir William Richard Gowers aus A Manual of Diseases of the Nervous System (Handbuch für Krankheiten des Nervensystems) von 1886 DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

23 Morbus Parkinson: Klinik
5. Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen Morbus Parkinson: Klinik Frühsymptome (vor motorischen Symptomen) Hyposmie Obstipation REM-Schlaf-Verhaltensstörung Diagnosestellung Akinese plus mindestens eines der anderen drei Kardinalsymptome (Tremor, Rigor, posturale Instabilität) Asymmetrische Klinik Progredienter Verlauf Gutes Ansprechen auf Levodopa Keine Hinweise auf atypisches Parkinson-Syndrom Mikrographie einer 63-jährigen Patientin mit Morbus Parkinson im frühen Stadium. Klinik des Morbus Parkinson Schulter-Armschmerzen Schulter-Armschmerzen sind in der Regel einseitig und treten oft Jahre vor der Manifestation der Kardinalsymptome auf. Sie werden wahrscheinlich durch die verringerte Beweglichkeit im Rahmen des Rigors verursacht. Riechstörungen Riechstörungen gehören zu den (häufig nicht bemerkten) Frühsymptomen des Morbus Parkinson. Interessanterweise fehlen sie bei anderen Parkinson-Plus Erkrankungen (PSP, MSA, CB und Lewy Body-Demenz) zumindest in der Frühphase. Typischerweise haben Patienten insbesondere Probleme beim Erkennen ähnlicher Gerüche oder bestimmter Duftstoffe. Ein Beispiel ist die Unfähigkeit vieler Parkinsonpatienten, Oregano in Pizzas zu riechen. Eine Beeinflussung durch Anti-Parkinson-Medikamente besteht nicht. Mikrographie Die Verkleinerung der Schrift ist ein in der Frühphase häufig beklagtes Symptom. Ursächlich hierfür ist primär die Akinese. Asymmetrischer Beginn Sowohl bei Beginn als auch im Verlauf der Erkrankung ist die Klinik asymmetrisch. Ein streng symmetrischer Befall (vor allem in der Frühphase) gilt als Red Flag. Progredienter Verlauf Der Morbus Parkinson ist als neurodegenerative Erkrankung definitionsgemäss progredient. Bei (ohne Therapie) über lange Zeit stabilem Verlauf muss die Diagnose überdacht werden. Gutes Ansprechen auf Levodopa In ca. 70 – 80 % aller Fälle besteht ein sehr gutes Ansprechen auf eine Levodopatherapie. Das Ansprechen kann mittels eines standardisierten Tests (Levodopatest) quantitativ bewertet werden. [Herting et al., 2008] DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

24 Nicht-motorische Symptome: Depression
5. Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen Nicht-motorische Symptome: Depression Qualität der Prävalenz-Studien von Depression bei Morbus Parkinson Häufigkeit Riesige Bandbreite von Prävalenzen In bisherigen Studien (<3% - >90%)  ca. jeder 3. Parkinson-Patient betroffen. Klinik Gefühl der Leere, Hoffnungslosigkeit, Verlangsamung, Schlafprobleme  Überlappung mit Parkinson-Symptomen. Diagnostik Psychiater, ggf. Fragebögen (HADS, Beck) Depression bei Parkinson Die Häufigkeit der Depression bei Parkinson-Kranken ist ernst zu nehmen, da die Depression bei vielen Patienten schwer ist. Die sehr grosse Bandbreite an zutage geförderten Prävalenz-Zahlen in verschiedenen Studien rührt daher, dass verschiedene Methoden und Definitionen von Depression angewandt wurden. Interessant ist in diesem Zusammenhang, dass die Prävalenz mit jüngeren Studien stieg (Reijnder et al., Mov Disord 2008). Vor dem Einsatz von Antidepressiva sollte die Parkinson-spezifische Therapie geprüft werden. Gerade gewisse Dopaminagonisten (insbesondere Pramipexol) haben antidepressive Eigenschaften. Viele Antidepressiva haben anticholinerge Nebenwirkungen, welche kognitive Symptome verstärken können. Gut vertragen werden meist Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), beispielsweise Citalopram, Fluoxetin oder Paroxetin. Der Einsatz trizyklischer Antidepressiva wird kontrovers beurteilt, von den meisten Spezialisten aber nicht empfohlen. Diagnostischer Goldstandard ist die psychiatrische Untersuchung. Bereits anamnestisch können jedoch bereits klare Hinweise zur Verdachtsdiagnose und zur Behandlung führen. Als mögliche diagnostische Hilfsmittel seien hier folgende Skalen erwähnt, welche im Bereich Hilfsmittel auf der evidentia-Homepage ebenfalls zur Verfügung stehen: HADS: Hospital Anxiety and Depression Scale Beck: Beck Depression / Anxiety Inventory DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

25 Nicht-motorische Symptome: Demenz
5. Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen Nicht-motorische Symptome: Demenz Häufigkeit Mehr als 20% der Parkinson-Patienten betroffen. Ursachen Lewy bodies breiten sich in limbischen und kortikalen Strukturen aus Alzheimer-Veränderungen Neuronenverlust im cholinergen Nucleus basalis Meynert, cholinerge Denervation des Kortex Medikamentös (z.B. anticholinerge Substanzen) Demenz bei Parkinson Dementielle Symptome treten bei vielen Parkinson-Patienten auf, in der Regel erst einige Jahre nach den ersten motorischen Symptomen. Anticholinerge Medikamente können eine Demenz verstärken. Deshalb sollte vor dem Einsatz von Acetylcholinesterase-Hemmern immer zuerst nach anderen Ursachen für kognitive Defizite gesucht werden (auch: Infektionen, Dehydratation, Elektrolytstörungen, Sedativa, Anxiolytika). Rivastigmin ist als einziger Acetylcholinesterase-Hemmer in der Schweiz zugelassen für die Behandlung von Parkinson-assoziierter Demenz. DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 25 25

26 Nicht-motorische Symptome: Demenz
5. Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen Nicht-motorische Symptome: Demenz Befunde bei Parkinson-Patienten mit Demenz Kortikale Lewy body-Degeneration Alzheimer-ähnliche Veränderungen Vaskuläre Läsionen Die Abbildungen unterstreichen die Ausführungen der vorhergehenden Folie. [Aarsland et al., 2005] DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 26 26

27 Nicht-motorische Symptome: Demenz
5. Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen Nicht-motorische Symptome: Demenz Klinik Störung vor allem der exekutiven Funktionen: Antrieb, Aufmerksamkeit und Flexibilität Handlungsplanung und Arbeitstempo Andere Bereich ebenfalls oft betroffen, aber weniger deutlich als bei kortikalen Demenzen (Amnesie, Aphasie, Apraxie, Agnosie) Diagnostik Gold-Standard: Neuropsychologische Untersuchung: Hilfsmittel: Mini Mental State Examination (MMSE) ungeeignet, für Screening besser den MoCA (Montreal Cognitive Assessment) verwenden. Demenz bei Parkinson Dementielle Symptome treten bei vielen Parkinson-Patienten auf, in der Regel erst einige Jahre nach den ersten motorischen Symptomen. Anticholinerge Medikamente können eine Demenz verstärken. Deshalb sollte vor dem Einsatz von Acetylcholinesterase-Hemmern immer zuerst nach anderen Ursachen für kognitive Defizite gesucht werden (auch: Infektionen, Dehydratation, Elektrolytstörungen, Sedativa, Anxiolytika). Rivastigmin ist als einziger Acetylcholinesterase-Hemmer in der Schweiz zugelassen für die Behandlung von Parkinson-assoziierter Demenz. MoCA (Montreal Cognitive Assessment), aber nicht der MMSE (Mini Mental State Examination) taugen als Screening-Instrument bei Morbus Parkinson. [Hoops et al., 2009] Der MoCA findet sich in der Rubrik Hilfsmittel. DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

28 Nicht-motorische Symptome: Psychotische Symptome
5. Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen Nicht-motorische Symptome: Psychotische Symptome Prävalenz 8-40 % aller Parkinson-Patienten Aetiologie Dementielle Entwicklung Medikamentös (v.a. Dopaminagonisten) Klinik Illusionen (Pseudo-) Halluzinationen Paranoide Symptome Verwirrtheitszustände Psychotische Symptome Psychosen bei Parkinson-Patienten sind besonders gefürchtet, da sie zu den häufigsten Gründen für eine Einweisung in eine Institution gehören. [Weintraub et al., 2008; Horstink et al., 2006; Holroyd et al., 2000] DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 28 28

29 Nicht-motorische Symptome: Schlafstörungen
5. Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen Nicht-motorische Symptome: Schlafstörungen Häufigkeit Fast alle Parkinson-Patienten betroffen. Klinik und Therapie Ein- und Durchschlaf-Insomnie Exzessive Tagesschläfrigkeit und Schlafattacken REM-Schlaf-Verhaltensstörung NREM-Parasomnien Diagnostik Im neurologischen Schlaflabor Schlafstörungen bei Parkinson Fast alle Patienten leiden im Verlauf ihrer Erkrankung unter der einen oder anderen Schlaf-Wach-Störung. Die wichtigsten sind auf dieser Tabelle erwähnt. Auch Schlafapnoe, periodische Beinbewegungen in der Nacht und Fatigue gehörten dazu. Insomnie Amitryptilin macht müde, sollte daher abends eingenommen werden und kann Insomnie-Beschwerden verbessern. Allerdings ist möglich, dass anticholinerge Effekte auftreten. Tagesschläfrigkeit Dopaminagonisten können eine Tagesschläfrigkeit und Schlafattacken auslösen bzw. verschlechtern. Bei Tagesschläfrigkeit muss der Einsatz daher erwogen werden. Die REM-Schlaf-Verhaltensstörung zeichnet sich aus durch eine fehlende Muskelatonie im REM-Schlaf und konsekutiv Ausagieren von Träumen in der Nacht. REM-Schlaf-Verhaltensstörung Die REM-Schlaf-Verhaltensstörung ist eine Parasomnie des REM-Schlafes und deutlich mit neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere der Parkinson-Erkrankung, assoziiert. Sie ist oftmals ein Frühsymptom und kann Jahre vor den motorischen Symptomen auftreten (Iranzo et al., Lancet Neurol 2006). Die Abbildung zeigt einen Ausschnitt aus einer Polysomnographie: Die obersten Signale sind das Elektro- Okulogramm, welches die Augenbewegungen zeigt. Hier finden sich sehr schnelle Augenbewegungen, typisch für den REM-Schlaf. Die zweitoberste Signaleinheit zeigt den Muskeltonus im Kinnbereich – im Normalfall ist der Tonus während REM-Schlaf deutlich erniedrigt, hier zeigt sich eine pathologische Erhöhung. Danach folgen die elektroenzephalographischen Kurven der entsprechenden vier Oberflächenelektroden, welche mit REM-Schlaf gut vereinbar sind. Bei Patienten mit unklarem Parkinson-Syndrom kann die polysomnographische Suche nach einer REM- Schlaf-Verhaltensstörung oder nach REM-Schlaf mit gestörter Atonie diagnostisch hilfreich sein, da diese REM-Veränderungen fast ausschliesslich bei Synukleinopathien auftreten. NREM-Parasomnien Auch NREM-Parasomnien wie Schlafwandeln werden bei Parkinson-Patienten beobachtet [Poryazova et al., 2007]. DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

30 Nicht-motorische Symptome: Schlafstörungen
5. Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen Nicht-motorische Symptome: Schlafstörungen Ursache und Pathophysiologie der exzessiven Tagesschläfrigkeit Multifaktoriell: Neurodegeneration Wachheits-vermittelnder Systeme wie der Hypocretin-Neuronen Medikamentös (v.a. Dopamin-Agonisten) Depression Exzessive Tagesschläfrigkeit bei Parkinson Die Abbildung zeigt, dass bei fortgeschrittenen Parkinson-Patienten (B) im Vergleich zu Kontrollen (A) rund 40% der Wachheits-fördernden Hypocretin- (Orexin) Zellen im Hypothalamus untergegangen sind. Diese Beobachtung legt nahe, dass die Tagesschläfrigkeit durch diese Neuropathologie mitverursacht wird. Wahrscheinlich sind andere Wach-fördernde Systeme ebenfalls vom Zelluntergang betroffen. DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 30 30

