Immunologische Aspekte bei CED Im Fokus: IgG-Subklassen Sächsisches Register für Kinder und Jugendliche mit CED 10. Treffen Leipzig, 10. November 2004.

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1 Immunologische Aspekte bei CED Im Fokus: IgG-Subklassen Sächsisches Register für Kinder und Jugendliche mit CED 10. Treffen Leipzig, 10. November 2004 Priv.-Doz. Dr. med. habil. M. Borte Klinik für Kinder- und Jugendmedizin Städtisches Klinikum St. Georg Leipzig

2 Immunologische Aspekte bei CED

3 basics: Schleimhautimmunität

4 Schleimhautimmunität MALT: mucosa associated lymphoid tissue Darm und Respirationstrakt Schrankenfunktion und resorptive Aufgaben GALT: gut associated lymphoid tissue Hauptaufgabe: vollständige Ausgrenzung der verschiedensten Infektionserreger und anderer Antigene im Darmlumen Folgen dieses Antigenkontaktes: lokale oder systemische Immunantwort, Toleranzinduktion

5 GALT 100-400 m 2 Oberfläche mehr Lymphozyten als im übrigen Körper 2/3 der Immunglobulinproduktion des Körpers Besteht funktionell aus 2 Teilen: afferenter Schenkel: Peyer-Plaques, M-Zellen, lokalisiert im Dünndarm efferenter Schenkel: diffus in der Lamina propria verteilte Lymphozyten: LPL: lamina propria lymphocytes, IEL: intraepithelial lymphocytes

6 M-Zellen (microfolded cells) zusammen mit mesenterialen LK und Peyer-Plaques wichtigster Teil der induktiven Seite des GIS spezialisierte Zellen des Epithels, welches oberhalb der Lymphfollikel (Peyer-P.) des Darmes liegt Aufnahme luminaler Antigene (Bakterien, Viren, kleine Parasiten), Transport zu den basalen Regionen Nach Antigenaufnahme durch M-Zellen i. d. R. keine Prozessierung

7 Transport von luminalen Antigenen durch M-Zellen, Prozessierung durch APC`s, Präsentation an T-Zellen, Aktivierung von B-Zellen, IgA-Produktion

8 Homing nach Auswanderung über efferente Lymphgefäße und Expansion in den mesenterialen LK und Peyer-Plaques verlassen die Lymphozyten das GALT über den Ductus thoracicus erreichen sie die Zirkulation und damit alle sekretorischen Schleimhäute des Organismus, wo sie ihre Effektorfunktionen erfüllen = Homing Bronchialapparat, Brustdrüsen, Speichel- u. Tränen- drüsen, Nasopharynx, Genitourethraltrakt und Darm, Homing-Rezeptoren !

9 Übersicht über das gastrointestinale Immunsystem (GIS): Homing von IgA-B-Lymphozyten in sekretorische Schleimhäute

10 Humorale Immunantwort Effektorteil der mukosalen humoralen Immunantwort wird vom IgA-System dominiert Produktion in der Mukosa, IgM / IgA - Isotypenswitch aktive Rezeptor-vermittelte Sekretion von di- und polymerem IgA und IgM ins Darmlumen passive parazelluläre Diffusion von IgG und monomerem IgA sekretorisches IgA: geringere Empfindlichkeit für den enzymatischen Abbau

11 Epithelzellen mit tight junctions verhindern Eindringen von Bakterien Bei Penetration: Stimulation des mukosalen Immunsystems Adaptive Immunantwort Penetration in M-Zellen: Transport zu APC Aktivierung, Differenzierung in Helfer-T-Zellen (TH1)

12 Produktion von IgA in der Lamina propria. Hier, aber auch innerhalb des Epithels oder im Darmlumen können Antigene gebunden werden

13 Klinik CED, Immunpathologie

14 Chronisch entzündliche Darmerkrankungen Colitis ulcerosa Ulzerationen im Colon Morbus Crohn transmurale Entzündung Ileitis Colitis Ileocolitis Befall des gesamten GI- Traktes möglich Extraintestinaler Befall möglich bei beiden Erkrankungen

15 Ätiologie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen entzündlich ? Immunologisch ? –Erfolge der immunsupp. Therapie Genetisch ? –(Differenzen zwischen den Rassen, gehäuftes fam. Auftreten, eineiige Zwillinge, DR1 und DQ5 und/ oder DR4) Psychogen ?