31 Nicht-motorische Symptome: Impulskontrolle
5. Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen Nicht-motorische Symptome: Impulskontrolle Häufigkeit Prävalenz noch nicht ausreichend geklärt. Meistens assoziiert mit der Einnahme von Dopamin- Agonisten, das Dopamin-Dysregulations-Syndrom dagegen zumeist mit Levodopa. Klinik Pathologisches Spielen, Spielsucht Hypersexualität Zwanghaftes Einkaufen Zwanghaftes Essen, Fresssucht Zwanghafter Gebrauch von dopaminergen Substanzen (Dopamin- Dysregulations-Syndrom) Repetitive Zwangshandlungen (Punding) Diagnostik Bislang liegen in deutscher Sprache keine einfachen und validierten Fragebögen vor, die gezielte Anamnese ist unverzichtbar. Impulskontrollstörungen bei Parkinson Besonders im Spätstadium und unter Therapie mit Dopamin-Agonisten tritt bei manchen Patienten eine Störung der Impulskontrolle auf. Die verschiedenen Syndrome sind aufgelistet. Die Aetiologie dieser Impuls- Kontroll-Störung ist unklar, es wird ein Zusammenhang mit den zerebralen Belohnungs-Systemen (z.B. Nucleus accumbens) vermutet. Solche Symptome müssen aktiv gesucht werden in der Anamnese, eine spezifische Behandlung besteht nicht. DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

32 Nicht-motorische Symptome: Dysautonomie
5. Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen Nicht-motorische Symptome: Dysautonomie Häufigkeit Auch autonome Störungen sind sehr häufig (Abbildung). Klinik Miktionsstörungen Obstipation Erektile Dysfunktion Orthostatische Dysregulation Sudomotorikstörungen Seborrhoe Temperatur-Dysregulation Autonome Störungen Eine Reihe von autonomen Störungen kann bei Parkinson-Patienten beobachtet werden. Die Abbildung [Magerkurth et al., 2005] zeigt die Prävalenzen dieser Störungen in einer Übersicht. Die Ursache ist wahrscheinlich mannigfaltig. In den letzten Jahren zeigte sich vermehrt, dass Alpha- Synuclein-Ablagerungen bereits früh im Krankheitsverlauf auch besonders im autonomen Nervensystem auftreten [Probst et al., 2008]. [Magerkurth et al., 2005] DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

33 Nicht-motorische Symptome: Dysautonomie
5. Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen Nicht-motorische Symptome: Dysautonomie Plexus myentericus Sympathische Ganglien Parasympathisches Neuron [Bloch et al., 2006] [Probst et al., 2008] Autonome Störungen Die zwei Schweizer Arbeiten zeigten, dass Synuclein-Ablagerungen früh bei der Parkinson-Erkrankung auftreten, und vor allem dass bei gesunden alten Menschen ohne Parkinson-Symptome ebenfalls solche Ablagerungen an verschiedensten Stellen im autonomen Nervensystem zu beobachten sind (Abbildung). Diese Beobachtung nährte die Hypothese, dass es sich bei der Genese der Parkinson-Pathologie um einen zentripetalen Prozess handelt, welcher in der Peripherie (im autonomen Nervensystem und im Bulbus olfactorius) beginnt und danach in Richtung ZNS sich ausdehnt. Intermediolateraler Nucleus Nervus vagus Nervus vagus DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 33 33

34 Nicht-motorische Symptome: Sensible Symptome
5. Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen Nicht-motorische Symptome: Sensible Symptome Klinik Dysästhesien und Schmerzen sind häufige Symptome beim idiopathischen Parkinson-Syndrom Diagnostik Abgrenzung Parkinson-assoziierter Schmerzen von rheumatologischen oder anderen Schmerzen ist bisweilen schwierig (Mimikry) Hinweise: Anamnese: Schmerzen während Blockaden schlimmer, nach Einnahme dopaminerger Substanzen besser Levodopa-Test: Messung der Schmerzintensität parallel zur Motorik (UPDRS III) Therapie Optimale Einstellung der Parkinson-Erkrankung (medikamentös, Parkinson-Chirurgie) Parkinson-assoziierte Schmerzen sollten nicht falsch diagnostiziert und behandelt werden. Eine präzise Anamnese-Erhebung ist essentiell, ein Levodopa-Test kann ebenfalls aufschlussreich sein. Therapeutisch empfiehlt sich eine optimale Einstellung der Parkinson-Erkrankung, wobei in Zürich die Erfahrung gemacht wurde, dass die bilaterale subthalamische Stimulation ausgezeichnete Resultate betreffend Schmerzen zeigt (Publikation in Vorbereitung). [Magerkurth et al., 2005] DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 34 34

35 Inhalt Definition Seite 06 Epidemiologie 09 Klassifikation 12
Pathologie und Pathophysiologie 14 Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen 22 Diagnose und Differentialdiagnose 36 Therapie 53 Prognose 99 Referenzen 103 DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

36 Morbus Parkinson: Diagnosestellung
6. Diagnose und Differentialdiagnose Morbus Parkinson: Diagnosestellung 1. Schritt Diagnose Parkinsonsyndrom 2. Schritt Ausschluss symptomatisches Parkinsonsyndrom oder andere Differentialdiagnosen 3. Schritt Ausschluss atypisches Parkinsonsyndrom 4. Schritt Unterstützende Kriterien für Morbus Parkinson Diagnose des Morbus Parkinson 1. Schritt: Diagnose eines Parkinson-Syndroms Zwingend vorliegen muss: Akinese: Verlust von Bewegungen) und mindestens eines der folgenden drei Symptome: Rigor: Steifigkeit aufgrund erhöhten Muskeltonus. Tremor: 4–6 Hz, selten 9 Hz; Auftreten in Ruhe, Abnahme bei Bewegungen. Posturale Instabilität: Verminderte Stabilität beim Aufrechthalten des Körpers nicht erklärbar durch visuelle, vestibuläre, zerebelläre oder propriozeptive Störungen. 2. Schritt: Ausschluss symptomatisches Parkinsonsyndrom Einnahme von Neuroleptika, Dopaminrezeptorblockern (z.B. Paspertin), Valproat bei Erstmanifestation der Symptome. Hirntumor oder Hydrocephalus communicans im CCT. Wiederholte Hirninfarkte mit stufenweiser Verschlechterung der Parkinson-Symptomatik. Rezidivierende Schädel-Hirn-Traumen in der Vorgeschichte (z.B. Parkinson bei Boxern aufgrund vieler Kopftreffer). Diagnostisch gesicherte Enzephalitis in der Vorgeschichte (in der heutigen Zeit kaum mehr relevant; v.a erkrankten in Europa, USA, Südamerika und Indien viele Patienten an der Von-Economo- Encephalitis mit der Folge eines chronischen Parkinson-Syndroms). Seltene Intoxikationen (z.B. MPTP). 3. Schritt: Warnsymptome, die auf ein atypisches Parkinsonsyndrom hinweisen können Ein Ausschluss ist nicht möglich; allerdings gibt es Warnsymptome zu beachten. Nichtansprechen auf hohe Dosen L-DOPA (1‘000 mg/d) nach Ausschluss einer Malresorption. Schwere, früh auftretende, autonome Dysfunktion (orthostatische Hypotension, Synkopen, Impotenz oder verringerte genitale Empfindlichkeit, Urininkontinenz oder -retention, Anhidrose), supranukleäre vertikale Blickparese, zerebelläre Symptome, positive Pyramidenbahnzeichen, frühe posturale Instabilität und Stürze, soweit nicht anderweitig erklärt (z.B. durch Schlaganfall), im 1. Jahr auftretende Demenz mit Sprach- und Gedächtnisstörungen, fluktuierende visuelle Halluzinationen. 4. Schritt: Unterstützende Kriterien für ein idiopathisches Parkinson-Syndrom Sind mindestens drei der folgenden Symptome gegeben, spricht dies für ein idiopathisches Parkinson- Syndrom: Einseitiger Beginn und/oder persistierende Asymmetrie im Krankheitsverlauf. Ruhetremor (s.o.). Positives Ansprechen (> 30%) auf L-DOPA (ohne dass Ruhetremor auf tiefe oder mittlere Dosen ansprechen muss): - Levodopa-Test - Ambulanter Levodopa-Versuch, nötigenfalls bis 1000mg Levodopa pro Tag (erst dann kann über Ansprechen geurteilt werden) Typischer Verlauf über 10 oder mehr Jahre. REM-Schlaf-Verhaltensstörung. Hyposmie [Diagnoseprozedere gemäss Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie] DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

37 Krankheitsstadien: Hoehn und Yahr
6. Diagnose und Differentialdiagnose Krankheitsstadien: Hoehn und Yahr Stadium Merkmale Keine Anzeichen der Erkrankung 1 Einseitige Erkrankung 2 Beidseitige Erkrankung ohne Gleichgewichtsstörung 3 Leichte bis mässige beidseitige Erkrankung; leichte Haltungsinstabilität, körperlich unabhängig 4 Starke Behinderung; kann noch ohne Hilfe gehen oder stehen 5 Ohne Hilfe an den Rollstuhl gefesselt oder bettlägerig Modifizierte Stadienbestimmung nach Hoehn und Yahr Die Hoehn und Yahr – Skala klammert wichtige Begleitsymptome des Morbus Parkinson aus. Demenz, kognitive und auch autonome Störungen werden nicht berücksichtigt. Aufgrund ihrer Einfachheit und der vielfältigen Anwendung in klinischen Studien behält die Skala ihre Wichtigkeit für die Gradierung des Schweregrades der Erkrankung. [Hoehn, Yahr, 1967] Die Stadienbestimmung nach Hoehn & Yahr liegt in der Rubrik «Hilfsmittel» zum Download vor. DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

38 Unified Parkinson Disease Rating Scale (UPDRS)
6. Diagnose und Differentialdiagnose Unified Parkinson Disease Rating Scale (UPDRS) UPDRS I (0 – 16 Punkte) Kognitive Funktionen, Verhalten und Stimmung UPDRS II (0 – 52 Punkte) Aktivitäten des täglichen Lebens UPDRS III (0 – 108 Punkte) Motorische Untersuchung UPDRS IV (0 – 23 Punkte) Komplikationen der Behandlung Unified Parkinson Disease Rating Scale (UPDRS) Die UPDRS besteht aus vier Teilen. In den beiden ersten Teilen werden basierend auf der Anamneseerhebung die kognitiven Funktionen, Affekt sowie Alltagsaktivitäten erhoben. Im Rahmen der klinischen Untersuchung wird der motorische dritte Teil (UPDRS III) erhoben; korrekterweise müsste die Untersuchung sowohl in „on“- als auch in „off“-Zeiten erfolgen. UPDRS III wird angewendet zur Verlaufsdokumentation und im Rahmen der Diagnosestellung des idiopathischen Parkinson-Syndroms (Levodopa-Test: diagnostisch bei > 30 %-iger Punktreduktion). Die Teile I – III des UPDRS geben Auskunft über die Art und Schwere der Symptome. Der vierte Teil untersucht die Komplikationen der dopaminergen Therapie. Die maximale Punktzahl des UPDRS I-IV beträgt: 199 Punkte (=schlechtest mögliches Ergebnis, 0 bedeutet keine Behinderung). UPDRS I (0-16 Punkte) Kognitive Funktionen, Verhalten und Stimmung Kognitive Defizite (als Folge von Demenz oder medikamentös); Depression und Motivation. UPDRS II (0-52 Punkte) Aktivitäten des täglichen Lebens (jeweils getrennt in on/off-Perioden ermitteln) Sprache und Schrift; Speichelsekretion und Schlucken; Feinmotorik; Anziehen und persönliche Hygiene; Beweglichkeit im Bett; Standsicherheit/Stürze (unabhängig von Starre), Gehen (inklusive Freezing); Tremor; sensible Beschwerden infolge von Parkinsonismus. UPDRS III (0-108 Punkte) Motorische Untersuchung Mimik und Sprache; Ruhe und Aktionstremor (Hände + Füsse); Rigor (axial, obere und untere Extremitäten); rasche alternierende Bewegungen (obere und untere Extremitäten); Aufstehen aus Stuhl; Haltung; posturale Instabilität und Bradykinese. UPDRS IV (0-23 Punkte) Komplikationen der Behandlung (in der vergangenen Woche) Motorische Fluktuationen (Charakteristika von Dyskinesien und Akinesien); vegetative Komplikationen (Appetitlosigkeit, Übelkeit oder Erbrechen); Schlafstörungen (Schlaflosigkeit oder Hypersomnolenz); orthostatische Dysregulation. Das Formular zur UPDRS Verlaufsbestimmung liegt in der Rubrik «Hilfsmittel» zum Download vor. DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

39 Fakultative Zusatzdiagnostik
6. Diagnose und Differentialdiagnose Fakultative Zusatzdiagnostik Levodopa-Test eine starke Verbesserung (über 50%) spricht für einen Parkinson Nuklearmedizin Fluorodopa-PET FP-CIT-SPECT Racloprid-PET IBZM-SPECT präsynaptische Funktionstestung (Decarboxylase-Aktivität) präsynaptische Funktionstestung (striatale Dopamin-Transporter) postsynaptische Funktionstestung (Dopamin-Rezeptorendichte) MRI Schädel ggf. zum Ausschluss von symptomatischen Parkinson-Syndromen Sonographie Basalganglien Hyperechogenität der Substantia nigra bei ca. 90% der Patienten Polysomnographie REM-Schlaf-Verhaltensstörung weist auf Parkinson oder MSA Quantitative Riechtests pathologisch bei bis zu 100% der Parkinson-Patienten Sphinkter-EMG Sphinkterstörung bei MSA oder PSP Die Parkinson-Erkrankung bleibt primär eine klinische Diagnose. Oben genannte Diagnostik sollte im Falle einer unklaren Zuordnung oder bei Hinweisen auf eine andere Ursache als ein idiopathisches Parkinson-Syndrom evaluiert werden . Indikationen für präsynaptische nuklearmedizinische Untersuchungen: Sehr diskrete Parkinson-Symptome Möglichkeit eines medikamenten-induzierten Parkinson-Syndroms (z.B. bei Neuroleptika-Konsum) Mischbilder mit vaskulärem Parkinson oder Normaldruckhydrocephalus Indikationen für postsynaptische nuklearmedizinische Untersuchungen: Unterscheidung idiopathisches vs. atypisches Parkinson-Syndrom DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 39 39

40 Morbus Parkinson: Differentialdiagnose
6. Diagnose und Differentialdiagnose Morbus Parkinson: Differentialdiagnose Parkinson-Plus-Syndrome Erkrankung MSA (Multisystem-atrophie) PSP (Progressive supranukleäre Paralyse) CBS (Corticobasale Degeneration) DLB (Lewy-Body-Erkrankung) Hauptsymptome Autonome Störungen Pyramidenbahn-zeichen Cerebelläre Störung Früh Stürze Streng symmetrisch und axial betont Vertikale Blickparese Streng asymmetrisch „Alien limb“ (Apraxie) Früh Demenz Halluzinationen Fluktuationen Erkrankungsalter 33 – 76 Jahre 40 – 73 Jahre 60 – 65 Jahre 60 Jahre Levodopa Wirkt wenig Progredienz Rasch Langsam Differentialdiagnose des Morbus Parkinson MSA (Multisystematrophie) Klinik: Autonome Störungen: orthostatische Dysregulation, Blasen- und Mastdarminkontinenz früh im Verlauf. Parkinsonsymptome: Meist symmetrische Akinese + Rigidität; kaum Tremor; cerebelläre Störungen: Gang-, Stand-, Extremitätenataxie, Dysarthrie und Okulomotorikstörungen; fast pathognomonisch im Kontext: Nächtlicher Stridor und Stimmveränderungen „High pitched voice“. Zusatzdiagnostik: Typische Veränderungen in der Bildgebung mit cerebellärer und pontiner Atrophie. Untergruppen: MSA-P: Parkinson-Typ [Früher Striato-nigrale Degeneration (SND)]. MSA-C: Cerebellärer Typ [Früher olivo-ponto-cerebelläre Atrophie (OPCA)]. MSA-A: Autonomer Typ (Früher Shy-Drager Syndrom). Therapie Levodopa: Ansprechen 10 – 30 %, evtl. Amantadin 3 x 100 – 200 mg (Wirkung auf Ataxie). Supportive Therapie der orthostatischen Dysregulation, Blasenfunktionsstörungen. PSP (Progressive supranukleäre Paralayse) Klinik: Progressive Erkrankung, Beginn nach dem 40 Lebensjahr, symmetrische Akinese + proximaler/axialer Rigor. Häufige Stürze bereits im ersten Krankheitsjahr; im Verlauf Blepharospasmus. Supranukleäre vertikale Blickparese [vertikale Blickparese überwindbar über den Vestibulookulären Reflex (VOR)]. Zusatzdiagnostik: MRI mit Atrophie und Signalanhebung im Mittelhirn. Therapie: Wirksamkeit von Levodopa auf Parkinsonsymptome begrenzt; evtl. Amantadin, Dopaminagonisten. Antidepressiva, Cholinesterasehemmer (einzig zugelassen für Demenz bei Parkinson Krankheit ist Rivastigmin. Blickparese  Prismenbrille; Blepharospasmus  Botulinumtoxin. CBD (Corticobasale Degeneration) Klinik: Ausgeprägt asymmetrisches hypokinetisch rigides Syndrom, einseitige Apraxie bei cortikal-sensorischen Defizit („alien limb“ = Gefühl der Fremdheit; Stimulus-sensitiver Myoklonus. Therapie: Therapieversuch mit L-Dopa bis 1‘000 mg/d; Myoklonus: Benzodiazepin; Tremor: Betablocker; schmerzhafte Dystonie: Botulinumtoxin. DLB (Demenz vom Lewy Body Typ) Klinik: Progrediente Demenz. Starke Fluktuationen (v.a. von Aufmerksamkeit und Wachheit) und wiederkehrende v.a. visuelle Halluzinationen. Parkinson-Symptome (Beginn weniger als 1 Jahr vor Demenzbeginn). Therapie: Parkinsonsymptome mit Levodopa; Cholinesterasehemmer. Einzig zugelassen für Demenz bei Parkinson Krankheit ist Rivastigmin; klassische Neuroleptika sind kontraindiziert. [Conrad et al., 1996] [Hufschmidt et al., 2006] [Gerlach et al., 2007] DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

41 Multisystematrophie: diagnostische Kriterien
6. Diagnose und Differentialdiagnose Multisystematrophie: diagnostische Kriterien Mögliche MSA Parkinson-Syndrom ODER zerebelläres Syndrom PLUS ein Symptom einer autonomen Störung PLUS ≥1 Zusatzsymptome für eine MSA Wahrscheinliche MSA Autonome Störung mit Blaseninkontinenz ODER mit orthostatischer Blutdruckdysregulation PLUS Levodopa-nicht-responsives Parkinson- ODER zerebelläres Syndrom Gesicherte MSA Neuropathologische Diagnosesicherung Kriterien für orthostatische Blutdruckdysregulation: Abfall des Blutdrucks bei dreiminütigem Stehen nach Aufstehen von liegender Position von >30 mmHg systolisch oder >15 mmHg diastolisch [Gilman et al., 2008] DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 41 41

42 Multisystematrophie: MRI
6. Diagnose und Differentialdiagnose Multisystematrophie: MRI Diagnostisch hinweisende, aber keinesfalls beweisende Befunde für die MSA: Schmächtige, abgeflachte Pons, Kleinhirnatrophie Sogenanntes „Malteser-Kreuz“ (Pfeil) DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 42 42

43 Progressive supranukleäre Paralyse: diagnostische Kriterien
6. Diagnose und Differentialdiagnose Progressive supranukleäre Paralyse: diagnostische Kriterien Mögliche PSP progrediente Erkrankung nach dem 40. Lebensjahr Vertikale supranukleäre Blickparese nach oben oder unten ODER verlangsamte vertikale Sakkaden und ausgeprägte posturale Instabilität mit frühen Stürzen Keine Hinweise auf andere zugrundeliegende Erkrankung Wahrscheinliche PSP Vertikale supranukleäre Blickparese nach oben oder unten UND ausgeprägte posturale Instabilität mit frühen Stürzen Gesicherte PSP klinische Zeichen und neuropathologische Diagnosesicherung Supportive Diagnosekriterien für die PSP: - Symmetrische Akinese oder Rigor, proximal betont - Abnorme Kopf- bzw. Nackenhaltung, insbesondere Retrokollis, oft mit Lidretraktion („erstaunter Blick“) - Wenig oder fehlendes Ansprechen des Parkinson-Syndroms auf Levodopa - Frühe Dysphagie und Dysarthrie Frühe kognitive Defizite mit mindestens zwei der folgenden Symptome: Apathie, Beeinträchtigung des abstrakten Denkens, reduzierte verbale Fluenz, Gebrauchs- oder Imitierungsverhalten, Frontalhirnzeichen [Litvan et al., 1996] [Litvan et al., 1996] DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 43 43

44 Progressive supranukleäre Paralyse: Subtypen nach Williams und Lees
6. Diagnose und Differentialdiagnose Progressive supranukleäre Paralyse: Subtypen nach Williams und Lees Klassische PSP PSP-P PSP-PAGF PSP-CBS PSP-PNFA Parkinson’s disease Rigor Axial viel mehr als Extremitäten Axial weniger als oder gleich wie Extremitäten Axial Ja Manchmal Extremitäten mehr als axial Bradykinesie Mild Mittelschwer Mittel-schwer Tremor Nein Ja/nein (Ruhe- oder posturaler Tremor) Ja (Ruhe) Frühe Stürze Manch-mal Frühe posturale Instabilität -- Frühe kognitive Defizite Oft Frühe Augenmotorik-störungen Levodopa-responsiv Normalerweise Hyposmie ja Kardiale MIBG Normal Normal* Abnormal PSP=progressive supranuclear palsy. PSP-P=PSP vom Parkinson-Typ. PSP-CBS=PSP mit kortikobasalem Syndrom. PSP-PAGF=PSP vom Typ „reine Akinesie mit Gang-Freeezing. PSP-PNFA=PSP mit progredienter nicht-fluenter Aphasie. MIGB=Iod-markiertes Metaiodobenzylganidin. --=unbekannt. *Authors published data. Aufgrund ihrer extensiven klinischen und neuropathologischen Studien legten Williams und Lees ein Konzeptpapier vor, welches die verschiedenen, von ihnen vorgeschlagenen Subtypen der PSP beschreibt. Abkürzungen: Richardson-Syndrom: klassische PSP PSP-P: PSP vom Parkinson-Typ PSP-PAGF: PSP vom Typ „pure akinesia with gait freezing“ (reine Akinesie mit Gang-Freezing) PSP-CBS: PSP mit kortikobasalem Syndrom PSP-PNFA: PSP mit progredienter nicht-fluenter Aphasie MIBG: Iod-markiertes Meta-iodobenzylganidin [Williams and Lees, 2009] [Williams and Lees, 2009] DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 44 44

45 Progressive supranukleäre Paralyse: MRI
6. Diagnose und Differentialdiagnose Progressive supranukleäre Paralyse: MRI Diagnostisch hinweisende, aber keinesfalls beweisende Befunde für die PSP: „Kolibri-Zeichen“ „Micky-Maus-Zeichen“ als Zeichen eines verschmächtigten Mesencephalons. DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 45 45