16 Immunpathologie (1) Lokale (intestinale) und systemische Fehlregulationen des Immunsystems Ersatz von IgA durch IgG (Bookman and Bull, 1979; MacDermott et al., 1993; Brandtzaeg, 1989) Immunkomplexbildung (IgG-Komplement) Entzündung, Zell- und Gewebsuntergang ! T-Zell-Aktivierung, proinflammatorische Zytokine (Interleukin1 und 6, TNF α) (Mahida et al., 1989)

17 Immunpathologie (2) Unterschiedliche IgG-Subklassen-Expression: IgG1 und 3 bei Colitis ulcerosa, IgG1 und 2 bei M. Crohn (McDermott et al., 1988) IgG 1, IgG 2, IgG 3 bei Colitis ulcerosa, IgG 1, IgG 2, IgG 3 bei M. Crohn ( Philipsen et al., 1995) (Gouni-Berthold et al., 1999)

18 Eigene Daten bei kindlichen Patienten (1) IgG-Subklassenbestimmung bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. Richter, Borte, Mothes: Mschr. Kinderheilkd. 145 (1997) 559 12 Kinder mit Colitis ulcerosa, 22 Kinder mit M. Crohn IgG-SK-Auffälligkeiten 6x bei CU, 16x bei MC; anderes Expressionsmuster als bei internistischen Patienten IgG-SK-Bestimmung: RID, polyklonale AS, Normwerte Pilotstudie: Behandlung von 9 Kindern mit ausgeprägten IgG-SK-Defekten für 6 Monate mit ivIg: Rezidivfreiheit

19 Eigene Daten bei kindlichen Patienten (2) IgG Subclass Concentrations in Certified Reference Material 470 and Reference Values for Children and Adults. Schauer, Stemberg, Rieger, Borte et al.: Clinical Chemistry 49 (2003) 1924-1929 alterabhängige IgG-Subklassen-Normalbereiche bei 312 gesunden Kindern und Jugendlichen und 68 gesunden Erwachsenen

20 Physiologische prozentuale Verteilung der IgG-Subklassen im Serum Gesunder IgG1 65-75% IgG2 15-25% IgG3 5% IgG4 5%

21 Physikochemische und biologische Eigenschaften der IgG-Subklassen IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 Molekulargewicht 146.000 146.000 170.000 146.000 Disulfidbrücken 2 4 11 2 Komplementaktivierung +++ + +++ - Plazentapassage +++ +/- + +++ Halbwertszeit (Tage) 20-23 20-23 7-8 20-23 Blockierung von IgE - - - +

22 Funktionen der IgG-Subklassen-Antikörper Immunantwort gegen Bindung an Komplement- Bindung an Fc-Rezeptor aktivierung Mastzellen Bakterien Viren Toxine IgG1 + +++ +++ ++ +++ - IgG2 +++ +/- + +/- + - IgG3 +/- ++ +/- ++ +++ - IgG4 +/- +/- +/- +/- - ++

23 IgG-Subklassen-Antwort auf unterschiedliche Antigene Antigen IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 Viren Mumps +++ VZV ++ + EBV, Rubella +++ + Hepatitis B +++ +++ Polysaccharide Haemophilus infl. +++ Pneumokokken +++ Staphylokokken + +++ Lipopolysaccharide Salmonellen + +++ Proteine Tetanustox. (Clostridien) +++ + + Diphtherietox. (Corynebakt.) ++ +++ Impfantigene Pneumokokken ++ Diphtherie, Tetanus ++ + + +

24 Vorschlag an die Teilnehmer des Sächsischen CED-Registers Kostenlose Bestimmung der IgG-Subklassen bei kindlichen und jugendlichen Patienten mit CED im Studienzentrum am Städtischen Klinikum St. Georg in Leipzig Verankerung der patientenbezogenen Daten zur IgG-SK-Expression im Register Klärung des IgG-SK-Expressionsmusters bei Kindern und Jugendlichen mit CED

25 IgG-Subklassen-Expression bei CED

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