46 Corticobasale Degeneration: diagnostische Kriterien
6. Diagnose und Differentialdiagnose Corticobasale Degeneration: diagnostische Kriterien Es bestehen keine offiziellen Diagnose-Kriterien für die CBD: Die neuropathologischen Zeichen sind charakteristisch, aber die Klinik ist heterogen. Klinische Zeichen Stark asymmetrisches Parkinson-Syndrom, rasch progredient und nicht levodopa-responsiv Zusätzliche klinische Symptome: irregulärer Halte- und Aktionstremor, oft übergehend in Myoklonus (anfangs v.a. distal) fokale Dystonien Alien-limb-Phänomen (in 50%) Apraxie (ideomotorische Apraxie, Sprechapraxie) kognitive Verschlechterung bis zur subkortikalen Demenz, Aphasie Depression kortikale sensible Defizite (z.B. Astereognosie, Agraphästhesie, 2-Punkt-Diskrimination ↓) PSP-ähnliches Syndrom DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 46 46

47 Corticobasale Degeneration: diagnostische Kriterien
6. Diagnose und Differentialdiagnose Corticobasale Degeneration: diagnostische Kriterien Vorgeschlagene Kern-Kriterien Verlauf schleichend beginnend, progredient Kortikale Dysfunktion ≥ 1 von - asymmetrische ideomotorische Apraxie - alien limb-Phänomen - kortikales Sensibilitätsdefizit - visueller oder sensibler Hemineglect - konstruktionale Apraxie - fokaler oder segmentaler Myoklonus - Sprechapraxie, non-fluente Aphasie Basalgangliendysfunktion ≥ 1 von - fokaler oder asymmetrischer Rigor, nicht Levodopa-responsiv - fokale oder symmetrische Dystonie Ursache kein Tumor, Infarkt etc. [Lang, Park Relat Disord 2007] DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 47 47

48 Corticobasale Degeneration: diagnostische Kriterien
6. Diagnose und Differentialdiagnose Corticobasale Degeneration: diagnostische Kriterien Vorgeschlagene supportive Kriterien fokale oder lateralisierte kognitive Dysfunktion mit relativer Erhaltung des Lernens und des Gedächtnisses fokale oder asymmetrische Hirnatrophie bei Bildgebung, typischerweise maximal im frontoparietalen Kortex fokale oder asymmetrische Hypoperfusion bei funktioneller Bildgebung mit PET oder SPECT, typischerweise maximal im frontoparietalen Kortex [Lang, Park Relat Disord 2007] DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 48 48

49 Corticobasale Degeneration: diagnostische Kriterien
6. Diagnose und Differentialdiagnose Corticobasale Degeneration: diagnostische Kriterien Nomenklatur: „corticobasale Degeneration“ versus „corticobasales Syndrom“ Corticobasale Degeneration (CBD): pathologische Entität Corticobasales Syndrom (CBS): klinische Entität Nicht alle Patienten mit CBS haben eine CBD: CBD-Pathologie in 55% PSP-Pathologie in 20% Pick-/FTD-Pathologie in 7% non-tau-Pathologie in 18%  CBS weist auf eine Tauopathie hin. [Lang, Park Relat Disord 2007] DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 49 49

50 Lewy-Body-Erkrankung: diagnostische Kriterien
6. Diagnose und Differentialdiagnose Lewy-Body-Erkrankung: diagnostische Kriterien Hauptmerkmale progrediente kognitive Störung Gedächtnisstörung kann erst im Verlauf auftreten besonders Aufmerksamkeit, exekutive Funktionen und räumlich-visuelle Fähigkeiten sind betroffen Kernmerkmale fluktuierende Bewusstseinslage (Aufmerksamkeit und Wachheit) Wiederholt visuelle Halluzinationen, oft mit detailliertem Gestaltcharakter Parkinson-Symptomatik Verdachtsmerkmale REM-Schlafstörung Ausgeprägte Empfindlichkeit auf Neuroleptika SPECT oder PET: Reduzierte Speicherung des Dopamin-Transporter-Liganden in den Basalganglien Wahrscheinlich: Hauptmerkmale UND mindestens zwei Kernmerkmale Möglich: Hauptmerkmale UND ein Kernmerkmal [McKeith et al., 2005] DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 50 50

51 Lewy-Body-Erkrankung: diagnostische Kriterien
6. Diagnose und Differentialdiagnose Lewy-Body-Erkrankung: diagnostische Kriterien Unterstützende Merkmale schwere autonome Funktionsstörung(en) häufige Stürze, Synkopen, vorübergehender Bewusstseinsverlust Halluzinationen in anderen Modalitäten depressive Symptome, Wahn CT oder MRI: Temporallappen wenig verändert SPECT oder PET: reduzierte okzipitale Aktivität mit niedriger Aufnahme im Perfusions-Scan MIBG-Myokardszintigraphie: abnorm niedrige Aufnahme EEG: deutliche langsam-wellige Aktivität Zeitliche Abfolge Demenz tritt vor oder gleichzeitig mit Parkinson-Symptomen auf. Parkinson-Demenz: im Verlauf (nach mind. 1 Jahr) [McKeith et al., 2005] DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 51 51

52 Inhalt Definition Seite 06 Epidemiologie 09 Klassifikation 12
Pathologie und Pathophysiologie 14 Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen 22 Diagnose und Differentialdiagnose 36 Therapie 53 Prognose 99 Referenzen 103 DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

53 Therapiegrundsätze Therapiebeginn: Levodopa oder Dopaminagonist?
Alter < 70 Jahre Alter > 70 Jahre Fehlende Komorbiditäten Beginn mit Dopaminagonist Vorhandene Komorbiditäten Beginn mit Levodopa Therapiegrundsätze Gemäss internationalen Leitlinien sollte der Therapiebeginn bei jüngeren Patienten mit einem Dopaminagonisten (alternativ MAO-Hemmer oder auch NMDA-Antagonist) erfolgen. Hauptgrund hierfür sind die weniger stark und später auftretenden Dyskinesien als unter Levodopa. Dyskinesien können unter Levodopatherapie bereits im ersten Jahr der Therapie auftreten, wie die ELLDOPA-Studie gezeigt hat. [The Parkinson Study Group, 2004] DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

54 Verlauf unter Therapie I
Phase 1 («Honey-Moon») Beweglichkeit Phase 1 der Parkinsontherapie „Honey-Moon“ In der Frühphase der Erkrankung zeigt sich eine konsistente Wirkung auf Levodopa Therapie. Es ist ein einfaches Dosisregime von 3 Dosen pro Tag möglich. Das Ansprechen ist gut; es zeigt sich eine signifikante Verbesserung der Kardinalsymptome. Trotz der relativ kurzen Plasma-Halbwertszeit von Levodopa von 60 – 90 Minuten bleibt der Effekt erhalten, auch wenn eine Dosis ausgelassen wird. Diese „stabile“ Periode ist wahrscheinlich (unter anderem) erklärbar durch die noch vorhandene Speicherkapazität dopaminerger Neurone. Dieser Effekt wird als „Long Duration Response (LDR)“ bezeichnet und kann 3 – 10 Tage möglicherweise sogar mehrere Wochen dauern (ELLDOPA-Studie). [The Parkinson Study Group, 2004] DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

55 Verlauf unter Therapie II
Phase 2 (beginnende motorische Fluktuationen) Phase 2 der Parkinsontherapie (beginnende motorische Komplikationen) End-of-dose Wearing off: Häufigstes und in der Regel erstes Zeichen motorischer Komplikationen. Klinisch: Wirkungsverlust nach Medikamenteneinnahme vor neuer Medikation, i.d.R. < 4 h. Beginn kann mild sein und lediglich leichte Gefühlsstörungen in einer Extremität oder eine leichte Malaise umfassen. Ursache: Wahrscheinlich verminderte Speicherkapazität striatär. Therapie: Beigabe eines COMT-Hemmers (! evtl. Reduktion Levodopadosis nötig). Intervallverkürzung zwischen Levodopadosen. Beigabe eines Dopaminagonisten (! evtl. Reduktion Levodopadosis nötig). Wechsel auf Levodopa-Retard-Präparate (! können Dyskinesien verstärken). Akinesie am frühen Morgen: Weiteres Frühzeichen motorischer Komplikationen. Klinisch: Patienten beklagen eine Verschlechterung der Parkinsonsymptome am frühen Morgen vor der ersten Medikamenteneinnahme. Frühere Einnahme der Medikamentendosis. DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

56 Verlauf unter Therapie III
Phase 3 (On-off-Fluktuationen und Dyskinesien) Diphasische Dyskinesien (Dykinesien sowohl im „on“ als auch im „off“) Phase 2 der Parkinsontherapie (On-off-Fluktuationen und Dyskinesien) Peak-dose Dyskinesien (häufigste Form der Dyskinesien) Klinisch: Unwillkürliche Bewegungen Kopf, Rumpf und Extremitäten (Augen ausgespart). Ursache: (Zu) hohe Levodopa-Plasmakonzentration. Therapie: Stopp provozierender Medikation (z.B. Selegilin, Anticholinergica); Beigabe eines COMT-Hemmers; Stopp von Levodopa-Retard-Präparaten; Beigabe von Amantadine 300 mg/d (! Wirkung hält ca. 5 Monate an); Kleinere, dafür häufigere Levodopa-Dosen; stark betroffene Patienten können von tiefer Hirnstimulation profitieren. Diphasische Dyskinesien (weniger häufig als Peak-dose Dyskinesien; in milder Form nicht selten) Klinisch: Unwillkürliche Bewegungen im „On“ und im „Off“. Ursache: Intermediäre Phase mit Anfluten bzw. Absinken von L-DOPA. Therapie (in der Regel nur kurz wirksam): Erhöhung der totalen Levodopadosen und Gabe in kürzeren Abständen; Beigabe eines Dopaminagonisten; wirksam ist vor allem die tiefe Hirnstimulation. „Off“Dystonie Klinisch: Meist schmerzhafte Muskelkontraktionen, v.a. Fuss und Bein, meist morgens. Ursache: Tiefe Levodopakonzentration. Therapie: Gabe einer Abenddosis Levodopa oder Anlegen eines Rotigotin-Patches; Einnahme erster Levodopa-Dosis vor dem Aufstehen; evtl. Liq.-Präparat. Bemerkung: Auch „On“-Dystonien (Levodopa-induziert) sind möglich. Dosisversagen (im fortgeschrittenen Stadium nicht selten) Klinisch: Keine Symptomverbesserung nach Medikamenteneinnahme. Ursache: Medikamenteninteraktionen, ungenügende Medikamentenabsorbtion. Therapie: Anticholinergika absetzen; Therapie einer Konstipation; Medikamenteneinnahme deutlich vor Mahlzeiten; Beigabe von Domperidon; evtl. Liq-Präparate oder Apomorphingabe. Unvorhergesehene „on/off“ – Phasen (im fortgeschrittenen Stadium nicht selten) Klinisch: Ohne Warnung einsetzendes „Off“ auch kurz nach Medikamenteneinnahme. Ursache: unklar. Therapie (schwierig): Langsames Eintitrieren eines COMT-Hemmers; Versuch eines anderen Dopaminagonisten; proteinarme Ernährung; kontinuierliche Levodopagabe (Apomorophin-Pumpe oder duodenales Levodopa); tiefe Hirnstimulation. Freezing (häufig im fortgeschrittenen Stadium) Klinisch: Unfähigkeit das Gehen zu initiieren oder fortzusetzen. Ursache: Unklar; tritt jedoch im „On“ und im „Off“ auf. Therapie: „Off“-Freezing: Erhöhung der Levodopa-Dosis; „On“-Freezing: Therapie häufig frustran; tendenziell Reduktion Medikamentendosen; Therapie der häufig gleichzeitig bestehenden Gangphobie; Gehtraining mit Verwendung von sensiblen und auditiven Stimuli. Peak-off-Dose Dyskinesien Diphasische Dyskinesien „Off“Dystonie Dosisversagen Unvorhergesehenes „on/off“ Freezing DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

57 Behandlung: Wearing-off und End-of-dose-Akinesien
7. Therapie Behandlung: Wearing-off und End-of-dose-Akinesien Definition Für den Patienten klar fassbares Nachlassen der Medikamentenwirkung wenige Stunden nach Einnahme der Parkinson-Medikamente, inklusive Akinesie nachts und am Morgen beim Aufwachen. Therapie Gabe eines möglichst langwirksamen Dopaminagonisten oder Erhöhung der Dopaminagonisten-Dosis, gleichzeitig Reduktion Levodopa-Dosis erwägen. Verkürzung der Intervalle zwischen Levodopa-Einnahmen, gleichzeitig Reduktion der Levodopa-Einzeldosis Umstellung auf retardierte Levodopa-Formulierungen Zusätzliche Gabe eines COMT-Hemmers oder MAO-B-Hemmers DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 57 57

58 Behandlung: Rasches On-Off und Freezing im Off
7. Therapie Behandlung: Rasches On-Off und Freezing im Off Definition Unter raschem On-Off versteht man eine rasche Wirkungsfluktuation, insbesondere raschen Wirkverlust der dopaminergen Medikamente, auch ohne zeitlichen Bezug zur Medikamenteneinnahme. Freezing im Off manifestiert sich vor allem durch plötzliche Blockaden beim Gehen, beispielsweise beim Gehen durch Türen oder andere Engpässe. Auch eine Starthesitation (Probleme beim Losgehen) kann beobachtet werden. Muss von on-Freezing unterschieden werden. Therapie Grundsätzlich wie bei Wearing-off: langanhaltende Medikamente, genügend hohe Dosis Falls ungenügend: subkutanes Apomorphin, intraduodenales Duodopa, tiefe Hirnstimulation erwägen Freezing beim Gehen: Gangschulung (physiotherapeutisch), Stimuli applizieren (z.B. Laserstock) DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 58 58

59 Behandlung: On-Dyskinesien
7. Therapie Behandlung: On-Dyskinesien Definition Dyskinesien, die bei guter Beweglichkeit (im On) auftreten. Nicht schmerzhaft, haben häufig einen repetitiven Charakter und unterscheiden sich dadurch von choreatischen Hyperkinesien. Es werden von vereinzelten Autoren „Peak-of-dose“-Dyskinesien und „Plateau“-Dyskinesien unterschieden. Letztere sistieren mit dem Beginn der Off-Phase. Therapie Primär: Reduktion der dopaminergen Gesamtdosis, insbesondere von Levodopa – wird von den Patienten aber nicht immer gut toleriert, da auch vermehrt Akinesien auftreten. Kleinere Therapie-Intervalle, um Akinesien zu vermeiden. Amantadin zusätzlich, aber häufig Wirkverlust im Verlauf Langwirksame und im Serum weniger stark schwankende Therapiestrategien wählen: COMT-Hemmer oder Dopaminagonist zugeben (Levodopa-Dosis reduzieren) Tiefe Hirnstimulation oder Pumpensysteme (Apomorphin, Duodopa) evaluieren DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 59 59

60 Behandlung: Off-Dystonien
7. Therapie Behandlung: Off-Dystonien Definition Es handelt sich dabei um häufig schmerzhafte Dystonien, welche bei niedriger dopaminerger Stimulation auftreten, also beispielsweise am Morgen nach dem Erwachen (sogenannte „early morning“-Dystonien). Therapie Primär Steigerung der dopaminergen Gesamtdosis und lange Wirkdauer wählen Dopaminagonist mit längerer Wirkdauer, auch über die Nacht (ev. 2x täglich) Zusätzlich zu Levodopa COMT-Hemmer oder Retard-Präparate von Levodopa Tiefe Hirnstimulation oder Pumpen-Systeme (Apomorphin, Duodopa) erwägen Sekundär Rescue-Massnahmen Wasserlösliches schnellwirksames Levodopa in der Akutsituation DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 60 60

61 Behandlung: Bisphasische Dyskinesien
7. Therapie Behandlung: Bisphasische Dyskinesien Definition Dabei handelt es sich um häufig unangenehme bis schmerzhafte Dyskinesien, die dyston imponieren können und zu Beginn und/oder zum Ende der On-Phasen auftreten, also während Zeiten mässiger Beweglichkeit. Therapie Mittel- bis hochdosierte und möglichst gleichmässige dopaminerge Stimulation anstreben. Diese Strategie kann durch On-Dyskinesien erschwert werden. Höhere Gesamtdosis (L-Dopa in vielen Tagesdosen oder Dopaminagonisten) COMT-Hemmer hinzufügen Tiefe Hirnstimulation oder Pumpen-Systeme (Apomorphin) erwägen Wasserlösliches schnellwirksames Levodopa oder subkutanes Apomorphin für eine Reduktion der Dauer der biphasischen Dyskinesien (Akut-Massnahme) DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 61 61

62 7. Therapie Levodopa: Geschichte 1961 Walter Birkmayer und Oleh Hornykiewicz verabreichen 20 Patienten erstmals Levodopa i.v., eine Vorstufe von Dopamin Dramatische Besserung der Motorik, aber Nebenwirkungen. George Cotzias verabreicht Dopa erstmals in einer oralen Form. Birkmayer und Mentasti kombinieren Levodopa und einen Decarboxylasehemmer. Levodopa wird in der Schweiz für die Parkinson-Therapie zugelassen. 1967 1967 1974 DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

63 Levodopa: Wirkmechanismus
7. Therapie Levodopa: Wirkmechanismus Wirkmechanismus von Levodopa Der aktive Neurotransmitter Dopamin wird aus L-Tyrosin über L-DOPA verstoffwechselt. Dopamin selber ist nicht Blut-Hirn-Schranke-gängig, L-DOPA jedoch schon. Deshalb wird zusätzlich zu L-DOPA ein DOPA- Decarboxylase-Hemmer benötigt, um eine maximale Bioverfügbarkeit im ZNS zu erreichen. DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

64 Levodopa: Therapeutische Richtlinien
7. Therapie Levodopa: Therapeutische Richtlinien Eindosierung Tag 1-7 3x 50 / 12.5 mg Tag x 100 / 25 mg Levodopa Decarboxylase-Inhibitor (Carbidopa oder Benserazid) Niedrigste genügend wirksame Dosis anstreben: mg L-DOPA reicht bei den meisten Patienten aus (≥3 Dosen). Zusätzlich Domperidon (3x mg/d), welches als Dopamin-Antagonist ausschliesslich peripher wirkt. Levodopa nicht gemeinsam mit Mahlzeiten einnehmen: Proteine vermindern Resorption. Therapeutische Richtlinien betreffend Levodopa Um Nebenwirkungen zu minimieren, sollte Levodopa langsam eingeschlichen werden. Zu Beginn sind vor allem gastrointestinale Nebenwirkungen (Nausea) zu erwarten, welche mit dem Dopamin-Agonisten Domperidon behandelt werden können. Dieser kann im Verlauf wieder abgesetzt werden. Domperidon ist im Gegensatz zu Metoclopramid nicht Blut-Hirnschranken-gängig. Metoclopramid sollte zur Therapie der Übelkeit bei Parkinson-Patienten nicht verwendet werden, da zentrale Nebenwirkungen zu erwarten sind. DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

65 Levodopa: Nebenwirkungen
7. Therapie Levodopa: Nebenwirkungen Nebenwirkungen Nausea, Mundtrockenheit Orthostatische Regulationsstörungen Psychosen Tagesschläfrigkeit (seltener als unter Dopaminagonisten) Kontraindikationen Schwer dekompensierte renale, hepatische, endokrine oder kardiale Erkrankungen, Schwangerschaft, Engwinkelglaukom, Psychosen Therapiekomplikationen im Spätverlauf Motorische Wirkungsfluktuationen Nebenwirkungen von Levodopa Motorische Wirkfluktuationen Nach 5-jähriger Therapiedauer mit L-DOPA weisen ca. 30% der Patienten motorische Wirkungsfluktuationen (nachlassende Medikamentenwirkung und Levodopa-induzierte Dyskinesien) auf. Bemerkung: Gemäss der ELLDOPA-Studie können Wirkungsfluktuationen und auch Dyskinesien bei einzelnen Patienten bereits im ersten Jahr der Therapie auftreten. DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

66 COMT-Hemmer: Wirkprinzip
7. Therapie COMT-Hemmer: Wirkprinzip COMT-Hemmer: Wirkprinzip Zusätzlich zum Decarboxylase-Hemmer (mittleres Bild), welcher bereits zu einer erhöhten zentralen Bioverfügbarkeit von Levodopa führt, kann ein COMT-Hemmer zugegeben werden. Dieser hemmt den Abbau von Levodopa zu 3-O-Methyldopa. Dies führt nebst einer erhöhten Bioverfügbarkeit zu stabileren Plasmaspiegeln von Levodopa. DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

67 COMT-Hemmer: Effekt 7. Therapie
Durch den Zusatz des COMT-Hemmers Entacapone werden die Bioverfügbarkeit und die Stabilität der Plasmaspiegel von Levodopa erhöht. Dies führt zu einer besseren und anhaltenden Kontrolle der Parkinson- Symptome und somit einerseits zu weniger Phasen mit ungenügender Levodopa-Konzentration (Patient ist hypokinetisch) und andererseits zu weniger ausgeprägten Peaks mit Überbeweglichkeit. Kommentar: Durch die Beigabe von Entacapone: erhöht sich die Halbwertszeit von Levodopa um 85%. wird die „area under the curve“ um 50% grösser. verlängert sich die L-Dopa-Wirkung um 30-60min. verlängern sich die „on“-Phasen um ca. 1 Std. pro Tag. In verschiedenen Studien konnte bei Patienten mit motorischen Fluktuationen gegenüber einer Therapie mit Levodopa / DDCI eine Verlängerung der „on“- Phasen zwischen 1.5 – 2 Stunden pro Tag und eine Reduktion der „off“-Phasen von etwa 1.5 Stunden pro Tag nachgewiesen werden. [Brooks et al., 2005] [Brooks et al., 2003] [Poewe et al., 2002] [Olanow et al., 2006] DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

68 COMT-Hemmer Entacapon Tolcapon Dosierung
7. Therapie COMT-Hemmer Entacapon Tolcapon Dosierung 200 mg mit jeder Levodopa-Dosis 3 x 100 mg zusammen mit Levodopa Vorteile hohe Wirksamkeit hohe Verträglichkeit als Kombinationspräparat verfügbar Wirksamkeit im Vergleich noch etwas höher Nachteile - Potentiell hepatotoxisch COMT-Hemmer: Präparate Zwei Präparate sind zugelassen, Entacapon und Tolcapon. Entacapon wirkt nur peripher, Tolcapon auch zentral. Letzteres ist daher wahrscheinlich noch etwas wirksamer, hat aber den Nachteil potentiell lebensgefährlicher Nebenwirkungen mit Leberversagen. Aus diesem Grunde ist Tolcapon mit der entsprechenden Vorsicht und regelmässigen Laborkontrollen zu rezeptieren. Unter Tolcapon sind häufige Leberkontrollen notwendig. Aufgrund der Möglichkeit, Entacapon zusammen mit Levodopa und Carbidopa in einem Kombinationspräparat abzugeben, wird die Therapie für den Patienten vereinfacht und gleichzeitig die Compliance erhöht. Es gibt Hinweise, dass Tolcapon etwas wirksamer sein könnte als Entacapon. Aufgrund von Leberschäden (wovon drei mit Todesfolge) wurde Tolcapon in der Europäischen Union vorübergehend vom Markt genommen, ist aber zwischenzeitlich wieder zugelassen, mit der Auflage, regelmässige Leberwert- Kontrollen durchzuführen. In der Schweiz ist Tolcapon zwar zugelassen, laut Arzneimittelkompendium soll es aber nur eingesetzt werden, wenn andere Zusatztherapien wegen ungenügender Wirksamkeit oder schlechter Verträglichkeit nicht in Frage kommen. Der Therapie-Entscheid muss von einem Neurologen getroffen werden. Für Tolcapon besteht kein Kombinationspräparat mit Levodopa/DDCI. [The Entacapone to Tolcapone Switch Study Investigators, 2007] [Arzneimittelkompendium der Schweiz, 2008] DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

69 COMT-Hemmer: Therapiegrundsätze
Kombination von Levodopa mit COMT-Hemmern: Zusätzliche Verbesserung der nach wie vor wirksamsten Parkinson-Behandlung. Indikation: Zusatztherapie zu Levodopa, wenn dieses allein oder in Kombination mit anderen Antiparkinson-Medikamenten die motorischen Fluktuationen nicht stabilisieren kann. Nebenwirkungen: Dyskinesien, Schlaflosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Obstipation oder Diarrhoe, rötliche Verfärbung des Urins. Tolcapone: potentiell hepatoxisch. Kontraindikationen: Leberinsuffizienz, malignes Neuroleptika-Syndrom, (St. n.) Rhabdomyolyse, Phäochromozytom. Protektiver Effekt durch Spiegelstabilisierung? COMT-Hemmer: Behandlungsgrundsätze Levodopa ist nach wie vor die wirksamste Behandlung für motorische Parkinson-Symptome und wird durch COMT-Hemmer zusätzlich verbessert. Studien der letzten Jahre zeigen, dass eine pulsatile Stimulation der Dopamin-Rezeptoren eine schädliche Wirkung haben, wohingegen eine kontinuierliche Stimulation weniger schädlich ist. Es gibt Hinweise, dass COMT-Hemmer aufgrund dieser Beobachtungen einen neuroprotektiven Effekt ausüben und die Prognose der Parkinson-Patienten verbessern können. DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 69

70 COMT-Hemmer: Therapiegrundsätze
Bei der Umstellung von Levodopa - Decarboxylase-Inhibitor auf Levodopa - Decarboxylase-Inhibitor - COMT-Hemmer sollten folgende Grundsätze beachtet werden: Bei Patienten, die vorher mit einem Levodopa/Decarboxylase-Inhibitor ohne verzögerten Freisetzungsmechanismus behandelt wurden, sollte die Levodopa-Dosis um ca. 20% reduziert werden. Bei Patienten, die zuvor mit CR/DR-Levodopa-Decarboxylase-Inhibitor behandelt wurden, sollte die Levodopa-Dosis um ca. 30% reduziert werden (geringere Bioverfügbarkeit der CR/DR-Formen). DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 70

71 COMT-Hemmer Levodopa Carbidopa Entacapon 50 mg 75 12.5 mg 18.75 200 mg
7. Therapie COMT-Hemmer Levodopa Carbidopa Entacapon 50 mg 75 12.5 mg 18.75 200 mg 200 100 mg 125 25 mg 31.25 150 mg 37.5 mg 50 DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 71

72 Dopamin-Agonisten: Wirkprinzip
7. Therapie Dopamin-Agonisten: Wirkprinzip Dopaminagonisten sind Wirkstoffe, die ebenso wie Dopamin in der Lage sind, Dopamin-Rezeptoren (D- Rezeptoren) zu stimulieren. Je nach Selektivität für verschiedene Subtypen der Dopaminrezeptoren: D1/5-Agonisten D2/3/4-Agonisten Dopamin-Agonisten: Wirkprinzip Dopamin-Agonisten sind als verschiedene Wirkstoffe erhältlich. Diese Antiparkinson-Medikamente stimulieren direkt die postsynaptischen Dopamin-Rezeptoren, an denen auch Dopamin andockt. Die verschiedenen Subtypen von Rezeptoren haben unterschiedliche Wirkungen und sind bedeutsam für die Unterschiede der einzelnen Wirkstoffe, welche unterschiedliche Rezeptoren mit unterschiedlichen Affinitäten binden. [Quelle: DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 72

73 Dopamin-Agonisten: Wirkstoffe
7. Therapie Dopamin-Agonisten: Wirkstoffe Präparat Rotigotin Pramipexol Ropinirol Cabergolin Elimination Renal Hepatisch HWZ (h) 5 – 7 8 – 12 6 63 – 115 Substanz-gruppe Non-Ergot-Derivat Ergot-Derivat Therapeutische Dosierung 4-8 (-16) mg mg 3-9 (-24) mg 2-3 mg Rezeptor-affinität (D1, D2), D3 D2, D3 D2 Dopamin-Agonisten: Wirkstoffe Mittlerweile sind 5 verschiedene Dopamin-Agonisten im Handel erhältlich. Die zwei Ergotalkaloid- Abkömmlinge Cabergolin und Pergolid sind aufgrund potentiell kardiotoxischer Nebenwirkungen nicht First-Line-Behandlungen. Rotigotin als transdermales Medikament sowie Pramipexol als auch Ropinirol in ihren retardierten Formen erlauben eine kontinuierliche dopaminerge Stimulation. DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 73 73

74 Dopamin-Agonisten: Vor- / Nachteile, Indikation
7. Therapie Dopamin-Agonisten: Vor- / Nachteile, Indikation Levodopa Dopamin-Agonisten Vorteile wirksamer schnellerer Wirkungseintritt weniger Nebenwirkungen einfachere Eintitration billiger COMT-Hemmer optimieren Wirkung tieferes Risiko motorischer Fluktuationen weniger Dyskinesien cutane Applikation möglich (Rotigotin) Nachteile erhöht Homocysteinspiegel Auftreten von Levodopa-assoziierten Dyskinesien mehr Halluzinationen mehr Verhaltensauffälligkeiten (Hypersexualität, Spielsucht) Schlafattacken Beinödeme bei Krankheitsprogression ungenügend wirksam Herzklappenfibrose (bewiesen für Ergotderivate) Teurer Dopamin-Agonisten: Vor- und Nachteile Kurz zusammengefasst ist Levodopa wirksamer und hat weniger Nebenwirkungen, aber im Spätverlauf treten Dyskinesien als Therapiefolge auf. Therapie-einleitung …bei jüngeren Patienten mit Dopamin-Agonisten …bei älteren/multimorbiden Patienten mit Levodopa DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 74

75 Dopamin-Agonisten: Nebenwirkungen
7. Therapie Dopamin-Agonisten: Nebenwirkungen Dopamin-Agonisten weniger wirksam für motorische Symptome mehr unmittelbare Nebenwirkungen Haupt-Nebenwirkungen von Dopamin-Agonisten Tagesschläfrigkeit - Periphere Ödeme Halluzinationen - Übelkeit, Schwindel Orthostatische Hypotension - Impuls-Kontroll-Störung Kardiale Fibrose* Durch den frühen Einsatz von Dopamin-Agonisten können die L-Dopa-Spätkomplikationen (Dyskinesien) vermindert werden. * Bei Ergotalkaloid-Abkömmlingen (Cabergolin, Pergolid)  potentiell lebensgefährlich, daher Second-Line-Behandlung DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 75

76 Dopamin-Agonisten: Umrechnungs-Grundsätze
7. Therapie Dopamin-Agonisten: Umrechnungs-Grundsätze Bei der Umstellung von Dopamin-Agonisten auf Levodopa und umgekehrt können folgende Richtwerte zur Berechnung der Äquivalenzdosen hilfreich sein: 100 mg unretardiertes Levodopa entsprechen ca mg retardiertem Levodopa (CR/DR) mg Levodopa + COMT-Hemmer 4 mg Ropinirol 1 mg Pramipexol 4 mg Rotigotin 1-2 mg Cabergolin 1 mg Pergolid DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 76 76

77 MAO-B-Hemmer: Wirkmechanismus
7. Therapie MAO-B-Hemmer: Wirkmechanismus MAO-B-Hemmer: Wirkmechanismus Durch das Enzym Mono-Amino-Oxygenase wird Dopamin im ZNS in das inaktive Abbauprodukt Dihydroxyphenylessigsäure (DOPAC) abgebaut. MAO-B-Hemmer hemmen diesen Abbauprozess. DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

78 MAO-B-Hemmer: Klinischer Einsatz
7. Therapie MAO-B-Hemmer: Klinischer Einsatz Selegilin Rasagilin Einsatz Monotherapie Kombinationstherapie Kombinationstherapie bei End-of-dose-Fluktuationen Kontraindikationen Seltene Erbkrankheiten Galaktoseintoleranz Laktasemangel Gleichzeitige Gabe von Pethidin, Fluoxetin, Fluvoxamin MAO-B-Hemmer; Selegilin und Rasagilin Auf dem Schweizer Markt zugelassen sind Selegilin und Rasagilin. Der Effekt auf die Parkinsonsymptome durch die Präparate ist gering; laut den Leitlinien der Deutschen Neurologischen Gesellschaft kann durch den Einsatz bei - Zitat – „geringradig ausgeprägten Symptomen“ der Beginn einer dopamimetischen Therapie hinausgezögert werden. Insbesondere bei Selegilin – in geringerem Ausmass auch bei Rasagilin – wird ein neuroprotektiver Effekt diskutiert. Neuroprotektiver Effekt? Selegilin Die DATATOP-Studie zeigte, dass Selegilin symptomatisch wirksam ist; eine Neuroprotekion konnte nicht bewiesen werden. Die SELEDO- und die SINDEPAR-Studien hingegen deuten an, dass ein Spareffekt von Levodopa auch nach Studienende erhalten bleibt. Rasagilin Die TEMPO Studie zeigte, dass die 6 Monate später mit Rasagilin behandelte Patientengruppe das Niveau der bereits initial mit Rasagilin behandelten Gruppe nicht mehr erreichen konnte. Es stellt sich die Frage, ob Rasagilin doch die Degeneration dopaminerger Zellen verhindert. Konklusion: Ein neuroprotektiver Effekt der MAO-B-Hemmer ist nicht bewiesen und ist aber weiter Gegenstand intensiver Diskussionen. [Parkinson Study Group, 1993] [Przuntek et al., 1999] [Olanow et al., 1995] [Parkinson Study Group, 2002] DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 78

79 NMDA-Antagonisten Substanz Amantadin Geschichte
7. Therapie NMDA-Antagonisten Substanz Amantadin Geschichte Prophylaxe + Frühtherapie grippale Infekte Entdeckung als Parkinsontherapeutikum zufällig Wirkmechanismus Unklar, wahrscheinlich Inhibition glutaminerger Überfunktion Indikation Symptomatische Parkinsontherapie, jedoch häufig Wirkverlust innert Monaten Levodopa-assoziierte Dyskinesien Schwerer Parkinsonismus (i.v.-Therapie) NMDA-Antagonisten Geschichte Die Entdeckung der Wirksamkeit von Amantadin als Parkinsontherapeutikum erfolgte zufällig, als sich der Zustand eines Patienten mit Parkinsontremor verbesserte, als er zur Therapie eines grippalen Infektes Amantadin erhielt. Nach Abklingen der Grippe und Absetzen der Medikation traten die Beschwerden wieder auf. Zulassung Die Substanz ist zur Erstlinientherapie wie auch als Kombinationstherapeutikum zugelassen. Der Wirksamkeitsnachweis basiert jedoch hauptsächlich auf nicht-kontrollierten Studien. DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 79

80 NMDA-Antagonisten per os i.v. Substanz Amantadini Hydrochloridum
7. Therapie NMDA-Antagonisten per os i.v. Substanz Amantadini Hydrochloridum Amantadin Sulfat Dosierung 200 mg mit jeder Levodopa-Dosis 3 x 100 mg zusammen mit Levodopa Kontraindikationen Schwangerschaft, AV-Block Grad II/III, QT-Pathologien, anamnestisch delirantes Syndrom/Psychose, Glaukom Vorsichtsmassnahmen EKG vor Therapiebeginn sowie Wochen 1-3 vorgängig Beurteilung der Nierenfunktion DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 80

81 Parkinson-Chirurgie: Übersicht
7. Therapie Parkinson-Chirurgie: Übersicht Läsionschirurgie Thaladotomie, Pallidotomie Signifikante motorische Verbesserung, insbesondere bei bilateralen Eingriffen hohe Komplikationsrate – irreversibel Tiefe Hirnstimulation Reversibler läsionsartiger Effekt ohne Gewebedestruktion Indikation: Therapiekomplikationen (Fluktuationen/Dyskinesien), wenn konservative Behandlungen ungenügend sind.  nur bei Ansprechen auf Levodopa Läsionschirurgie Die Läsionschirurgie hat in den letzten Jahren zugunsten der tiefen Hirnstimulation an Stellenwert verloren. Beispiele für motorische Beeinträchtigungen, die eine Operation rechtfertigen, sind: Schwerer beeinträchtigender Tremor, medikamentös nicht beherrschbar Schwere motorische Fluktuationen, medikamentös nicht zureichend behandelbar Schwere Dyskinesien Die Evaluation muss durch ein spezialisiertes Zentrum vorgenommen werden. DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 81

82 Parkinson-Chirurgie: Anatomie
7. Therapie Parkinson-Chirurgie: Anatomie Zielgebiete der tiefen Hirnstimulation: GPi Globus pallidus, pars interna STN Nucleus subthalamicus Th Thalamus SN Substantia nigra (kein Zielgebiet für Parkinson-Chirurgie) Parkinsonchirurgie: Anatomische Grundlagen Die tiefe Hirnstimulation hat die läsionelle Chirurgie, welche irreversibel ist, weitgehend abgelöst. In den obig dargestellten Arealen wird in der Regel stimuliert. Die tiefe Hirnstimulation bietet ausserdem die Möglichkeit (im Gegensatz zur läsionellen Chirurgie) bilateral zu operieren. Der am häufigsten verwendete Stimulationsort ist der Nucleus subthalamicus. DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

83 Parkinson-Chirurgie: Outcome
7. Therapie Parkinson-Chirurgie: Outcome DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

84 Parkinson-Chirurgie: Anlage
7. Therapie Parkinson-Chirurgie: Anlage Parkinsonschirurgie: Anlage Die Anlage der tiefen Hirnstimulation ist anspruchsvoll. Noch schwieriger ist die Patientenselektion und vor allem die Betreuung der Patienten nach dem Eingriff: Einerseits muss unter einer sehr grossen Vielzahl von Einstellungen des Stimulators die richtige für den Patienten gefunden werden, andererseits muss gleichzeitig die medikamentöse Therapie angepasst werden. DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 84 84

85 Parkinson-Chirurgie: Vergleich der Zielpunkte
7. Therapie Parkinson-Chirurgie: Vergleich der Zielpunkte Vim Nucleus ventralis intermedius (Thalamus) GPi Globus pallidus, pars interna STN Nucleus subthalamicus Indikation Tremor Levodopa-sensibler Morbus Parkinson mit motorischen Komplikationen der Levodopa-Therapie Vorteile Sehr wirksame Verbesserung des Tremors, kommt auch bei hochbetagten Patienten in Frage. Verbesserung von Rigor, Tremor und Bradykinese (bis zu 67% Verbesserung) Verbesserung der Dyskinesien und Fluktuationen Verbesserung der Aktivitäten des täglichen Lebens Anhaltende Wirkung über mindestens 4–5 Jahre möglich bei alten Patienten weniger psychiatrische Komplikationen postoperativ einfachere Einstellung von Stimulation und Medikation Verbesserung der Lebensqualität dopaminerge Medikation kann reduziert werden wirksamer als GPi-Stimulation Nachteile Übrige Parkinsonsymptome unverändert, Zunahme der Dysarthrie bei bilateraler Stimulation. Rein symptomatische Therapie, kein Effekt auf nicht-dopaminerge Symptome weniger wirksam als STN- Stimulation partiell abklingende Wirkung wahrscheinlich aufwändige Chirurgie häufig (passagere) psychiatrische Nebenwirkungen Anpassung der Medikation erforderlich Parkinsonchirurgie: Vergleich Die subthalamische Stimulation gilt heute als evidenzbasierte Behandlung bei fortgeschrittenem Parkinson- Syndrom und hat sich durchgesetzt. Der erfolgreiche Einsatz der Hirnstimulation erfordert eine multidisziplinäre Zusammenarbeit von Neurologen, Neurochirurgen, Neuropsychologen, Rehabilitationsmedizinern, Sozialarbeitern und Pflegefachpersonen. Die thalamische Stimulation wirkt bloss auf den Tremor und wird beim Parkinson nur noch selten eingesetzt. Die pallidale Stimulation wirkt schwächer als die subthalamische. DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 85

86 Parkinson-Chirurgie im Vergleich zur medikamentösen Behandlung
7. Therapie Parkinson-Chirurgie im Vergleich zur medikamentösen Behandlung Bilateral Deep Brain Stimulation vs Best Medical Therapy for Patients With Advanced Parkinson Disease A randomized controlled trial [Weaver et al., 2009] Konklusionen In dieser randomisierten kontrolliertem Studie (in insgesamt 255 Patienten) war die tiefe Hirnstimulation wirksamer als die beste medikamentöse Behandlung bei der Verbesserung der motorischen Behinderung von Patienten mit mittelschweren bis schwerem Parkinson-Syndrom mit motorischen Fluktuationen und ohne signifikante kognitive Einschränkungen. DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 86 86

87 Parkinson-Chirurgie: EARLY-STIM
7. Therapie Parkinson-Chirurgie: EARLY-STIM EARLY-STIM Aktuell in Deutschland und Frankreich laufende Studie: Diese Studie untersucht die Frage, ob Patienten, die zu einem relativ frühen Zeitpunkt mit der Tiefen Hirnstimulation behandelt werden, eine bessere Lebensqualität haben als solche, die nur mit medikamentöser Therapie behandelt werden. Wichtige Einschlusskriterien: Parkinson-Erkrankung Überbewegungen seit max. 3 Jahren Leitung: Prof. G. Deuschl (Kiel, D), für Frankreich koordiniert Dr. M. Schüpbach (Paris/Bern) Zugrundeliegende Hypothese Insgesamt bestehen heute erfahrungsgemäss deutliche Hinweise, dass mit der Indikation zur tiefen Hirnstimulation zu lange zugewartet wird, die Patienten also bereits schwere motorische Fluktuationen und nicht-motorische Symptome aufweisen. Diese Patienten profitieren wahrscheinlich weniger als früher operierte Parkinson-Patienten. DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 87 87

88 Parkinson-Chirurgie: Vor- und Nachteile
7. Therapie Parkinson-Chirurgie: Vor- und Nachteile Vorteile weniger motorische Komplikationen mehr Selbständigkeit Nachteile aufwendig, teuer, nur an Zentren* Operationsrisiko Nebenwirkungen *Krankenkassen-Zulassung, Stand 05/2011: CHUV Lausanne, Inselspital Bern, UniversitätsSpital Zürich, Kantonsspital St. Gallen DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 88 88

89 Intrajenunale Levodopa-Pumpe
7. Therapie Intrajenunale Levodopa-Pumpe In Gel eingebettetes Levodopa: Mit einer Pumpe über eine Sonde kontinuierlich in Darm verabreicht  konstanter Blutspiegel DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 89 89

90 Intrajenunale Levodopa-Pumpe: Vor- und Nachteile
7. Therapie Intrajenunale Levodopa-Pumpe: Vor- und Nachteile Vorteile weniger motorische Komplikationen Nachteile technisch anspruchsvoll grosser pflegerischer Aufwand invasiv sehr teuer DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 90 90

91 Subkutane Apomorphin-Pumpe
7. Therapie Subkutane Apomorphin-Pumpe Apomorphin Dopaminagonist als Tablette nur schlecht wirksam wirkt rasch, aber auch rascher Wirkverlust DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 91 91

92 Subkutane Apomorphin-Pumpe: Vor- und Nachteile
7. Therapie Subkutane Apomorphin-Pumpe: Vor- und Nachteile Vorteile weniger motorische Komplikationen austestbar („Rettungsmedikament“) Nachteile technisch anspruchsvoll grosser pflegerischer Aufwand invasiv, Entzündungen Dopamin-Dysregulations-Syndrom möglich teuer DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 92 92

93 Wann welche Strategie? Empfehlungen der DGN
7. Therapie Wann welche Strategie? Empfehlungen der DGN Kriterium Apomorphin s.c. Pumpe L-Dopa per Jejuralsonde Tiefe Hirnstimulation Alter >70 Jahre + ++ - Leichte bis mässige Demenz ++* Schwere Demenz (MME <10) +** --- Tremor (pharmakoresistent) +++ Medikamentöse induzierte Psychose Testbarkeit des Verfahrens Unabhängigkeit des Patienten Bedienbarkeit des Patienten Betreuungsumfeld nicht vorhanden -- Vermeidung chirurgischer Komplikationen Legende: +++ sehr gut geeignet ++ gut geeignet + mäßig geeignet – nicht geeignet/unvorteilhaft – – sehr ungeeignet/relative Kontraindikation – – – absolut ungeeignet/strenge Kontraindikation 0 unzutreffend/keine Angabe *Bei Neigung zu Psychosen; ** Einzellfallentscheidung; cave bei Agitiertheit! Quelle: [www.dgn.org] DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 93 93

94 Therapie von nicht-motorischen Symptomen/1
Depression Heikel – kann Parkinson-Symptome und kognitive Defizite verstärken Dopaminagonisten (v.a. Pramipexol, Pergolid) haben antidepressive Wirkung Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer am häufigsten verwendet; trizyklische Antidepressiva aber wahrscheinlich wirksamer, ebenso Mirtazapin Demenz Acetylcholinesterase-Hemmer Als einziges Präparat zugelassen in der Schweiz: Rivastigmin (3-12 mg) Vor dem Einsatz von Antidepressiva sollte die Parkinson-spezifische Therapie geprüft werden. Gerade gewisse Dopaminagonisten (insbesondere Pramipexol) haben antidepressive Eigenschaften. Viele Antidepressiva haben anticholinerge Nebenwirkungen, welche kognitive Symptome verstärken können. Gut vertragen werden meist Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), beispielsweise Citalopram, Fluoxetin oder Paroxetin. Der Einsatz trizyklischer Antidepressiva wird kontrovers beurteilt; neuere Studien zeigen jedoch eine Überlegenheit letzterer (Menza et al., 2009). Einzelne Antidepressiva: SSRI‘s:  Citalopram: 20– 40 mg/d  Paroxetin: 20– 40 mg/d  Sertralin: 50– 100 mg/d Trizyklische AD:  Amitriptylin: 75– 150 mg/d  Doxepin: 75– 150 mg/d Sonstige:  Mirtazepin: 15– 45 mg/d (15mg sind schlafanstossend)  Venlafaxin: 75– 150 mg/d  Reboxetin: 8– 12 mg/d CAVE: Die gleichzeitige Einnahme von Fluoxetin sowie MAO-B-Hemmern ist aufgrund der Gefahr eines akuten serotonergen Syndroms kontraindiziert. Rivastigmin ist als einziger Acetylcholinesterase-Hemmer in der Schweiz zugelassen für die Behandlung von Parkinson-assoziierter Demenz. [Emre et al., 2004] DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

95 Therapie von nicht-motorischen Symptomen/2
Schlafstörungen Insomnie - Schlafhygiene, retardierte dopaminerge Therapie nachts, sedierende Antidepressiva Tagesschläfrigkeit - Dopaminagonisten reduzieren, Modafinil (off-Label), Selegilin (off-Label) REM-Schlaf-Verhaltensstörung - Niedrigdosiertes Clonazepam, ggf. Melatonin Impulskontrolle Ungeklärt, Assoziation mit dopaminerger Medikation (insbesondere Dopaminagonisten) Die Therapie von Schlafstörungen kann schwierig sein. DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

96 Therapie von nicht-motorischen Symptomen/3
Autonome Funktionsstörungen Orthostatische Dysregulation - Kompressionsstrümpfe, Salz- und Flüssigkeitsreiche Diät, Oberkörper hochlagern nachts - Fludrocortison mg/d, Midodrin 2-3x 2.5mg, Domperidon 3x10-20mg Detrusorhyperaktivität - Trospiumchlorid 2-3x 10-20mg, Tolteridon 2x2mg, Oxybutynin 2x2.5-5mg (cave: anticholinerge Nebenwirkungen: kognitive Defizite, Psychosen) - Sakrale Neuromodulation Erektionsstörungen - Sildenafil 50mg, Vardenafil 10mg oder Tadalafil 10mg min vor Geschlechtsverkehr Impulskontrolle Ungeklärt, Assoziation mit dopaminerger Medikation (insbesondere Dopaminagonisten) DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

97 Therapie von nicht-motorischen Symptomen/4
Autonome Funktionsstörungen Obstipation - Ausreichend Flüssigkeits- und Ballaststoff-Zufuhr, ausreichend körperliche Aktivität - Macrogol 1-3 Sachets Die Therapie von Schlafstörungen kann schwierig sein. DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

98 Inhalt Definition Seite 06 Epidemiologie 09 Klassifikation 12
Pathologie und Pathophysiologie 14 Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen 22 Diagnose und Differentialdiagnose 36 Therapie 53 Prognose 99 Referenzen 103 DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

99 Neuroprotektion MAO-B-Hemmer Rasagilin: «delayed start study» ADAGIO
8. Prognose Neuroprotektion MAO-B-Hemmer Rasagilin: «delayed start study» ADAGIO Neuroprotektion Selegilin gehört zu den am besten untersuchten Arzneimittel. Es war der erste Wirkstoff der in einer grossen klinischen Studie auf einen neuroprotektiven Effekt hin untersucht wurde (DATATOP-Studie). Die Resultate sind bis bei heute Gegenstand intensiver Diskussionen. Graphik: Beispiel eines symptomatischen und möglicherweise neuroprotektiven Effektes unter 1mg Rasagilin Diese sogenannte delayed start study (Studie mit verzögertem Start der Verumtherapie in einer der beiden Gruppen) in 1176 untherapierten Patienten zeigt einen möglicherweise neuroprotektiven Effekt (Olanow et al., N Engl J Med 2009). Nach Randomisierung verbessern sich die Patienten der Verumgruppe deutlich (symptomatischer Effekt). Die Placebo-therapierten Patienten (punktierte Linie) verschlechtern sich im Verlauf. Nach Umstellung der Placebo-Gruppe auf das Verum nach 36 Wochen verbessern sich die Patienten deutlich (symptomatischer Effekt), aber nach weiteren 36 Wochen haben sich die erst später therapierten Patienten den von Beginn weg therapierten Patienten nicht angeglichen. Diese Differenz wird als möglicher neuroprotektiver Effekt gewertet. Es gibt allerdings auch einige Kritikpunkte zu dieser Studie, welche den neuroprotektiven Effekt wiederum etwas in Frage stellen: Unter 2mg Rasagilin konnte dieser Effekt nicht reproduziert werden. Die Diagnose der Parkinson-Erkrankung war nicht den internationalen Richtlinien entsprechend. Der Unterschied nach 72 Wochen ist signifikant, aber minimal (weniger als zwei Punkte auf der kombinierten UPDRS-Skala). [Olanow et al., 2009] DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 99

100 Neuroprotektion: ist es die Substanz?
8. Prognose Neuroprotektion: ist es die Substanz? Auch bei Dopaminagonisten gibt es möglicherweise einen Krankheitsverlauf- modulierenden Effekt. Therapiebeginn mit Pramipexol vs. Levodopa: Nach 6 Jahren gleichermassen ausgeprägte motorische Behinderung weniger motorische Komplikationen weniger Tagesschläfrigkeit unter Levodopa Neuroprotektion Heute wird häufig der Begriff «Krankheits-modulierender Effekt» statt «Neuroprotektion» verwendet. Auch bei Dopaminagonisten bzw. anderen langwirksamen dopaminergen Substanzen gibt es Hinweise auf einen günstigeren Therapieverlauf als unter kurzwirksamem Levodopa. Als Beispiel ist hier eine Studie mit Pramipexol angeführt, welche zeigt, dass Dyskinesien bei Patienten, welche initial mit Pramipexol behandelt wurden, seltener auftreten als bei unter von Beginn weg mit Levodopa behandelten Patienten. [Parkinson Study Group CALM Cohort Investigators. Arch Neurol 2009] DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 100

101 Neuroprotektion: ist es die Wirkdauer?
8. Prognose Neuroprotektion: ist es die Wirkdauer? Kontinuierliche dopaminerge Stimulation vermindert motorische Komplikationen in einem Affen-Modell Neuroprotektion In dieser Studie wurden 4 MPTP-läsionierte Affen subkutan kontinuierlich mit Apomorphin behandelt, 3 weitere Affen erhielten tägliche Apomorphin-Spritzen. Die kontinuierlich behandelten Affen (rechte Seite) waren über 6 Monate stabil in einem guten motorischen Zustand, ohne Dyskinesien zu entwickeln. Die drei pulsatil behandelten Affen hingegen waren jeweils nur 90 Minuten im ON-Zustand und entwickelten innert Tagen schwere Dyskinesien. Die Studie legt nahe, dass die kontinuierliche dopaminerge Stimulation in der Parkinson-Behandlung einen hohen Stellenwert haben sollte. Dieser Hypothese wird mit den zunehmend retardierten bzw. langwirksamen dopaminergen Medikamenten Rechnung getragen. [Bibbiani et al., 2005] DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 101

102 Inhalt Definition Seite 06 Epidemiologie 09 Klassifikation 12
Pathologie und Pathophysiologie 14 Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen 22 Diagnose und Differentialdiagnose 36 Therapie 53 Prognose 99 Referenzen 103 DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON

103 Referenzen/1 9. Referenzen DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON
Aarsland et al. Mov Dis 2005. Arzneimittelkompendium der Schweiz 2008 Bekris et al., J Geriatr Psychiatry Neurol 2010 Bibbiani F, Costantini LC, Patel R, Chase TN. Continuous dopaminergic stimulation reduces risk of motor complications in parkinsonian primates. Exp Neurol 2005; 192: 73-8. Bloch et al. Neuropath Appl Neurobiol 2006. Braak H, et al. J Neural Transm 2003;110: Brooks DJ, Agid Y, Eggert K, et al. TC-INIT Study Group. Treatment of end-of-dose wearing-off in parkinson's disease: stalevo (levodopa/carbidopa/entacapone) and levodopa/DDCI given in combination with Comtess/Comtan (entacapone) provide equivalent improvements in symptom control superior to that of traditional levodopa/DDCI treatment. Eur Neurol 2005;53: Brooks DJ, Sagar H, and the UK-Irish Entacapone Study Group. Entacapone is beneficial in both fluctuating and non-fluctuating patients with Parkinson's disease: a randomised, placebo controlled, double blind, six month study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74:1071–1079. Calme DB, Snow Lee C. Criteria for diagnosing Parkinson‘s disease. Ann Neurol 1992;32: Conrad B, Ceballos-Baumann AO. Bewegungsstörungen in der Neurologie,Thieme Verlag 1996. Davis GC, et al. Chronic Parkinsonism secondary to intravenous injection of meperidine analogues. J Psychiatr Res 1979;1: Emre et al., 2004 Gerlach M, Reichmann H, Riederer P. Die Parkinson-Krankheit. Springer-Verlag, 4. Auflage 2007. Gilman et al., Neurology 2008. Hernan MA, et al. A meta-analysis of coffee drinking, cigarette smoking, and the risk of Parkinson‘s disease. Ann Neurol 2002;52: Herting B, Schulze S, Reichmann A, et al. A longitudinal study of olfactory function in patients with idiopathic Parkinson‘s disease, J Neurol 2008;255: Hoehn, MM, Yahr, MD. Parkinsonism: onset, progression and mortality. Neurology 1967;17:427. Holroyd et al. Neurology 2000 Hoops S, Nazem S, Siderowf AD, Duda JE, Xie SX, Stern MB, Weintraub D. Validity of the MoCA and MMSE in the detection of MCI and dementia in Parkinson disease. Neurology 2009; 73: DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 103

104 Referenzen/2 9. Referenzen DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON
Horstink et al. Eur J Neurol 2006. Hufschmidt A, Lücking CH, Neurologie compact. Thieme Verlag, 4. Auflage 2006. Koller W, et al. Environmental risk factors in Parkinson‘s disease. Neurology 1990;40: Kuhn W, et al. High prevalence of parkinsonism after occupational exposure to lead-sulfate batteries.Neurology 1998;50: Lang, Park Relat Disord 2007 Litvan et al., Neurology 1996. Magerkurth et al., Clin Auton Res 2005 McKeith IG, Dickson DW, Lowe J et al. Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies: third report of theDLB Consortium. Neurology 2005;65:1863– 1872. Menza M, Dobkin RD, Marin H, Mark MH, Gara M, Buyske S, et al. A controlled trial of antidepressants in patients with Parkinson disease and depression. Neurology 2009; 72(10): 886–92. Mutch WJ, et al. Parkinson‘s disease: disability, review and management.Br Med J 1986;293: Olanow CW, Hauser RA, Gauger L, et al. The effect of deprenyl and levodopa on the progression of Parkinson’s disease. Ann Neurol 1995;38:771-7. Olanow W, Rascol O, Hauser R, et al. A double-blind, delayed-start trial of rasagiline in Parkinson’s disease. N Engl J Med 2009; 361: Parkinson Study Group. Effects of tocopherol and deprenyl on the progression of disability in early Parkinson’s disease. N Engl J Med 1993;328: Parkinson Study Group. A controlled trial of rasagiline in early Parkinson disease: the TEMPO Study. Arch Neurol 2002;59: Parkinson Study Group. Levodopa and the progression of Parkinson's disease (ELLDOPA). N Engl J Med 2004;341: Parkinson Study Group CALM Cohort Investigators. Long-term effect of initiating pramipexole vs levodopa in early Parkinson disease. Arch Neurol 2009; 66: Poewe WH, Deuschl G, Gordin A, Kultalahti ER, Leinonen M; Celomen Study Group. Efficacy and safety of entacapone in Parkinson's disease patients with suboptimal levodopa response: a 6-month randomized placebo-controlled double-blind study in Germany and Austria (Celomen study).Acta Neurol Scand 2002;105: Poryazova et al., Arch Neurol 2007 Priyadarshi A, et al. A meta-analysis of Parkinson‘s disease and exposure to pesticides.Neurotoxicol 2000;21: DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 104

105 Referenzen/3 9. Referenzen DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON
Probst, Tolnay et al. Eur J Neurol 2008. Przuntek H, Conrad B, Dichgans J, et al. SELEDO: a 5-year long-term trial on the effect of selegiline in early Parkinsonian patients treated with levodopa. Eur J Neurol 1999;6: The Entacapone to Tolcapone Switch Study Investigators. Entacapone to tolcapone switch: Multicenter double-blind, randomized, active-controlled trial in advanced Parkinson's disease.Mov Disord 2007;22(1):14-9. Vilariño-Güell et al., Am J Hum Genet 2011. Weaver FM, Follett K, Stern M, Hur K, Harris C, Marks WJ Jr, Rothlind J, Sagher O, Reda D, Moy CS, Pahwa R, Burchiel K, Hogarth P, Lai EC, Duda JE, Holloway K, Samii A, Horn S, Bronstein J, Stoner G, Heemskerk J, Huang GD; CSP 468 Study Group. Bilateral deep brain stimulation vs best medical therapy for patients with advanced Parkinson disease: a randomized controlled trial. JAMA 2009; 301: Weintraub et al. Am J Manag Care 2008. Williams et al., Mov Disord 2005 Williams DR, Lees AJ. Progressive supranuclear palsy: clinicopathological concepts and diagnostic challenges. Lancet Neurol 2009; 8: DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 105


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